para o que é indicado e para que serve?
Para que serve Indicações de transplantes Transplantes de órgãos sólidos Prevenção da rejeição do enxerto após transplantes alogênicos de rim, fígado, coração, coração-pulmão, pulmão ou pâncreas; Tratamento da rejeição de transplantes em pacientes que receberam anteriormente outros agentes imunossupressores.Continue lendo...
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Para que serve
Indicações de transplantes
Indicações que não sejam relacionadas à transplante
Contraindicação
A Ciclosporina (substância ativa) é contraindicada em pacientes com hipersensibilidade à Ciclosporina (substância ativa) ou a qualquer outro excipiente da fórmula.
Como usar
Administração oral.
A cápsula não deve ser partida, aberta ou mastigada.?
Posologia do Ciclosporina
Transplantes
Insuficiência renal
Todas as indicações - A Ciclosporina (substância ativa) sofre eliminação renal mínima e sua farmacocinética não é afetada na insuficiência renal. No entanto, devido ao seu potencial nefrotóxico, recomenda-se monitoramento cuidadoso da função renal.
Indicações que não sejam relacionadas a transplante – pacientes com insuficiência renal prejudicada, com exceção dos pacientes com síndrome nefrótica, não devem receber Ciclosporina (substância ativa).
Em pacientes com síndrome nefrótica com prejuízo da função renal, a dose inicial não deve exceder 2,5 mg/kg por dia.
Insuficiência hepática
A Ciclosporina (substância ativa) é extensivamente metabolizada pelo fígado. A meia-vida terminal variou entre 6,3 horas em voluntários sadios a 20,4 horas, em pacientes com doença hepática grave.
A redução da dose pode ser necessária em pacientes com insuficiência hepática grave, para manter os níveis sanguíneos dentro do intervalo recomendado.
Crianças
A experiência com Ciclosporina (substância ativa) em crianças ainda é limitada. Estudos clínicos incluíram crianças a partir de 1 ano de idade que receberam Ciclosporina (substância ativa) na posologia padrão, sem problemas particulares.
Em diversos estudos, pacientes pediátricos necessitaram e toleraram doses mais altas de Ciclosporina (substância ativa) por kg de peso, do que as utilizadas em adultos.
A Ciclosporina (substância ativa) não pode ser recomendada a crianças para indicações que não sejam relacionadas a transplantes, a não ser para a síndrome nefrótica.
Idosos (65 anos ou mais)
A experiência com Ciclosporina (substância ativa) em idosos é limitada, mas nenhum problema particular foi relatado quando se usa o medicamento nas doses recomendadas.
Em testes clínicos com Ciclosporina (substância ativa) em pacientes com artrite reumatoide, 17,5% dos pacientes tinham 65 anos ou mais. Estes pacientes apresentaram maior propensão para desenvolvimento de hipertensão sistólica na terapia, assim como aumento de creatinina sérica ? 50% acima do nível basal após 3 a 4 meses de terapia.
Estudos clínicos com Ciclosporina (substância ativa) em pacientes transplantados e psoríase não incluíram um número suficiente de pessoas com 65 anos ou mais para determinar se a respostas destes é diferente da resposta de pacientes jovens. Outros relatos clínicos não identificaram diferenças entre a resposta em pacientes idosos e jovens.
Em geral, a escolha da dose para pacientes idosos deve ser cautelosa. Geralmente inicia-se com a menor dose do intervalo terapêutico, que reflete maior frequência na diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doenças concomitantes ou terapia com outros medicamentos.
Transferência entre formulações de Ciclosporina (substância ativa) oral
A troca de uma formulação oral de Ciclosporina (substância ativa) por outra deve ser feita com precaução e sob supervisão médica. A introdução da nova formulação deve ser realizada com o monitoramento dos níveis sanguíneos de Ciclosporina (substância ativa) para assegurar que os níveis de pré-transferência foram alcançados.
A cápsula não deve ser partida, aberta ou mastigada.?
Precauções
Supervisão médica
A Ciclosporina (substância ativa) deve ser prescrita somente por médicos com experiência em terapia imunossupressora e que possam proporcionar acompanhamento adequado, inclusive exame físico completo regular, aferição da pressão arterial e controle dos parâmetros de segurança laboratoriais.
