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Itraconazol é um medicamento utilizado no tratamento de infecções fúngicas (micoses) da vagina, pele, boca, olhos, unhas ou órgãos internos.

Como Itraconazol EMS funciona?

Estudos in vitro demonstraram que o Itraconazol inibe a síntese do ergosterol em células fúngicas.

O ergosterol é um componente vital da membrana celular dos fungos. A inibição da sua síntese tem como última consequência um efeito antifúngico.

Nas infecções de pele, as lesões irão desaparecer completamente apenas em algumas semanas após o término do tratamento (2 a 4 semanas). O Itraconazol mata o fungo propriamente, mas a lesão desaparece junto com o crescimento da pele sadia.

As lesões das unhas desaparecem apenas 6 a 9 meses após o final do tratamento uma vez que Itraconazol apenas mata o fungo, havendo necessidade de a unha crescer para a cura ser observada. Portanto, não se preocupe se você não notar melhora durante o tratamento: o medicamento permanecerá na unha por vários meses exercendo seu efeito.

Não utilize Itraconazol se você

• For alérgico ao Itraconazol ou a qualquer um dos componentes do medicamento;
• Estiver grávida (a menos que seu médico saiba que você está grávida e decida que você precisa tomar Itraconazol);
• Estiver em idade fértil, você deve tomar precauções contraceptivas adequadas para ter certeza de que não engravidará enquanto estiver tomando Itraconazol. Como Itraconazol permanece no organismo por algum tempo após o término do tratamento, você deve continuar com as medidas contraceptivas até a próxima menstruação após o final do tratamento com Itraconazol cápsulas;
• Possui insuficiência cardíaca (também chamada de insuficiência cardíaca congestiva ou ICC) Itraconazol pode agravar a doença. Caso seu médico decida que você deva utilizar Itraconazol mesmo que você tenha essa condição, procure auxílio médico imediatamente se você tiver falta de ar, ganho de peso inesperado, inchaço das pernas, fadiga não usual ou começar a acordar durante a noite.

Você também não deve utilizar certos medicamentos enquanto estiver utilizando Itraconazol. Existem muitos medicamentos que interferem com Itraconazol.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência cardíaca.

O Itraconazol deve ser administrado por via oral.

Você deve tomar Itraconazol imediatamente após uma refeição. As cápsulas devem ser tomadas inteiras com auxílio de água.

Posologia

Você deve sempre tomar Itraconazol cápsulas imediatamente após uma refeição completa, pois este medicamento atua melhor desta maneira.

A dose e a duração do tratamento dependem do tipo de fungo e do local de infecção em seu corpo. Seu médico vai informá-lo exatamente o que fazer.

As seguintes doses são utilizadas com maior frequência

Infecções cutâneas

Com infecções na pele, as lesões vão desaparecer completamente algumas semanas após o final do tratamento com Itraconazol cápsulas.

Isto é típico das lesões causadas por fungos: o medicamento elimina o fungo, mas a lesão somente desaparece com o surgimento de uma pele saudável.

Infecções nas unhas

As lesões de unhas desaparecem após 6 a 9 meses após o final do tratamento com Itraconazol cápsulas, uma vez que o medicamento elimina apenas o fungo.

A unha afetada ainda precisa crescer novamente após o fungo ser morto na unha infectada, o que ocorre em alguns meses. Então, não se preocupe se você não observar melhora durante o tratamento, o medicamento permanece agindo em suas unhas por vários meses para matar o fungo. Portanto, você deve interromper o tratamento conforme instruído por seu médico, mesmo que você não observe nenhuma melhora.

Se você tiver infecções de órgãos internos, pode ser necessário tomar doses altas por um período maior.

Infecções em órgãos internos

Doses mais elevadas com Itraconazol cápsulas podem ser necessárias por mais tempo.

Você deve sempre seguir as instruções do seu médico, pois ele pode adaptar o tratamento de acordo com as suas necessidades.

Populações especiais

Uso pediátrico

O uso de Itraconazol cápsulas em pacientes pediátricos não é recomendado, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.

Uso em idosos

O uso de Itraconazol cápsulas em pacientes idosos deve ser avaliado pelo médico.

Em geral, o médico selecionará uma dose adequada para o paciente idoso com base na avaliação de sua função hepática, renal ou cardíaca e com base na presença de outra doença concomitante ou outro tratamento medicamentoso.

Uso em pacientes com insuficiência hepática ou insuficiência renal

Itraconazol cápsulas deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática (redução da função do fígado) ou insuficiência renal (redução da função dos rins).

Se necessário, o médico deverá ajustar a dose para estes pacientes.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Itraconazol EMS?

Se você esquecer de tomar seu medicamento, tome a próxima dose normalmente e continue com seu medicamento como recomendado pelo médico. Não tome uma dose dupla.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe seu médico ou farmacêutico se você estiver usando qualquer outro medicamento, pois o uso em conjunto com alguns medicamentos pode ser prejudicial.

Você deve informar ao seu médico se possui algum problema de fígado, pois pode ser necessário ajustar a dose de Itraconazol.

Você deve parar de tomar Itraconazol e procurar seu médico imediatamente se qualquer dos seguintes sintomas aparecerem durante o tratamento com Itraconazol

• Falta de apetite;
• Náuseas;
• Vômitos;
• Cansaço;
• Dor abdominal;
• Coloração amarelada da pele ou dos olhos;
• Fezes claras (nas evacuações);
• Urina muito escura.

Se for necessário que você tome Itraconazol, seu médico poderá solicitar monitoramento sanguíneo constante. Esta ação tem como objetivo descartar distúrbios hepáticos em tempo hábil, já que estes distúrbios podem ocorrer, embora muito raramente.

Você deve informar ao seu médico se possui algum problema no coração.

Informe imediatamente ao seu médico se apresentar falta de ar, aumento de peso inesperado, inchaço das pernas, cansaço não usual, ou se você começar a acordar durante a noite, pois estes podem ser sintomas de insuficiência cardíaca.

Você deve informar ao seu médico se possui algum problema no rim, pois pode ser necessário ajustar a dose de Itraconazol.

Informe ao seu médico ou procure assistência médica imediatamente se você apresentar uma reação alérgica grave (caracterizada por erupção de pele significativa, coceira, urticária, dificuldade para respirar e/ou inchaço da face) durante o tratamento com Itraconazol cápsulas.

