Bula de Capecitabina 500 Mg 120 Comprimidos - Sun Pharma Genérico

O espectro da cardiotoxicidade observado com capecitabina é similar ao de outras pirimidinas fluoretadas. Isso inclui infarto do miocárdio, angina, arritmias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca e alterações eletrocardiográficas. Esses eventos adversos podem ser mais comuns em pacientes com história prévia de doença coronariana.

Raramente, uma toxicidade grave e inesperada (por exemplo, estomatite, diarreia, neutropenia e neurotoxicidade) associada com 5- FU, foi relacionada a uma deficiência da atividade da diidropirimidina desidrogenase (DPD). Uma ligação entre a diminuição dos níveis de DPD e o aumento dos efeitos tóxicos potencialmente fatais da 5-FU não pode, portanto, ser excluída.

Capecitabina pode provocar reações de pele graves, como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET).

Capecitabina deve ser permanentemente descontinuada em pacientes que apresentarem uma reação de pele grave possivelmente atribuída ao tratamento com capecitabina.

Capecitabina pode induzir síndrome mão-pé [eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral (das extremidades) induzido por quimioterapia]. É uma toxicidade cutânea, com gravidade variável, de grau 1 a 3 (em pacientes que recebem capecitabina em monoterapia no âmbito da doença metastática, o tempo mediano até início é de 79 dias, com variação de 11 a 360 dias).

O grau 1 da síndrome mão-pé é definido como dormência, disestesia/parestesia, formigamento ou eritema das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não interrompe as atividades normais. A síndrome mão-pé grau 2 é definida como eritema doloroso e inchaço dos pés e/ou mãos e/ou desconforto que afeta as atividades diárias do paciente.

A síndrome mão-pé grau 3 é definida como descamação úmida, ulceração, bolhas ou dor intensa nos pés e/ou mãos e/ou desconforto intenso que impede o paciente de trabalhar ou executar as atividades diárias normais.

Se ocorrer síndrome mão-pé graus 2 ou 3, a administração de capecitabina deve ser interrompida até a resolução do evento ou diminuição da intensidade para grau 1. Após a ocorrência de síndrome mão-pé grau 3, as doses subsequentes de capecitabina devem ser diminuídas.

Quando capecitabina e cisplatina são usadas em combinação, o uso de vitamina B6 (piridoxina) não é aconselhado para tratamento sintomático ou tratamento profilático secundário da síndrome mão-pé, uma vez que casos publicados relatam que o uso de vitamina B6 pode diminuir a eficácia da cisplatina. Há evidências que dexpantenol é efetivo na profilaxia da síndrome mão-pé em pacientes em tratamento com capecitabina.

Capecitabina pode induzir hiperbilirrubinemia. A administração de capecitabina deve ser interrompida caso as elevações de bilirrubina, relacionadas ao tratamento, sejam três vezes maiores que o limite superior de normalidade ou caso ocorram elevações das transaminases hepáticas (ALT, AST) relacionadas ao tratamento 2,5 vezes acima do limite superior de normalidade.

O tratamento pode ser reiniciado quando a bilirrubina diminuir para ? 3 vezes o limite superior de normalidade ou quando as transaminases hepáticas diminuírem para ? 2,5 vezes o limite superior de normalidade.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de capecitabina sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não foram realizados estudos com mulheres grávidas em uso de capecitabina; porém, com base nas propriedades farmacológicas e toxicológicas de capecitabina, presume-se que capecitabina possa gerar dano para o feto se administrada a mulheres grávidas.

Em estudos sobre a toxicidade na reprodução em animais, a administração de capecitabina causou embrioletalidade e teratogenicidade. Esses achados são efeitos esperados de derivados das fluoropirimidinas.

A capecitabina deve ser considerada potencialmente teratogênica em humanos. Capecitabina não deve ser utilizada durante a gravidez. Se capecitabina for usada durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver recebendo esse fármaco, ela deve ser advertida sobre o risco potencial para o feto.

Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar gravidez enquanto estiverem em tratamento com capecitabina.

Não se tem conhecimento se capecitabina é excretada no leite humano. Em um estudo com administração de dose única de capecitabina em ratas lactantes, uma quantidade significante de metabólitos da capecitabina foi detectada no leite. A lactação deve ser descontinuada durante o tratamento com capecitabina.

Populações especiais

Advertências

Geral

Os pacientes tratados com capecitabina devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade. A maioria dos efeitos adversos é reversível e não requer descontinuação permanente da terapia, embora a suspensão e o ajuste de dose possam ser necessários.

Obstipação, boca seca e flatulência são eventos gastrintestinais comuns à terapia combinada de capecitabina com outras medicações, como a oxaliplatina.