Os receptores de transplante que estão recebendo o medicamento devem ser monitorados em locais com laboratório adequado e recursos médicos de apoio. O médico responsável pela terapia de manutenção deve receber informação completa para o acompanhamento do paciente.
Linfomas e outras malignidades
Como outros imunossupressores, a Ciclosporina (substância ativa) aumenta o risco de desenvolvimento de linfomas e outras neoplasias, particularmente as da pele. O aumento do risco parece estar mais relacionado com o grau e a duração da imunossupressão do que com o uso de agentes específicos.
Assim, um esquema terapêutico contendo múltiplos imunossupressores (inclusive Ciclosporina (substância ativa)) deve ser utilizado com cuidado uma vez que pode levar a distúrbios linfoproliferativos e tumores de órgãos sólidos, alguns com relatos de evolução fatal.
Em virtude do risco potencial de malignidade cutânea, pacientes em tratamento com Ciclosporina (substância ativa) devem ser alertados para evitar a exposição excessiva à luz ultravioleta.
Infecções
Assim como outros imunossupressores, a Ciclosporina (substância ativa) predispõe o paciente ao desenvolvimento de uma variedade de infecções bacterianas, fúngicas, parasitárias e virais, frequentemente com patógenos oportunistas.
A ativação de infecções de poliomavírus latentes que podem causar nefropatia associada a poliomavírus (PVAN), principalmente nefropatia de vírus BK (BKVN) ou leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) associada ao vírus JC foi observada em pacientes que receberam Ciclosporina (substância ativa). Essas condições são geralmente relacionadas a uma carga total alta de imunossupressores e devem ser consideradas em um diagnóstico diferencial em pacientes imunossuprimidos com função renal deteriorada ou sintomas neurológicos.
Casos graves e/ou fatais foram relatados. Estratégias preventivas e terapêuticas efetivas devem ser utilizadas particularmente em pacientes em terapia imunossupressora múltipla por período prolongado.
Nefrotoxicidade aguda e crônica
Como complicação frequente e potencialmente séria, pode ocorrer aumento de creatinina e ureia séricas durante as primeiras semanas de tratamento com Ciclosporina (substância ativa).
Essas alterações funcionais são dose-dependentes e reversíveis, respondendo em geral à redução da dose. Durante o tratamento prolongado, alguns pacientes podem desenvolver alterações estruturais nos rins (por exemplo, hialinose arteriolar, atrofia tubular e fibrose intersticial) que, em pacientes de transplante renal, devem ser diferenciadas das alterações causadas por rejeição crônica.
O monitoramento cuidadoso dos parâmetros adequados para se avaliar a função renal é necessário. Valores anormais podem necessitar de redução da dose.
Hepatotoxicidade e lesões no fígado
A Ciclosporina (substância ativa) também pode causar aumentos dose-dependentes e reversíveis da bilirrubina sérica e das enzimas hepáticas.
Há relatos pós-comercialização solicitados e espontâneos de hepatotoxicidade e lesão hepática, incluindo colestase, icterícia, hepatite e insuficiência hepática em pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa).
A maioria dos relatos incluíram pacientes com comorbidades significativas, condições subjacentes e outros fatores de confusão incluindo complicações infecciosas e medicações concomitantes com potencial hepatotóxico. Em alguns casos, principalmente em pacientes transplantados, resultados fatais têm sido relatados.
O monitoramento cuidadoso dos parâmetros adequados para avaliar a função hepática é necessário. Valores anormais podem necessitar de redução da dose.
Idosos
A função renal dos pacientes idosos deve ser monitorada com atenção especial.
Monitoramento dos níveis de Ciclosporina (substância ativa) em pacientes transplantados
Quando Ciclosporina (substância ativa) é utilizada em pacientes transplantados, o monitoramento de rotina dos níveis sanguíneos é uma importante medida de segurança.
Para monitorar os níveis de Ciclosporina (substância ativa) no sangue total, dá-se preferência ao uso do anticorpo monoclonal específico (medida do fármaco inalterado), embora se possa igualmente usar o método HPLC que também mede o fármaco inalterado. Quando se usar plasma ou soro, deve-se seguir um protocolo de separação padrão (tempo e temperatura).
Para a monitoração inicial dos pacientes de transplante hepático deve-se usar o anticorpo monoclonal específico ou fazer determinações paralelas, usando-se o anticorpo monoclonal específico e o anticorpo monoclonal não específico para garantir-se uma posologia que proporcione imunossupressão adequada.