Pare de tomar Itraconazol e informe ao seu médico imediatamente se você se tornar muito sensível à luz solar.

Pare de tomar Itraconazol e informe ao seu médico imediatamente se você apresentar um problema de pele grave, como erupção disseminada com descamação da pele e bolhas na boca, olhos e genitais, ou uma erupção cutânea com pequenas pústulas ou bolhas.

Pare de tomar Itraconazol e informe ao seu médico imediatamente se você apresentar qualquer sensação de formigamento, diminuição da sensibilidade ou fraqueza nos membros ou outros problemas com os nervos dos braços ou pernas.

Informe ao seu médico se você já apresentou reação alérgica a Itraconazol ou a outro antifúngico.

Antes de iniciar o tratamento com Itraconazol informe ao seu médico se você apresenta fibrose cística.

Informe ao seu médico se você for um paciente neutropênico (apresentar número de neutrófilos sanguíneos abaixo do normal), com AIDS ou transplantado. A dose de Itraconazol cápsulas deverá ser ajustada com base em sua resposta clínica.

Pare de tomar Itraconazol e informe ao médico imediatamente se você apresentar qualquer sintoma de perda da audição.

Em casos muito raros, pacientes tomando Itraconazol relataram perda temporária ou permanente da audição.

Informe ao seu médico se sua visão se tornar turva ou se você tiver visão dupla, ouvir um zumbido no ouvido, perder a capacidade de controlar a urina ou urinar muito mais do que o normal.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Interações medicamentosas

Você deve comunicar ao seu médico quais os medicamentos que você está usando no momento. Em particular, você não deve tomar alguns medicamentos ao mesmo tempo e, se isto ocorrer, algumas alterações serão necessárias, em relação à dose, por exemplo.

Medicamentos que nunca devem ser tomados enquanto você utilizar Itraconazol

• Terfenadina, astemizol e mizolastina, para alergia;
• Bepridil, felodipino, nisoldipino, lercanidipino, ivabradina, ranolazina, eplerenona, para tratar angina (sensação de aperto ou dor no peito) ou hipertensão (pressão alta);
• Ticagrelor, para diminuir a coagulação sanguínea;
• Cisaprida, um medicamento utilizado para certos problemas digestivos;
• Sinvastatina, lomitapida e lovastatina, que diminuem o colesterol;
• Midazolam (oral) e triazolam, que são comprimidos para dormir;
• Lurasidona, pimozida e sertindol, para distúrbios psicóticos;
• Levacetilmetadol (levometadil) e metadona, para tratar dor intensa ou para dependência química;
• Halofantrina, para tratar malária;
• Irinotecano, um medicamento contra o câncer;
• Di-hidroergotamina ou ergotamina (chamados alcaloides de Ergot), usados no tratamento da enxaqueca;
• Ergometrina (ergonovina) ou metilergometrina (metilergonovina), (chamados de alcaloides de Ergot), usados para controlar o sangramento e manter a contração uterina após o parto;
• Disopiramida, dronedarona, quinidina e dofetilida, para tratar irregularidades do batimento cardíaco;
• Domperidona, para tratar náusea e vômito;
• Isavuconazol, para tratar infecções fúngicas;
• Naloxegol, para tratar constipação causada pela ingestão de analgésicos opiáceos;
• Avanafila, para tratar disfunção erétil;
• Dapoxetina, para tratar ejaculação precoce.

Após o término do tratamento com Itraconazol, você deve aguardar pelo menos duas semanas antes de tomar qualquer um destes medicamentos.

Medicamentos que não são recomendados pois podem diminuir a ação de Itraconazol

• Carbamazepina, fenitoína e fenobarbital, para tratar epilepsia;
• Rifampicina, rifabutina e isoniazida, para tratar tuberculose;
• Efavirenz e nevirapina, para tratar HIV/AIDS.

Portanto, você sempre deve informar ao seu médico se estiver usando qualquer um destes medicamentos para que medidas apropriadas possam ser adotadas.

Após o término do tratamento com qualquer um destes medicamentos, você deve aguardar pelo menos duas semanas antes de tomar Itraconazol.

Medicamentos não recomendados, exceto se o médico julgar necessário

• Axitinibe, bosutinibe, carbazitaxel, cabozanitibe, ceritinibe, cobimetinibe, crizotinibe, dabrafenibe, dasatinibe, docetaxel, ibrutinibe, lapatinibe, nilotinibe, olaparibe, pazopanibe, regorafenibe, sunitinibe, trabectedina, trastuzumabe entansina, alcaloide da vinca, usados no tratamento do câncer;
• Riociguate, sildenafila, tadalafila, quando usados para tratar hipertensão pulmonar (aumento da pressão sanguínea nas veias do pulmão);
• Everolimo, rapamicina (também conhecida como sirolimo), usualmente utilizadas após transplante de órgão;
• Bedaquilina, rifabutina, para tratar tuberculose;
• Conivaptana, tolvaptana, para tratar baixas quantidades de sódio no sangue;
• Apixabana, rivaroxabana, para diminuir a coagulação do sangue;
• Alfuzosina, sildosina, para tratar crescimento benigno da próstata;
• Alisquireno, para tratar hipertensão (pressão alta);
• Sildenafila, quando usado para tratar hipertensão pulmonar (aumento da pressão sanguínea nas veias do pulmão);
• Carbamazepina, para tratar epilepsia;
• Colchicina, para tratar gota;
• Darifenacina, para tratar incontinência urinária;
• Fentanila, um medicamento potente para analgesia;
• Vorapaxar, para tratar ataques cardíacos ou derrames;
• Salmeterol, para melhorar a respiração;
• Simeprevir, para tratar hepatite C;
• Tansulosina, para tratar a incontinência urinária masculina;
• Vardenafila, para tratar a disfunção erétil;
• Saccharolmyces boulardii, para tratar diarreia;
• Lumacaftor/ivacaftor, usados para tratar Fibrose Cística.

Após o término do tratamento com Itraconazol você deve aguardar pelo menos duas semanas antes de tomar qualquer um destes medicamentos, exceto se o seu médico julgar que a administração é necessária.