Diarreia

Capecitabina pode induzir diarreia, que pode ser grave. Os pacientes com diarreia grave devem ser monitorados cuidadosamente e, se ficarem desidratados, deverão receber fluidos com reposição de eletrólitos. Tratamentos antidiarreicos padrão (por exemplo, loperamida) devem ser instituídos, caso indicado, o quanto antes. Caso necessário, a redução de dose deve ser efetuada.

Desidratação

A desidratação deve ser evitada ou corrigida no início. Os pacientes com anorexia, astenia, náusea, vômito ou diarreia podem ficar desidratados rapidamente.

Desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em pacientes com comprometimento preexistente da função renal ou quando a capecitabina é administrada concomitantemente com agentes nefrotóxicos conhecidos. Desfechos fatais de falência renal foram reportados nessas situações.

Caso ocorra desidratação de grau 2 (ou maior), o tratamento com capecitabina deve ser imediatamente interrompido, e a desidratação deve ser corrigida. O tratamento não deve ser reiniciado até que o paciente esteja reidratado e todas as causas que levaram à desidratação tenham sido corrigidas ou controladas. As modificações de dose a serem aplicadas são aquelas para o evento adverso que causou a desidratação.

Experiência dos estudos clínicos

As reações adversas a medicamentos consideradas pelo investigador como possível, provável ou remotamente relacionadas com a administração de capecitabina foram obtidas a partir de estudos clínicos conduzidos com capecitabina em monoterapia (na terapia adjuvante de câncer colorretal, terapia de câncer colorretal metastático e câncer de mama metastático) e em estudos clínicos conduzidos com capecitabina em combinação com diferentes regimes quimioterápicos para múltiplas indicações.

As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias apropriadas nas tabelas a seguir de acordo com a maior incidência observada a partir da análise conjunta de sete estudos clínicos. Em cada grupo de frequência, as reações adversas estão dispostas em ordem decrescente em relação ao critério de gravidade. As frequências são definidas como muito comuns (? 1/10), comuns (? 5/100 e < 1/10) e incomuns (? 1/1.000 e < 1/100).

Anormalidades laboratoriais

A tabela seguinte mostra as anormalidades laboratoriais observadas em 995 pacientes (no tratamento adjuvante de câncer colorretal) e 949 pacientes (no tratamento de câncer de mama ou colorretal metastático), independentemente da relação com a terapia com capecitabina.

Tabela 10. Anormalidades laboratoriaisª com uso de capecitabina em monoterapia no tratamento adjuvante de câncer colorretal, câncer de mama e colorretal metastático.

Parâmetroa	Capecitabina 1.250 mg/m2 duas vezes ao dia intermitente
	Pacientes com anormalidade graus 3 / 4 (%)
Aumento da ALT (TGP)	1,6
Aumento da AST (TGO)	1,1
Aumento da fosfatase alcalina	3,5
Aumento de cálcio	1,1
Diminuição de cálcio	2,3
Diminuição de granulócitos	0,3
Diminuição de hemoglobina	3,1
Diminuição de linfócitos	44,4
Diminuição de neutrófilos	3,6
Diminuição de neutrófilos / granulócitos	2,4
Diminuição das plaquetas	2
Diminuição do potássio	0,3
Aumento da creatinina sérica	0,5
Diminuição do sódio	0,4
Aumento da bilirrubina	20
Hiperglicemia	4,4

ª As anormalidades laboratoriais foram classificadas de acordo com as categorias do sistema de classificação NCIC CTC.

Pós-comercialização

Tabela 11. Reações adversas a drogas (RADs) identificadas durante a exposição pós-comercialização

Classe de sistemas e órgãos	Reações adversas a drogas (RADs)	Frequência
Distúrbios renais e urinários	Insuficiência renal aguda secundária à desidratação	Rara
Distúrbios no sistema nervoso	Leucoencefalopatia tóxica	Desconhecida
Distúrbios hepatobiliares	Insuficiência hepática, hepatite colestática	Muito rara
Distúrbios metabólicos e nutricionais	Hipertrigliceridemia	Desconhecida
Distúrbios no tecido subcutâneo e pele	Lúpus eritematoso cutâneo, reações cutâneas graves como Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET)	Muito rara
Distúrbios nos olhos	Estenose do ducto lacrimal, distúrbios de córnea incluindo ceratite	Muito rara

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Anticoagulantes cumarínicos

Parâmetros de coagulação e/ou sangramento alterados foram relatados em pacientes que utilizavam concomitantemente capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina como a varfarina e femprocumona. Esses eventos ocorreram dentro de alguns dias e até alguns meses após o início da terapia com capecitabina e, em alguns casos, um mês após a interrupção da ingestão de capecitabina.