Deve-se lembrar também que a concentração de Ciclosporina (substância ativa) no sangue, plasma ou soro é apenas um dos muitos fatores que contribuem para o estado clínico do paciente. Os resultados, portanto, serviriam somente como orientação para a terapia, no contexto de outros parâmetros laboratoriais e clínicos.
Hipertensão
É necessário o controle regular da pressão arterial durante o tratamento com Ciclosporina (substância ativa); no caso de desenvolvimento de hipertensão, deve-se instituir tratamento anti-hipertensivo adequado.
Deve-se dar preferência a um agente anti-hipertensivo que não interfira na farmacocinética da Ciclosporina (substância ativa), por exemplo o isradipino.
Aumento de lipídios sanguíneos
Como observou-se que a Ciclosporina (substância ativa) induz a um leve aumento reversível dos lipídios sanguíneos, aconselha-se a realização de determinações de lipídios antes do tratamento e após o primeiro mês de terapia.
Caso se observe aumento dos lipídios, deve-se considerar redução da dose e/ou restrição de gorduras na dieta.
Hipercalemia
A Ciclosporina (substância ativa) aumenta o risco de hipercalemia, especialmente em pacientes com disfunção renal. Também é necessário cautela quando Ciclosporina (substância ativa) é coadministrada com fármacos poupadores de potássio (por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas do receptor de angiotensina II) e fármacos contendo potássio bem como em pacientes com dieta rica em potássio. O controle dos níveis de potássio nestas situações é recomendável.
Hipomagnesemia
A Ciclosporina (substância ativa) aumenta o clearance (depuração) do magnésio. Isso pode levar a hipomagnesemia sintomática, especialmente no período peri-transplante.
O controle dos níveis séricos de magnésio é, portanto, recomendado no período peri-transplante, particularmente na presença de sintomas/sinais neurológicos.
Se necessário, deve ser administrada uma suplementação de magnésio.
Hiperuricemia
É necessário cuidado ao se tratar pacientes com hiperuricemia.
Vacinas de vírus vivo-atenuado
Durante o tratamento com Ciclosporina (substância ativa), a vacinação pode ser menos eficiente; o uso de vacinas de vírus vivo-atenuado deve ser evitado.
Interações
Deve-se ter cautela quando da coadministração de lercanidipino com Ciclosporina (substância ativa).
A Ciclosporina (substância ativa) pode aumentar os níveis sanguíneos de medicações concomitantes que são substratos para transportador de efluxo da glicoproteína-P ou ânions orgânicos transportadores de proteínas (AOTP), tais como alisquireno, dabigatran ou bosentana. A coadministração de Ciclosporina (substância ativa) com alisquireno não é recomendada.
A coadministração de Ciclosporina (substância ativa) com dabigatran ou bosentana deve ser evitada. Essas recomendações são baseadas no impacto clínico potencial.
Excipientes especiais: álcool etílico
O conteúdo de álcool etílico deve ser levado em consideração quando o medicamento é administrado a grávidas ou mulheres que estejam amamentando, em pacientes que apresentam problemas no fígado ou epilepsia, pacientes alcoólatras, ou no caso em que Ciclosporina (substância ativa) seja administrado a crianças.
Precauções adicionais em indicações que não sejam relacionadas a transplante
Pacientes com prejuízo da função renal (exceto em pacientes com síndrome nefrótica com um grau de disfunção renal permissível), hipertensão não controlada, infecções não controladas ou algum tipo de neoplasia não devem receber Ciclosporina (substância ativa).
Precauções adicionais em uveítes endógenas
Como a Ciclosporina (substância ativa) pode prejudicar a função renal, é necessário avaliar frequentemente a função renal e reduzir a dose em 25% a 50%, quando a creatinina sérica aumentar mais de 30% em relação ao valor inicial, em mais de uma medição.
Se o aumento exceder 50% em relação ao inicial, deve-se considerar uma redução adicional. Essas recomendações se aplicam mesmo que os valores do paciente ainda estejam dentro dos limites normais de laboratório.
A Ciclosporina (substância ativa) deve ser administrada com cautela em pacientes com síndrome neurológica de Behçet. O status neurológico dos pacientes com síndrome neurológica de Behçet deve ser monitorado cuidadosamente. Há experiência limitada com o uso de Ciclosporina (substância ativa) em crianças com uveítes endógenas.