Medicamentos que podem requerer uma alteração da dose (ou de Itraconazol cápsulas ou do outro medicamento)

• Ciprofloxacino, claritromicina, eritromicina e telitromicina, que são antibióticos;
• Delamida, usada para tratar de tuberculose;
• Trimetrexato, usado para tratar pneumonia em pacientes com problema no sistema imunológico;
• Bosentana, digoxina, nadolol, e certos bloqueadores do canal de cálcio, (incluindo verapamil), que agem no coração ou vasos sanguíneos;
• Guanfacina, usado para tratar Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade;
• Diltiazem, usado para tratar hipertensão;
• Cumarínicos (por exemplo varfarina), cilostazol e dabigatrana, que diminuem a coagulação sanguínea;
• Metilprednisolona, budesonida, ciclesonida, fluticasona ou dexametasona, (medicamentos administrados por via oral, injetável ou inalatória para o tratamento de inflamações, asma e alergias);
• Ciclosporina, tacrolimo, tensirolimo, que são medicamentos utilizados geralmente após transplantes de órgãos;
• Cobicistate, elvitegravir potencializador, fumarato de tenofovir desoproxila (TDF), maraviroque e inibidores da protease (indinavir, ritonavir, darunavir potencializado, fosamprenavir potencializado com ritonavir, saquinavir), que são usados no tratamento de HIV/AIDS;
• Dienogeste, ulipristal (usado como contra contraceptivo);
• Asunaprevir, boceprevir, daclatasvir, vaniprevir potencializado, telaprevir, usado no tratamento da hepatite C;
• Bortezomibe, brentuximabe vedotina, bussulfano, erlotinibe, gefitinibe, idelalisibe, imatinibe, ixabepilona, nintedanibe, panobinostate, ponatinibe, ruxolitinibe, sonidegibe, vandetanibe, utilizados no tratamento do câncer;
• Buspirona, perospirona, ramelteona, midazolam IV, alprazolam e brotizolam, usados para ansiedade ou para dormir (tranquilizantes);
• Alfentanila, buprenorfina, oxicodona e sufentanila, que são medicamentos fortes para tratar dor;
• Repaglinida e saxagliptina, para tratar diabetes;
• Aripiprazol, haloperidol, quetiapina e risperidona, para tratar psicose;
• Suvorexanto, zopiclona, para tratar insônia;
• Aprepitanto, netupitanto, para tratar a náusea e o vômito durante tratamento de câncer;
• Loperamida, para tratar diarreia;
• Fesoterodina, imidafenacina, oxibutinina, solifenacina e tolterodina, usados para controlar a bexiga irritada;
• Utasteride, usado para tratar aumento benigno da próstata;
• Sildenafila, tadalafila, udenafila, para tratar disfunção erétil;
• Praziquantel, para tratar fasciolíase e teníase;
• Bilastina, ebastina, rupatadina, usados para alergia;
• Reboxetina, venlafaxina, para tratar depressão e ansiedade;
• Atorvastatina, para redução do colesterol;
• Meloxicam, para tratar inflamação e dor de articulações;
• Cinacalcete, para tratar a atividade excessiva da paratireoide;
• Mozavaptana, para tratar o nível baixo de sódio no sangue;
• Alitretinoína (formulação oral), para tratar eczema;
• Cabergolina, para tratar doença de Parkinson;
• Canabinoides, para tratar náusea e vômito, perda de peso em pacientes com problemas no sistema imunológico e espasmos musculares em pacientes com Esclerose Múltipla;
• Eletriptana, para tratamento da enxaqueca;
• Telitromicina, para tratar pneumonia;
• Ivacaftor, para tratar Fibrose Cística.

Se você sabe que você metaboliza medicamentos que são manuseados / decompostos pela enzima CYP2D6 muito rapidamente, você deve verificar com seu médico se você pode tomar este medicamento, pois pode ser necessária uma mudança de dose

Eliglustate.

Informe ao seu médico se você estiver tomando qualquer um destes medicamentos.

Deve haver acidez estomacal suficiente para garantir que Itraconazol seja apropriadamente absorvido pelo organismo. Desta forma, medicamentos que neutralizam a acidez estomacal (antiácidos) devem ser tomados pelo menos duas horas antes da ingestão de Itraconazol ou somente duas horas após a ingestão de Itraconazol.

Pela mesma razão, se você toma medicamentos que interrompem a produção estomacal de ácido, você deve tomar Itraconazol junto com refrigerantes não dietéticos a base de cola.

Em caso de dúvida consulte seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como todos os medicamentos, Itraconazol pode causar reações adversas; no entanto estas reações não se manifestam em todas as pessoas.

Informe ao seu médico se você notar algumas das seguintes reações adversas durante a utilização de Itraconazol.

Os seguintes sintomas podem ocorrer

• Dor de estômago;
• Náuseas;
• Vômitos;
• Diarreia;
• Dor abdominal;
• Constipação (prisão de ventre) ou excesso de gás no estômago;
• Falta de ar;
• Tosse;
• Líquido nos pulmões;
• Alteração da voz;
• Sinusite;
• Inflamação do nariz;
• Infecção do trato respiratório superior;
• Dor de cabeça;
• Distúrbio menstrual;
• Disfunção erétil;
• Tonturas;
• Confusão;
• Tremor;
• Sonolência;
• Fadiga (cansaço);
• Calafrios;
• Fraqueza ou dor muscular;
• Dor nas articulações;
• Dor, dor no peito;
• Inchaço;
• Inchaço generalizado;
• Inflamação do pâncreas;
• Paladar desagradável;
• Febre;
• Transpiração excessiva;
• Perda de cabelo também podem ocorrer.

Além disso, também podem ocorrer

• Aumento da frequência cardíaca;
• Aumento da pressão arterial;
• Diminuição da pressão arterial;
• Insuficiência cardíaca.

Podem ocorrer alterações nos testes laboratoriais, tais como

• Diminuição dos níveis de granulócitos (células de defesa no corpo humano);
• Diminuição dos glóbulos brancos;
• Diminuição das plaquetas;
• Diminuição de magnésio no sangue;
• Diminuição de potássio no sangue;
• Aumento de potássio no sangue;
• Aumento de açúcar no sangue;
• Aumento de creatina fosfoquinase (enzima presente em vários tecidos e tipos de células) no sangue;
• Aumento de enzimas hepáticas (do fígado);
• Aumento de bilirrubina (substância amarelada encontrada na bile) no sangue;
• Aumento de triglicérides (principais gorduras em nosso organismo) no sangue;
• Aumento da ureia (substância produzida no fígado, resultante do metabolismo de proteínas e eliminada pela urina) sanguínea.