Em um estudo clínico de interação, após uma dose única de 20 mg de varfarina, capecitabina aumentou em 57% a AUC da S-varfarina, com um aumento de 91% do valor de INR. Esses resultados sugerem uma interação, provavelmente devida a uma inibição do sistema citocromo P450, isoenzima 2C9, por capecitabina.

Pacientes que tomam anticoagulantes derivados da cumarina concomitantemente com capecitabina devem ser monitorados regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR), e a dose de anticoagulante deve ser ajustada apropriadamente.

Substratos do citocromo P450 2C9

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com capecitabina e outros fármacos metabolizados pelo citocromo P450 isoenzima 2C9. Devem ser adotadas precauções quando capecitabina for coadministrada com esses fármacos.

Fenitoína

O aumento na concentração plasmática de fenitoína foi relatado durante o uso concomitante com capecitabina. Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com fenitoína, mas presume-se que o mecanismo de interação seja a inibição do CYP isoenzima 2C9 pela capecitabina.

Pacientes que recebem fenitoína concomitantemente com capecitabina devem ser regularmente monitorados quanto ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína.

Antiácidos

O efeito dos antiácidos contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio sobre a farmacocinética de capecitabina foi investigado em pacientes com câncer. Houve um pequeno aumento nas concentrações plasmáticas de capecitabina e do metabólito 5'-DFCR; não houve nenhum efeito nos três principais metabólitos (5'-DFUR, 5-FU e FBAL).

Leucovorin (ácido folínico)

Foi investigado o efeito de Leucovorin sobre a farmacocinética de capecitabina em pacientes com câncer. Leucovorin não tem nenhum efeito na farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos. Entretanto, apresenta um efeito sobre a farmacodinâmica de capecitabina, que pode ter sua toxicidade aumentada por Leucovorin.

Sorivudina e análogos

Foi descrita na literatura uma interação clinicamente significante entre sorivudina e 5-FU, resultante da inibição da diidropirimidina desidrogenase pela sorivudina. Essa interação acarreta aumento da toxicidade das fluoropirimidinas, que é potencialmente fatal. Portanto, capecitabina não deve ser administrada concomitantemente com sorivudina ou com seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina.

Deve haver um período de espera de, no mínimo, quatro semanas entre o fim da terapia com sorivudinas ou com seus análogos relacionados, como a brivudina, e o início da terapia com capecitabina.

Oxaliplatina

Não houve diferenças clinicamente significativas na exposição à capecitabina ou seus metabólitos, livres de platina ou platina total quando capecitabina e oxaliplatina foram administradas em combinação, com ou sem bevacizumabe.

Bevacizumabe

Não houve efeito clinicamente significativo de bevacizumabe nos parâmetros farmacocinéticos de capecitabina ou seus metabólitos.

Em todos os estudos clínicos, os pacientes foram instruídos a tomar capecitabina até 30 minutos após uma refeição. Considerando que os dados de segurança e de eficácia atuais são baseados na administração com alimentos, recomenda-se que capecitabina seja administrada com alimentos.

Resultados de eficácia

Câncer colorretal

Câncer gástrico

Câncer de mama

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Farmacocinética

Metabolismo

A capecitabina é metabolizada inicialmente, por meio da carboxilesterase hepática, para 5’-DFCR, que é convertida a seguir em 5’- DFUR pela citidina desaminase, localizada principalmente no fígado e nos tecidos tumorais.

A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor pelo fator angiogênico associado ao tumor, dThdPase (timidina-fosforilase), minimizando assim a exposição sistêmica dos tecidos sadios do organismo a 5-FU sistêmica.

A AUC plasmática de 5-FU é 6 a 22 vezes menor que aquela observada após a administração intravenosa em bolus de 5-FU (dose de 600 mg/m²). Os metabólitos da capecitabina tornam-se citotóxicos somente após sua conversão para 5-FU e para anabólitos de 5- FU.

O 5-FU é então catabolizado, dando origem aos metabólitos inativos diidro-5-fluoruracila (FUH2), ácido 5-fluoro-ureidopropiônico (FUPA) e ?-fluoro-?-alanina (FBAL), via diidropirimidina desidrogenase (DPD), a qual é limitante da taxa.

Farmacocinética em populações especiais

A análise farmacocinética da população foi realizada após o tratamento de 505 pacientes, portadores de câncer colorretal, com capecitabina, na dose de 1.250 mg/m², duas vezes ao dia.

Sexo, presença ou ausência de metástases hepáticas ao diagnóstico, Desempenho de Karnofsky, bilirrubina total, albumina sérica, TGO e TGP não tiveram efeito estatisticamente significativo sobre a farmacocinética do 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.