Precauções adicionais em síndrome nefrótica
Como a Ciclosporina (substância ativa) pode prejudicar a função renal, é necessário avaliar frequentemente a função renal e reduzir a dose em 25% a 50%, quando a creatinina sérica aumentar mais de 30% em relação ao valor inicial, em mais de uma medição.
Se o aumento exceder 50% em relação ao inicial, deve-se considerar uma redução adicional. Pacientes com função renal inicial anormal devem ser inicialmente tratados com 2,5 mg/kg/dia e devem ser monitorados cuidadosamente.
Em alguns pacientes, pode ser difícil detectar a disfunção renal induzida por Ciclosporina (substância ativa), em virtude das alterações da função renal relacionadas com a própria síndrome nefrótica.
Isso explica porque, em raras ocasiões, foram observadas alterações renais estruturais associadas a Ciclosporina (substância ativa), sem aumentos da creatinina sérica.
Portanto, deve-se considerar a realização de biópsia renal em pacientes com nefropatia de lesões mínimas esteroide-dependente, se o tratamento com Ciclosporina (substância ativa) for mantido por mais de um ano.
Em pacientes com síndrome nefrótica tratados com imunossupressores (inclusive Ciclosporina (substância ativa)), tem sido relatada ocasionalmente a ocorrência de processos malignos (inclusive linfomas de Hodgkin).
Precauções adicionais em artrite reumatoide
Como a Ciclosporina (substância ativa) pode prejudicar a função renal, deve-se estabelecer um nível inicial confiável de creatinina sérica, realizando-se pelo menos duas determinações antes do tratamento.
A creatinina sérica deve ser monitorada a intervalos de 2 semanas durante os 3 primeiros meses de tratamento e, a partir daí, uma vez ao mês. Após 6 meses de terapia, é necessário fazer medicação da creatinina sérica a cada 4 a 8 semanas, dependendo da estabilidade da doença, de sua comedicação e doenças concomitantes.
São necessários testes mais frequentes quando a dose de Ciclosporina (substância ativa) for aumentada ou o tratamento concomitante com anti-inflamatórios não esteroidais for iniciado ou sua posologia for aumentada.
Se a creatinina sérica permanecer aumentada em mais de 30% acima do valor inicial, em mais de uma determinação, a posologia de Ciclosporina (substância ativa) deve ser reduzida.
Se a creatinina sérica aumentar mais de 50%, é obrigatória a redução da posologia em 50%. Essas recomendações se aplicam mesmo que os valores do paciente estejam dentro dos limites normais de laboratório.
Se a redução da dose não tiver sucesso na redução dos níveis em um mês, o tratamento com Ciclosporina (substância ativa) deve ser interrompido.
A interrupção do tratamento pode também se tornar necessária se a hipertensão desenvolvida durante o tratamento com Ciclosporina (substância ativa) não puder ser controlada por terapia anti-hipertensiva adequada.
Como ocorre com outros tratamentos imunossupressores prolongados (inclusive com Ciclosporina (substância ativa)), deve-se ter em mente o aumento do risco de doenças linfoproliferativas. Deve-se ter cuidado especial quando Ciclosporina (substância ativa) for usado em combinação com metotrexato.
Precauções adicionais em psoríase
Como a Ciclosporina (substância ativa) pode prejudicar a função renal, deve-se estabelecer um nível inicial confiável de creatinina sérica, através de pelo menos duas determinações antes do tratamento e deve-se monitorar a creatinina sérica a intervalos de 2 semanas, durante os 3 primeiros meses de terapia.
Posteriormente, se a creatinina permanecer estável, as determinações deverão ser realizadas mensalmente. Se a creatinina sérica aumentar e permanecer aumentada acima de 30% do valor inicial, em mais do que uma determinação, a posologia de Ciclosporina (substância ativa) deverá ser reduzida em 25% a 50%.
Se o aumento exceder 50% em relação ao inicial, deve-se considerar uma redução adicional. Essas recomendações se aplicam mesmo que os valores do paciente ainda estejam dentro dos limites normais de laboratório.
Se a redução da dose não tiver êxito dentro de um mês, o tratamento com Ciclosporina (substância ativa) deverá ser descontinuado.
Recomenda-se igualmente a descontinuação da terapia com Ciclosporina (substância ativa) caso se desenvolva hipertensão durante o tratamento que não possa ser controlada com terapia adequada.