Pode ocorrer hipersensibilidade (alergia) com Itraconazol cápsulas. Podem ser reconhecidas como

Comum

• Erupção cutânea;
• Coceira;
• Urticária (erupção na pele, geralmente de origem alérgica, que causa coceira);
• Falta de ar ou dificuldade respiratória;
• Inchaço na face.

Incomum

• Sensibilidade diminuída nos membros;
• Sensação de formigamento nos membros;
• Outros problemas com os nervos dos braços ou das pernas.

Muito raro

• Hipersensibilidade (alergia) à luz solar;
• Distúrbio grave da pele (erupção cutânea generalizada com descamação da pele e bolhas na boca, olhos e órgãos genitais ou erupção cutânea com pequenas pústulas ou bolhas).

Você pode ter um ou mais dos seguintes sintomas que podem estar relacionados com insuficiência cardíaca

• Falta de ar;
• Ganho de peso inesperado;
• Inchaço das pernas;
• Fadiga incomum;
• Começar a acordar de madrugada.

Podem aparecer um ou mais dos seguintes sintomas que podem estar relacionados com distúrbios hepáticos

• Falta de apetite;
• Náuseas;
• Vômitos;
• Cansaço;
• Dor abdominal;
• Icterícia (cor amarelada nos olhos e na pele);
• Urina muito escura;
• Fezes esbranquiçadas.

Outros

• Sua visão pode ficar turva ou você pode ver em duplicidade;
• Você pode ouvir um zumbido em seus ouvidos;
• Você pode perder a capacidade de controlar sua urina ou urinar muito mais do que o habitual;
• Você pode ter perda auditiva temporária ou permanente.

Você deve informar ao seu médico ou farmacêutico se qualquer uma dessas reações adversas se tornar grave, ou se você apresentar qualquer reação adversa não listada nesta bula.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Gravidez

Você não deve usar Itraconazol durante a gravidez. Se você está em idade que pode engravidar, tome medidas contraceptivas adequadas para não ficar grávida enquanto estiver tomando o medicamento.

Como Itraconazol permanece no organismo durante algum tempo após o término do tratamento, você deve continuar a usar algum método anticoncepcional até o próximo ciclo menstrual depois da interrupção do Itraconazol.

Amamentação

Você deve informar ao médico se está amamentando, pois pequenas quantidades do Itraconazol podem estar presentes no leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Algumas vezes Itraconazol pode causar tontura, visão turva/dupla ou perda da audição. Se você apresentar estes sintomas, você não deve dirigir ou operar máquinas.

Apresentações

Cápsula dura 100 mg.

Embalagens com 4, 10 ou 15 cápsulas e embalagem hospitalar com 450 ou 500 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto.

Composição

Cada cápsula dura de Itraconazol contém

*Sacarose, macrogol, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de etila e hipromelose.

Se você tomar uma grande quantidade do medicamento acidentalmente, deve procurar um médico imediatamente.

Informações ao médico em caso de superdosagem

No caso de ingestão excessiva acidental, devem ser adotadas medidas adequadas de suporte.

É aconselhável contatar um centro de controle de intoxicações para determinar as mais recentes recomendações para o manuseio de uma superdose.

O Itraconazol não pode ser removido por hemodiálise. Não há antídoto específico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O itraconazol é um medicamento com elevado potencial de interação. Os vários tipos de interação e as recomendações gerais associadas estão descritas abaixo. Além disso, é fornecida uma tabela com exemplos de medicamentos que podem interagir com itraconazol, organizada por família de medicamentos para facilitar a consulta. Esta lista de exemplos não é abrangente e, por conseguinte, a bula de cada fármaco coadministrado com itraconazol deve ser consultada para obter-se informações relacionadas com a via de metabolismo, via de interação, riscos potenciais e ações específicas a tomar em relação à coadministração.

O itraconazol é metabolizado principalmente pela CYP3A4. Outras substâncias que compartilham desta via metabólica ou que modificam a atividade da CYP3A4 podem influenciar a farmacocinética do itraconazol. A coadministração de itraconazol com indutores moderados ou potentes da CYP3A4 pode diminuir a biodisponibilidade do itraconazol e hidróxi-itraconazol a ponto de reduzir a eficácia. A coadministração com inibidores moderados ou potentes da CYP3A4 pode aumentar a biodisponibilidade de itraconazol, podendo resultar em efeitos farmacológicos aumentados ou prolongados do itraconazol.

A absorção do itraconazol a partir da formulação cápsula é menor em indivíduos com acidez gástrica reduzida.

Medicamentos que reduzem a acidez gástrica prejudicam a absorção de itraconazol a partir das cápsulas de itraconazol. Para contrabalançar este efeito, recomenda-se administrar as cápsulas de itraconazol com uma bebida ácida (tal como refrigerante não dietético à base de cola) após coadministração com medicamentos que reduzem a acidez gástrica.

O itraconazol e seu principal metabólito, hidróxi-itraconazol, são inibidores potentes da CYP3A4. O itraconazol é um inibidor dos transportadores de medicamentos glicoproteína-P e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).

O itraconazol pode inibir o metabolismo de medicamentos metabolizados pela CYP3A4 e pode inibir o transporte de medicamentos pela glicoproteína-P e/ou pela BCRP, podendo resultar no aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos e/ou dos seus metabólitos ativos quando estes são administrados com itraconazol. As elevadas concentrações plasmáticas podem aumentar ou prolongar tanto os efeitos terapêuticos como os adversos destes medicamentos. Para alguns medicamentos, a coadministração com itraconazol pode resultar em concentrações plasmáticas diminuídas do medicamento ou de sua fração ativa, podendo resultar em eficácia reduzida do medicamento.

Após interrupção do tratamento clínico com itraconazol, as concentrações plasmáticas diminuem abaixo do limite de detecção dentro de 7 a 14 dias, dependendo da dose e duração do tratamento. Em pacientes com cirrose hepática ou recebendo inibidores da CYP3A4, as concentrações plasmáticas diminuem mais lentamente. Isto é particularmente importante e deve ser levado em consideração quando se inicia a terapia com medicamentos cujo metabolismo seja afetado pelo itraconazol.