Pacientes idosos devem ser tratados somente em presença de psoríase incapacitante e a função renal deve ser monitorada com cuidado especial.
Há experiência limitada com o uso de Ciclosporina (substância ativa) em crianças com psoríase.
Tem-se relatado o desenvolvimento de processos malignos (em particular na pele) em pacientes psoriáticos em tratamento com Ciclosporina (substância ativa), assim como com outros tratamentos imunossupressores convencionais.
As lesões cutâneas não típicas da psoríase, mas suspeitas de serem malignas ou pré-malignas, devem ser submetidas a biópsia, antes de se iniciar o tratamento com Ciclosporina (substância ativa).
Pacientes com alterações malignas ou pré-malignas de pele devem ser tratados com Ciclosporina (substância ativa) somente após tratamento adequado dessas lesões e se não houver outra opção adequada de terapia.
Em alguns pacientes psoriáticos tratados com Ciclosporina (substância ativa) ocorreram distúrbios linfoproliferativos. Esses responderam à imediata descontinuação do medicamento.
Pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) não devem receber simultaneamente irradiação ultravioleta B ou fotoquimioterapia PUVA.
Precauções adicionais em dermatite atópica
Como a Ciclosporina (substância ativa)pode prejudicar a função renal, deve-se estabelecer um nível básico confiável de creatinina sérica através de pelo menos duas determinações antes do tratamento e deve-se monitorar a creatinina sérica em intervalos de duas semanas, durante os três primeiros meses da terapia. A partir daí, se a creatinina permanecer estável, as determinações deverão ser realizadas a intervalos mensais.
Se a creatinina sérica aumentar e permanecer aumentada em mais de 30% acima do valor inicial em mais do que uma determinação, a posologia de Ciclosporina (substância ativa) deve ser reduzida em 25% a 50%. Se o aumento exceder 50% em relação ao inicial, deve-se considerar uma redução adicional.
Estas recomendações se aplicam mesmo que os valores da creatinina do paciente ainda estejam dentro dos níveis laboratoriais normais. Se a redução da dose não tiver sucesso na redução dos níveis de creatinina dentro de um mês, o tratamento com Ciclosporina (substância ativa) deve ser descontinuado.
Recomenda-se também a interrupção do tratamento com Ciclosporina (substância ativa) caso se desenvolva hipertensão durante o tratamento e que não pode ser controlada com terapia apropriada.
A experiência com Ciclosporina (substância ativa) em crianças com dermatite atópica é limitada.
Pacientes idosos somente devem ser tratados na presença de dermatite atópica incapacitante e a função renal deve ser monitorada com cuidado especial.
A linfadenopatia benigna está comumente associada com rubores na dermatite atópica e invariavelmente desaparece de maneira espontânea ou com a melhora geral da doença.
A linfadenopatia observada durante o tratamento com Ciclosporina (substância ativa) deve ser regularmente monitorada. A linfadenopatia que persiste, apesar da melhora da atividade da doença, deve ser examinada por biópsia, como medida de precaução para se assegurar a ausência de linfoma.
Deve-se esperar que as infecções por Herpes simplex ativo desapareçam antes de iniciar-se o tratamento com Ciclosporina (substância ativa); mas, se ocorrerem durante o tratamento, não são necessariamente razão para se descontinuar o medicamento, a menos que a infecção seja grave.
As infecções cutâneas com Staphilococcus aureus não são contraindicação absoluta para a terapia com Ciclosporina (substância ativa), mas devem ser controladas com antibacterianos adequados.
A eritromicina oral, que tem o potencial de elevar a concentração plasmática da Ciclosporina (substância ativa), deve ser evitada ou, se não houver alternativa, recomenda-se monitorar atentamente os níveis plasmáticos da Ciclosporina (substância ativa), a função renal e os efeitos colaterais da Ciclosporina (substância ativa).
Os pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) não devem receber simultaneamente irradiação ultravioleta B ou fotoquimioterapia PUVA.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.
Mulheres com potencial para engravidar
Não há recomendações especiais para mulheres com potencial para engravidar.
Gravidez
Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos.
Há uma quantidade moderada de dados sobre o uso de Ciclosporina (substância ativa) em mulheres grávidas. Mulheres grávidas que estão sendo tratadas com imunossupressores após transplante, inclusive Ciclosporina (substância ativa), e regimes que contêm Ciclosporina (substância ativa), apresentam um risco de terem parto prematuro (< 37 semanas).