As seguintes recomendações gerais se aplicam, a menos que indicado de forma diferente na tabela.

Contraindicado

Em nenhuma circunstância o medicamento deve ser coadministrado com itraconazol. Isso se aplica a:

Substratos da CYP3A4 para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas possam aumentar ou prolongar os efeitos terapêuticos e/ou adversos em tal extensão a ponto de acarretar uma situação potencialmente grave.

Não recomendado

Recomenda-se que o uso do medicamento seja evitado, a menos que os benefícios superem os riscos potencialmente maiores. Se a coadministração não puder ser evitada, recomenda-se monitoração clínica, e adaptação da dosagem de itraconazol e/ou do medicamento coadministrado conforme necessário. Quando apropriado, recomenda-se que as concentrações plasmáticas sejam medidas. Isso se aplica a:

Indutores moderados ou potentes da CYP3A4

Não recomendados a partir de 2 semanas antes e durante o tratamento com itraconazol.

Substratos da CYP3A4/P-gp/BCRP para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas resultem em risco significativo

Não recomendado durante e até 2 semanas após o tratamento com itraconazol.

Uso com cautela

Recomenda-se monitoração cuidadosa quando o medicamento é coadministrado com itraconazol.

Após administração concomitante, recomenda-se que os pacientes sejam cuidadosamente monitorados e que a dosagem de itraconazol e/ou do medicamento coadministrado seja adaptada quando necessário. Quando apropriado, recomenda-se que as concentrações plasmáticas sejam avaliadas.

Isso se aplica a

• Medicamentos que reduzem a acidez gástrica (somente para cápsulas de itraconazol);
• Inibidores moderados ou potentes da CYP3A4;
• Substratos da CYP3A4/P-gp/BCRP para os quais as concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas resultem em risco clinicamente relevante.

Exemplos de medicamentos que interagem são descritos na tabela abaixo.

Os medicamentos descritos nesta tabela são baseados em estudos de interação com medicamentos, relatos de casos ou interações potenciais com base no mecanismo de interação:

EMs: metabolizadores extensivos; IMs: metabolizadores intermediários, PMs: metabolizadores fracos; TdP: Torsade de Pointes.
Observação:
Aumento médio:
?: <100% (i.e. < 2 vezes).
??: 100-400% (i.e. ? 2 vezes a <5 vezes).
???: 400-900% (i.e. ? 5 vezes e < 10 vezes).
????: ? 10 vezes.
Diminuição média:
?: < 40%.
??: 40-80%.
???: > 80%.
Sem efeito:
?
Para o efeito (coluna do meio), é indicado o nome do medicamento original, mesmo quando o efeito estiver relacionado à fração ativa ou ao metabólito ativo de um medicamento.
^a Para os medicamentos com setas entre colchetes, a avaliação baseou-se no mecanismo de interação e na informação clínica de interação do medicamento com cetoconazol, outros inibidores potentes da CYP3A4 e/ou inibidores da  glicoproteína-P ou BCRP, em técnicas de modelagem, relatos de casos e/ou dados in vitro. Para os demais medicamentos, a avaliação baseou-se na informação clínica de interação do medicamento com itraconazol.
^b Os parâmetros farmacocinéticos não estavam disponíveis.
^c Consulte a bula correspondente para informações sobre eventos adversos relacionados ao medicamento.

População pediátrica

Estudos de interação foram conduzidos apenas em adultos.

Resultados de eficácia

Dermatofitoses

Em um estudo multicêntrico envolvendo 2.741 pacientes com infecções por dermatófitos, no qual os pacientes foram tratados durante 15 ou 30 dias com 100 mg de itraconazol diariamente, a taxa de resposta foi de 93% para o tratamento de Tinea corporis/Tinea cruris durante 15 dias. A resposta ao tratamento em pacientes com Tinea pedis/Tinea manus foi de 85% e 86% em grupos tratados durante 15 e 30 dias, respectivamente. O tempo mediano para o início da melhora clínica foi de 7 a 8 dias.

Um estudo duplo-cego, controlado com placebo utilizando 50 mg de itraconazol demonstrou uma taxa de cura significativamente superior ao placebo. Comparando-se 50 mg e 100 mg administrados diariamente até obter-se a cura clínica em 173 pacientes com 185 locais de infecção (91 casos de Tinea corporis/cruris, 94 casos de Tinea pedis/mannum) observou-se que ambos foram efetivos com resposta = 80% em todos os grupos tratados, sendo que os pacientes recebendo 100 mg diários manifestaram sinais de melhora mais rápido.

Criptococose

Foi descrito o uso de 200 mg de itraconazol duas vezes/dia em 48 pacientes com infecções criptococócicas. Entre os 28 pacientes avaliáveis com meningite criptococócica, 24 tinham AIDS.

Dezoito dos 28 pacientes obtiveram resposta completa (resolução clínica e culturas do líquor negativas); seis pacientes tiveram resposta parcial e em quatro a terapia falhou. Respostas parciais ou falhas estavam associadas com falhas de tratamentos antifúngicos prévios, doença grave, baixas concentrações séricas de itraconazol ou resistência do micro-organismo. 

Aspergilose

Aspergilose invasiva é mais frequentemente observada em pacientes imunocomprometidos e está associada com alta morbidade e mortalidade. Em três séries, um total de 54 pacientes com aspergilose invasiva foi tratado com 100 a 400 mg de itraconazol diariamente.

Praticamente todos os pacientes estavam imunocomprometidos. No geral, 42 pacientes foram considerados curados após o tratamento com itraconazol.

Em uma visão geral e experiências utilizando itraconazol para tratar micoses sistêmicas, 78% dos pacientes (n = 60) diagnosticados com aspergilose invasiva obtiveram melhora através do tratamento com itraconazol, 53% ficaram curados ou melhoraram significativamente e 25% obtiveram uma melhora moderada, com doses diárias de 200 mg por um período de duração de 4 meses.

Blastomicose

Quarenta e oito pacientes com cultura ou histopatologia com evidência de blastomicose foram tratados com doses diárias de 200 a 400 mg de itraconazol.

O tratamento foi considerado um sucesso em 43 pacientes (89,5%) e teve duração mediana de 6,2 meses.

Paracoccidioidomicose

Entre 51 pacientes tratados com 50 ou 100 mg de itraconazol diariamente durante 6 a 12 meses, foi observada cura clínica ou melhora significativa dos sintomas em 100% dos pacientes.

Pitiríase versicolor

Um estudo envolveu 60 pacientes com pitiríase versicolor, os quais foram escolhidos randomicamente e divididos em 3 grupos de 20 pacientes cada. Fez-se uma avaliação clínica e micológica antes do tratamento e no 7° e 28° dias após o tratamento. Doses de 400 mg/dia durante 3 dias e 200 mg/dia durante 5 dias foram consideradas eficazes para o tratamento da pitiríase versicolor.

Em um estudo multicêntrico aberto, não comparativo, foram analisados 333 pacientes que receberam duas cápsulas de 100 mg de itraconazol, por via oral, uma vez ao dia durante cinco dias. Os pacientes foram submetidos a avaliações clínica e micológica no pré- tratamento e 30 dias após o término do tratamento. Observou-se cura micológica em 93,7% dos casos.

Candidíase vaginal

Um estudo multicêntrico, simples-cego, randomizado com um grupo paralelo foi realizado utilizando 200 mg de itraconazol duas vezes ao dia em 109 pacientes com candidíase vaginal. A cura micológica após uma semana de tratamento foi alcançada em 74% das pacientes tratadas com itraconazol. Um número significativamente maior de pacientes preferiu o tratamento com itraconazol ao tratamento prévio recebido.

Pacientes com candidíase vulvovaginal aguda micologicamente confirmada (n = 229) foram randomicamente distribuídas para receber: 200 mg de itraconazol duas vezes ao dia durante 1 dia, comparativo oral ou comparativo tópico. Obteve-se cura micológica em 96% das pacientes pertencentes ao grupo itraconazol, comprovando sua eficácia no tratamento da candidíase vaginal aguda.

Foram estudadas 101 pacientes portadoras de candidíase vaginal, confirmadas clínica e micologicamente em um estudo multicêntrico aberto, comparativo e ao acaso. A dose de itraconazol foi 200 mg, duas vezes ao dia, por um dia. No 28° dia, os resultados mostraram que 70% das mulheres no grupo com itraconazol estavam clínica e micologicamente curadas enquanto que no grupo comparativo esta resposta foi de 40%. Considerando-se somente a cura micológica, o percentual foi de 84%.

Candidíase oral e esofágica

Foi estudada a atividade do itraconazol e de outro agente com atividade antifúngica em 111 pacientes HIV positivos com candidíase oral e esofágica. Os pacientes foram randomicamente distribuídos para receber 200 mg/dia de itraconazol ou 200 mg de cetoconazol duas vezes/dia durante 28 dias, em um estudo duplo-cego.

Após uma semana de tratamento, 75% e 82% dos pacientes recebendo itraconazol e cetoconazol, respectivamente, responderam clinicamente e após 4 semanas de tratamento esta taxa aumentou para 93% em ambos os grupos.

Onicomicoses

Realizou-se um estudo envolvendo 182 pacientes tratados oralmente com itraconazol cápsulas duas vezes ao dia. A taxa de cura foi 90,9% em 55 dos pacientes com onicomicoses nas unhas das mãos e 80,3% em 127 pacientes com onicomicoses nas unhas dos pés e ambas ao mesmo tempo. A melhora do aspecto das infecções fúngicas foi de 98% e 96,5% para os pacientes com onicomicoses nos dedos das mãos e dos pés, respectivamente.

Histoplasmose

Realizou-se um estudo com 37 pacientes HIV negativos com histoplasmose pulmonar crônica (27 pacientes) ou histoplasmose extrapulmonar localizada ou disseminada (10 pacientes). A principal doença de base era a doença pulmonar obstrutiva crônica tratada com doses altas de itraconazol (200-400 mg diários) durante uma média de 9 meses. O sucesso da terapia foi observado em 81% dos pacientes. Todos os pacientes com a forma disseminada crônica, com envolvimento mediastinal ou nódulo parenquimatoso pulmonar, ou ambos, foram curados.

A eficácia de itraconazol foi avaliada em 27 pacientes adicionais portadores de AIDS com histoplasmose disseminada confirmada. Onze pacientes apresentavam reações sorológicas positivas. Os pacientes foram tratados com 200 mg diários (24 pacientes) ou 400 mg diários (3 pacientes) durante 6 meses e aqueles considerados curados após terapia de indução, foram mantidos com 100 mg/dia de itraconazol como terapia de supressão. Em geral, 85% dos pacientes responderam a terapia.

Esporotricose

Um total de 78 pacientes com esporotricose foi tratado com 100 mg/dia de itraconazol, durante uma média de 94 dias. A resposta clínica global para os pacientes avaliáveis foi de 100% para o tipo cutâneo (n = 32) e 90% para o tipo linfático (n = 39). Um de dois pacientes com esporotricose disseminada respondeu ao tratamento. Ao final do tratamento as culturas foram negativas em 93% dos pacientes com esporotricose cutânea e em 82% dos pacientes com esporotricose linfática.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Estudos in vitro demonstraram que o itraconazol inibe a síntese do ergosterol em células fúngicas. O ergosterol é um componente vital da membrana celular dos fungos. A inibição da sua síntese tem como última consequência um efeito antifúngico.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A relação farmacocinética/farmacodinâmica para itraconazol, e para os triazois em geral, é pouco compreendida.

Efeitos farmacodinâmicos

Microbiologia

O itraconazol, um derivado triazólico, apresenta um amplo espectro de ação. Para o itraconazol, foram estabelecidos pontos de corte por CLSI apenas para Candida spp. de infecções micóticas superficiais (CLSI M27-A2). Os pontos de corte pelo CLSI são os seguintes: sensível ? 0,125; sensível, dependente da dose 0,25-0,5 e resistente ? 1 mcg/mL. A interpretação de pontos de corte não foi estabelecida por CLSI para os fungos filamentosos.

Os pontos de corte de EUCAST para itraconazol foram estabelecidos para Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans e A. terreus, e são os seguintes: sensível ? 1 mg/L, resistente > 2 mg/mL. Os pontos de corte de EUCAST ainda não foram estabelecidos para itraconazol e Candida spp.