Um número limitado de observações em crianças expostas a Ciclosporina (substância ativa) no útero está disponível até uma idade de aproximadamente 7 anos. A função renal e a pressão sanguínea nessas crianças foram normais.
Entretanto, não há estudos adequados em mulheres grávidas e, portanto, Ciclosporina (substância ativa) não deve ser usado na gravidez a menos que o benefício esperado para a mãe supere o risco potencial para o feto.
O conteúdo de álcool etílico também deve ser levado em consideração em mulheres grávidas.
Este medicamento enquadra-se na categoria C de risco às mulheres grávidas, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Lactação
A Ciclosporina (substância ativa) passa ao leite materno. O conteúdo de álcool etílico das formulações de Ciclosporina (substância ativa) também deve ser levado em consideração. As mulheres em tratamento com Ciclosporina (substância ativa) não devem amamentar.
Devido ao potencial da Ciclosporina (substância ativa) causar reações adversas graves em recém nascidos/crianças lactentes, deve-se decidir pela interrupção da amamentação ou da medicação, levando-se em consideração a importância do produto para a mãe.
Fertilidade
Há dados limitados sobre o efeito da Ciclosporina (substância ativa) na fertilidade humana. Não foi demonstrado comprometimento da fertilidade em estudos com ratos machos e fêmeas.
Reações Adversas
Resumo do perfil de segurança
As principais reações adversas observadas em estudos clínicos e associadas com a administração de Ciclosporina (substância ativa) incluem disfunção renal, tremor, hirsutismo, hipertensão, diarreia, anorexia, náusea e vômito. Muitos efeitos adversos associados com a terapia com Ciclosporina (substância ativa) são dose-dependentes e responsivos à redução de dose.
Em várias indicações o espectro total de efeitos adversos é essencialmente o mesmo; há, porém, diferenças na incidência e gravidade.
Como consequência das doses iniciais maiores e da terapia de manutenção mais prolongada necessárias após transplantes, efeitos adversos são mais frequentes e geralmente mais severos em pacientes transplantados do que naqueles tratados para outras indicações.
Pacientes em tratamento com imunossupressores, inclusive com Ciclosporina (substância ativa) e regimes que contêm Ciclosporina (substância ativa), apresentam um maior risco de infecções (viral, bacteriana, fúngica, por parasita).
Podem ocorrer tanto infecções generalizadas como locais. As infecções pré-existentes podem ser agravadas e a reativação de infecções de poliomavírus pode conduzir à nefropatia associada à poliomavírus (PVAN) ou à leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) associada ao vírus JC. Casos graves e/ou fatais foram relatados.
Pacientes em tratamento com imunossupressores, inclusive com Ciclosporina (substância ativa) e regimes que contêm Ciclosporina (substância ativa), apresentam um maior risco de desenvolver linfomas ou distúrbios linfoproliferativos e outras neoplasias, principalmente de pele.
A frequência das neoplasias aumenta com a intensidade e duração do tratamento. Algumas neoplasias podem ser fatais.
Resumo tabulado das reações adversas ao fármaco de estudos clínicos
As reações adversas ao fármaco de estudos clínicos (Tabela 5) estão listadas pela classe do sistema de órgão MedDRA.
Dentro de cada classe de sistema de órgão, as reações adversas ao fármaco foram classificadas pela frequência, sendo a mais frequente listada primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.
Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao fármaco é baseada na seguinte convenção (CIOMS III):
- Muito comum (? 1/10);
- Comum (? 1/100 a < 1/10);
- Incomum (? 1/1.000 a < 1/100);
- Rara (? 1/10.000 a < 1/1.000);
- Muito rara (< 1/10.000), (incluindo relatos isolados).
Reações adversas a partir de estudos clínicos
Reações adversas do medicamento da experiência pós-comercialização (frequência desconhecida)
As seguintes reações adversas ao fármaco são derivadas da experiência pós-comercialização com Ciclosporina (substância ativa) de relatos de casos espontâneos e literatura. Tendo em vista que essas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar sua frequência confiavelmente, motivo pelo qual é categorizada como desconhecida. As reações adversas ao fármaco estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgão do MedDRA. Dentro de cada classe de órgão, as reações adversas ao fármaco estão apresentadas na Tabela 6 em ordem decrescente de gravidade.