Estudos in vitro demonstraram que o itraconazol inibe o crescimento de um amplo espectro de fungos patogênicos aos seres humanos em concentrações que variam geralmente entre ? mcg/mL. Estes incluem: Candida spp. (incluindo Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsolosis, e Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., incluindo H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix shcenckii e Trichosporon spp. O itraconazol também apresentou atividade in vitro contra Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. e vários outros fungos e leveduras.

Candida krusei, Candida glabrata e Candida guillermondii são geralmente as espécies de Candida menos susceptíveis, sendo que algumas cepas isoladas demonstraram resistência inequívoca ao itraconazol in vitro.

Os principais tipos de fungos que não são inibidos pelo itraconazol são Zygomycetes (por exemplo, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.

A resistência aos azois parece se desenvolver lentamente e, frequentemente, é o resultado de diversas mutações genéticas. Os mecanismos que foram descritos são superexpressão de ERG11, que codifica a enzima alvo 14-alfa-demetilase, mutações pontuais no ERG11 que levam à diminuição da afinidade do alvo e/ou superexpressão do transportador resultando em aumento do efluxo. Foi observada resistência cruzada entre os membros da classe dos azois com Candida spp., embora a resistência para um membro da classe não necessariamente confira resistência para outros azois. Foram relatadas cepas resistentes ao itraconazol de Aspergillus fumigatus.

A eliminação do itraconazol do tecido cutâneo e ungueal é mais lenta que a do plasma. Assim, a resposta clínica e micológica ideal é alcançada 2 a 4 semanas após a descontinuação do tratamento das infecções cutâneas e 6 a 9 semanas após a descontinuação das infecções das unhas.

Farmacocinética

Características farmacocinéticas gerais

Os picos de concentração plasmática do itraconazol são atingidos 2 a 5 horas após administração oral. Como consequência da farmacocinética não linear, o itraconazol se acumula no plasma durante a administração de doses múltiplas.

As concentrações no estado de equilíbrio são geralmente alcançadas em 15 dias, com valores de C_máx de 0,5 mcg/mL, 1,1 mcg/mL e 2,0 mcg/mL que correspondem à administração oral de 100 mg uma vez ao dia, 200 mg uma vez ao dia e 200 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Em geral, a meia-vida terminal do itraconazol varia de 16 a 28 horas após a dose única e aumenta para 34 a 42 horas com a administração repetida.

Uma vez terminado o tratamento, a concentração plasmática de itraconazol diminui para uma concentração quase indetectável em 7 a 14 dias, dependendo da dose e da duração do tratamento. Após a administração intravenosa, a depuração plasmática total média é de 278 mL/min. A depuração do itraconazol diminui em doses maiores devido ao mecanismo de saturação do seu metabolismo hepático.

Absorção

O itraconazol é rapidamente absorvido após a administração oral. Picos de concentração plasmática do fármaco inalterado são obtidos 2 a 5 horas após a administração de uma dose oral da cápsula. A biodisponibilidade oral absoluta observada de itraconazol é cerca de 55% e é máxima quando as cápsulas são ingeridas imediatamente após uma refeição completa.

A absorção das cápsulas de itraconazol está reduzida em indivíduos com acidez gástrica reduzida, tais como aqueles que estão tomando medicamentos conhecidos como supressores da secreção do ácido gástrico (por exemplo, antagonistas de receptor H2, inibidores da bomba de prótons) ou indivíduos com acloridria causada por certas doenças. Nestes indivíduos, a absorção de itraconazol sob condições de jejum é aumentada quando este medicamento é administrado com uma bebida ácida (como refrigerantes não dietéticos à base de cola). Quando as cápsulas de itraconazol são administradas em dose única de 200 mg em jejum, com refrigerante não dietético à base de cola, após o pré-tratamento com ranitidina, um antagonista de receptor H₂; a absorção de itraconazol foi comparável àquela observada quando itraconazol foi administrado isoladamente.

A exposição ao itraconazol é menor com a formulação em cápsula em comparação à solução oral, quando a mesma dose do medicamento é administrada.

Distribuição

A maior parte do itraconazol disponível no plasma está ligada à proteína (99,8%), sendo a albumina a principal proteína de ligação (99,6% para o hidróxi-metabólito). Também há afinidade considerável por lipídios.

Apenas 0,2% do itraconazol presente no plasma está na forma livre. O itraconazol está distribuído em um volume corpóreo aparentemente grande (> 700 L), sugerindo extensiva distribuição nos tecidos. As concentrações encontradas nos pulmões, rim, fígado, ossos, estômago, baço e músculos foram 2 a 3 vezes maiores do que as concentrações correspondentes no plasma, e a captação pelos tecidos queratinizados, particularmente na pele, foi até 4 vezes maior.

As concentrações no líquor são muito menores do que no plasma, mas foi demonstrada eficácia contra infecções presentes no líquor.

Metabolismo

O itraconazol é extensivamente metabolizado no fígado, transformando-se em grande número de metabólitos. Como demonstrado nos estudos in vitro, a CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo do itraconazol.

O principal metabólito é o hidróxi-itraconazol, que apresenta, in vitro, uma atividade antifúngica comparável à do itraconazol. As concentrações plasmáticas deste metabólito são aproximadamente duas vezes àquelas do itraconazol.

Excreção

O itraconazol é excretado principalmente como metabólitos inativos na urina (35%) e nas fezes (54%) dentro de uma semana após a administração de uma dose de solução oral. A excreção renal do itraconazol e do metabólito ativo hidróxi-itraconazol representa menos de 1% de uma dose intravenosa.

Com base em uma dose oral marcada radioativamente, a excreção fecal do medicamento inalterado varia de 3% a 18% da dose. Como a redistribuição do itraconazol a partir dos tecidos queratinizados é aparentemente desprezível, a eliminação do itraconazol destes tecidos está relacionada à regeneração epidérmica.

Ao contrário do plasma, a concentração na pele permanece por 2 a 4 semanas após o término de um tratamento de 4 semanas de duração e na queratina das unhas (onde o itraconazol pode ser detectado já com uma semana de tratamento) por, pelo menos, seis meses após o final de um tratamento de 3 meses.

Insuficiência hepática

O itraconazol é predominantemente metabolizado pelo fígado. Um estudo de farmacocinética foi conduzido em 6 indivíduos saudáveis e 12 pacientes com cirrose, que receberam uma dose única de 100 mg de itraconazol na forma de cápsula. Uma redução estatisticamente significativa na C_máx média (47%) e aumento de duas vezes na meia-vida de eliminação (37 ± 17 horas versus 16 ± 5 horas) do itraconazol foram observados em pacientes com cirrose comparado aos indivíduos saudáveis.