Descrição das reações adversas selecionadas
Composição
Cada cápsula gelatinosa mole de 25 mg contém: ciclosporina 25 mg excipiente q s p* 1 cáp *álcool etílico, éter dietilenoglicol monoetílico, macrogol 6 ésteres, acetato de racealfatocoferol, óleo de rícino hidrogenado, gelatina, óxido de ferro preto, propilenoglicol, glicerol, dióxido de titânio, água purificada.
Cada cápsula gelatinosa mole de 50 mg contém: ciclosporina 50 mg excipiente q s p* 1 cáp * álcool etílico, éter dietilenoglicol monoetílico, macrogol 6 ésteres, acetato de racealfatocoferol, óleo de rícino hidrogenado, gelatina, propilenoglicol, glicerol, dióxido de titânio, água purificada Cada cápsula gelatinosa mole de 100 mg contém: ciclosporina 100 mg excipiente q s p* 1 cáp *álcool etílico, éter dietilenoglicol monoetílico, macrogol 6 ésteres, acetato de racealfatocoferol, óleo de rícino hidrogenado, gelatina, óxido de ferro preto, propilenoglicol, glicerol, dióxido de titânio, água purificada.
Interação Medicamentosa
Dentre os vários fármacos que interagem com a Ciclosporina (substância ativa), estão listados abaixo aqueles cujas interações foram adequadamente documentadas e consideradas como tendo implicações clínicas.
Uso concomitante não recomendado devido à interação
Durante o tratamento com Ciclosporina (substância ativa), a vacinação pode ser menos eficaz, o uso de vacinas vivas atenuadas deve ser evitado.
Interações a serem consideradas
Recomenda-se cautela para o uso concomitante com fármacos poupadores de potássio (por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas do receptor de angiotensina II) e fármacos contendo potássio uma vez que eles podem levar a um aumento significativo do potássio sérico.
Após a administração concomitante da Ciclosporina (substância ativa) com o lercanidipino, a AUC do lercanidipino aumentou três vezes e a AUC da Ciclosporina (substância ativa) aumentou 21%. Dessa forma, recomenda-se precaução quando da coadministração de Ciclosporina (substância ativa) com lercanidipino.
Deve-se ter cautela ao usar Ciclosporina (substância ativa) junto com metotrexato em pacientes com artrite reumatoide, devido ao risco de sinergia nefrotóxica.
Interações que diminuem os níveis de Ciclosporina (substância ativa)
Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina i.v.; rifampicina; octreotida; probucol; orlistate; Hypericum perforatum (Erva de São João); ticlopidina, sulfimpirazona, terbinafina, bosentana.
Interações que aumentam os níveis de Ciclosporina (substância ativa)
Antibióticos macrolídeos, cetoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol; diltiazem, nicardipina, verapamil; metoclopramida; anticoncepcionais orais; danazol; metilprednisolona (doses elevadas), alopurinol, amiodarona, ácido cólico e derivados; inibidores de protease, imatinibe; colchicina; nefazodona.
Interações que resultam em aumento do potencial de nefrotoxicidade
Durante o uso concomitante de um fármaco que pode exibir sinergismo de nefrotoxicidade, deve-se fazer um monitoramento cuidadoso da função renal (em particular a creatinina sérica).
Se ocorrer prejuízo significativo da função renal, a dose do fármaco coadministrado deve ser reduzida ou um tratamento alternativo deve ser considerado.
Deve-se tomar cuidado ao se administrar Ciclosporina (substância ativa) juntamente com fármacos que possuem sinergismo de nefrotoxicidade como: aminoglicosídeos (incluindo gentamicina e tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprima (mais sulfametoxazol), anti-inflamatórios não-esteroidais (incluindo diclofenaco, naproxeno, sulindaco), melfalana, antagonistas de receptores histamínicos H2 (por exemplo, cimetidina, ranitidina), metotrexato
O uso concomitante com tacrolimo deve ser evitado devido ao aumento potencial de nefrotoxicidade.
A administração concomitante de diclofenaco com Ciclosporina (substância ativa) resulta em aumento significante da biodisponibilidade do diclofenaco, com a possível consequência de diminuição reversível da função renal.