Entretanto, a exposição geral ao itraconazol baseada na AUC foi similar em pacientes com cirrose e indivíduos saudáveis. Dados sobre o uso prolongado de itraconazol em pacientes com cirrose não estão disponíveis.

Insuficiência renal

Dados limitados estão disponíveis sobre o uso oral de itraconazol em pacientes com insuficiência renal. Um estudo de farmacocinética usando uma dose única de 200 mg de itraconazol (quatro cápsulas de 50 mg) foi conduzido em três grupos de pacientes com insuficiência renal (uremia: n=7; hemodiálise: n=7 e diálise peritoneal ambulatorial contínua: n=5). Em indivíduos urêmicos, com depuração média de creatinina de 13 mL/min x 1,73 m², a exposição baseada na AUC foi ligeiramente reduzida em comparação aos parâmetros da população normal. Este estudo não demonstrou nenhum efeito significativo da hemodiálise ou da diálise peritoneal ambulatorial contínua sobre a farmacocinética do itraconazol (T_máx, C_máx e AUC_0-8h). Os perfis de concentração plasmática versus tempo mostraram ampla variação entre os indivíduos nos três grupos.

Após uma dose intravenosa única, as meias-vidas terminais médias do itraconazol em pacientes com insuficiência renal leve (definida neste estudo como depuração de creatinina = 50-79 mL/min), moderada (definida neste estudo como depuração de creatinina = 20-49 mL/min) e grave (definida neste estudo como depuração de creatinina < 20 mL/min) foram semelhantes àquelas de indivíduos saudáveis (variação de média de 42-49 horas versus 48 horas em pacientes com comprometimento renal e indivíduos saudáveis, respectivamente).

A exposição global ao itraconazol, baseada na AUC, diminuiu em aproximadamente 30% e 40% em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente, em comparação aos indivíduos com função renal normal.

Não há dados disponíveis em pacientes com comprometimento renal durante o uso de itraconazol a longo prazo. A diálise não tem efeito na meia-vida ou na depuração do itraconazol ou hidróxi-itraconazol.

População pediátrica

São limitados os dados farmacocinéticos disponíveis sobre o uso de itraconazol na população pediátrica. Estudos de farmacocinética clínica em crianças e adolescentes com idades entre 5 meses e 17 anos foram realizados com cápsulas de itraconazol, solução oral ou formulação intravenosa. Doses individuais com a cápsula e formulação em solução oral variaram de 1,5 a 12,5 mg/kg/dia, administradas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.

A formulação intravenosa foi administrada tanto como uma única infusão de 2,5 mg/kg, ou uma infusão de 2,5 mg/kg administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Para a mesma dose diária, a administração duas vezes ao dia em comparação à administração uma vez ao dia produziu pico e concentrações comparáveis à dose única diária em adultos.

Não foi observada relação significativa entre a idade e a AUC de itraconazol e depuração corporal total, enquanto foram observadas fracas associações entre idade e volume de distribuição, C_máx e taxa de eliminação terminal de itraconazol.

A depuração aparente e o volume de distribuição de itraconazol parecem estar relacionados ao peso.

Dados de segurança pré-clínicos

O itraconazol foi testado em uma série padrão de estudos pré-clínicos de segurança.

Estudos de toxicidade aguda com itraconazol em camundongos, ratos, porquinho da Índia e cães indicam uma ampla margem de segurança. Estudos de toxicidade oral sub (crônica) em ratos e cães revelaram vários órgãos ou tecidos alvo: córtex adrenal, fígado e sistema fagocitário mononuclear, bem como distúrbios do metabolismo lipídico apresentando-se como células de xantoma em vários órgãos.

Em doses elevadas, as investigações histológicas do córtex adrenal mostraram edema reversível com hipertrofia celular da zona reticular e fasciculata, algumas vezes associado a adelgaçamento da zona glomerulosa. Alterações hepáticas reversíveis foram encontradas em doses elevadas.

Observaram-se discretas alterações nas células sinusoidais e vacuolização dos hepatócitos, esta último indicando disfunção celular, mas sem hepatite visível ou necrose hepatocelular. As alterações histológicas do sistema de fagocitose mononuclear foram caracterizadas principalmente por macrófagos com aumento de material proteináceo em vários tecidos parenquimatosos.

Observou-se densidade mineral óssea global menor em cães jovens após administração crônica de itraconazol.

Em três estudos de toxicologia em ratos, o itraconazol induziu defeitos ósseos. Os defeitos incluíram redução da atividade da placa óssea, adelgaçamento da zona compacta dos grandes ossos e aumento da fragilidade óssea.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Itraconazol não é um carcinógeno primário em ratos ou camundongos. Em ratos machos, no entanto, houve maior incidência de sarcoma de partes moles, atribuído a aumento de reações inflamatórias crônicas não neoplásicas do tecido conjuntivo como consequência dos níveis elevados de colesterol e colesterose no tecido conjuntivo.

Não existem indicações de potencial mutagênico do itraconazol.

Toxicologia reprodutiva

Verificou-se que o itraconazol causou aumento na toxicidade materna, embriotoxicidade e teratogenicidade relacionados à dose em ratos e camundongos com doses elevadas. Em ratos, a teratogenicidade consistiu em defeitos esqueléticos maiores; em camundongos, consistiu de encefalocele e macroglossia.

Fertilidade

Não há evidência de influência primária na fertilidade no tratamento com itraconazol.

Manter à temperatura ambiente (15°C a 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

As cápsulas duras de itraconazol são na cor vermelha na cabeça e azul no corpo, contendo pallets branco a bege claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro M.S. nº 1.0235.1205.

Farmacêutico Responsável:
Dr. Ronoel Caza de Dio
CRF-SP nº 19.710

Registrado, Fabricado e Embalado por:
EMS S/A.
Rodovia Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08
Bairro Chácara Assay
CEP: 13.186-901 - Hortolândia/SP
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Indústria brasileira

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Novamed Fabricação de Produtos Farmacêuticos Ltda – Manaus/AM
Embalado por:
EMS S/A - Hortolândia/SP

Venda sob prescrição médica.