O aumento da biodisponibilidade do diclofenaco parece estar mais relacionado com uma redução no seu elevado efeito de primeira passagem. Portanto, se for administrado juntamente com a Ciclosporina (substância ativa) um anti-inflamatório não-esteroidal com reduzido efeito de primeira passagem (como o ácido acetilsalicílico), este aumento da biodisponibilidade não é esperado.
Fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais que possuem efeito de primeira passagem pronunciado (como o diclofenaco) devem ser administrados em doses menores do que aquelas que seriam utilizadas em pacientes que não estão recebendo Ciclosporina (substância ativa).
Em receptores de enxertos foram relatados casos isolados de considerável, porém reversível diminuição da função renal (com aumento correspondente na creatinina sérica) após administração concomitante de derivados de ácido fíbrico (por exemplo, bezafibrato, fenofibrato). A função renal deve, entretanto, ser cuidadosamente monitorada nestes pacientes.
Nos eventos de significativa diminuição da função renal a comedicação deve ser retirada.
Interações que resultam no aumento da taxa de hiperplasia gengival
A administração concomitante de Ciclosporina (substância ativa) com nifedipino pode resultar em aumento da frequência de hiperplasia gengival comparada com a administração isolada de Ciclosporina (substância ativa).
O uso concomitante de nifedipino deve ser evitado em pacientes em que se observou desenvolvimento de hiperplasia gengival como efeito adverso da Ciclosporina (substância ativa)
Interações que resultam no aumento de outros fármacos
A Ciclosporina (substância ativa) também é um inibidor da CYP3A4 e do transportador de efluxo multifármaco glicoproteína-P, e pode aumentar os níveis plasmáticos das comedicações que são substratos desta enzima e/ou transportador.
A Ciclosporina (substância ativa) pode reduzir o clearance (depuração) da digoxina, colchicina, prednisolona, de inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) e do etoposídeo.
Em muitos pacientes que tomam digoxina, foi observada toxicidade digitálica severa após poucos dias do início da Ciclosporina (substância ativa).
Também há relatos que a Ciclosporina (substância ativa) aumenta os efeitos tóxicos da colchicina tais como miopatia e neuropatia, especialmente em pacientes com disfunção renal. Se a digoxina ou colchicina forem usadas concomitantemente com Ciclosporina (substância ativa) é necessária observação clínica para possibilitar a detecção antecipada de manifestações tóxicas de digoxina ou colchicina, seguida pela redução da dosagem ou pela sua retirada.
Foram relatados casos na literatura e pós-comercialização de miotoxicidade, incluindo dor muscular e fraqueza, miosite e rabdomiólise, com a administração concomitante de Ciclosporina (substância ativa) com lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina e raramente fluvastatina.
Quando concorrentemente administrado com Ciclosporina (substância ativa), a dose destas estatinas deve ser reduzida de acordo com as recomendações na bula. A terapia com estatina necessita ser temporariamente suspensa ou descontinuada em pacientes com sinais e sintomas de miopatia ou daqueles com fatores de risco de prédisposição para dano renal severo, incluindo falência renal, secundariamente para rabdomiólise.
Se digoxina, colchicina ou os inibidores da enzima HMG-CoA redutase (estatinas) forem administrados concomitantemente com Ciclosporina (substância ativa), é necessário a observação clínica rigorosa a fim de se permitir a detecção precoce de manifestações tóxicas dos fármacos, seguida de redução de sua dose ou sua retirada.
Elevações na creatinina sérica foram observadas em estudos usando everolimo e sirolimo em combinação com Ciclosporina (substância ativa) dose-completa para microemulsão. Este efeito é frequentemente reversível com a redução da dose de Ciclosporina (substância ativa).
O everolimo e sirolimo têm pouca influência na farmacocinética da Ciclosporina (substância ativa). A coadministração de Ciclosporina (substância ativa) significativamente aumenta os níveis no sangue de everolimo e sirolimo.
A Ciclosporina (substância ativa) pode aumentar as concentrações plasmáticas de repaglinida e, desta forma, aumentar o risco de hipoglicemia.
A coadministração de bosentana e Ciclosporina (substância ativa) em voluntários sadios resultou em um aumento de aproximadamente 2 vezes na exposição da bosentana e um decréscimo de 35% na exposição da Ciclosporina (substância ativa).
Seguindo a administração concomitante de Ciclosporina (substância ativa) e alisquireno, o Cmax do alisquireno foi aumentado aproximadamente 2,5 vezes e a AUC em aproximadamente 5 vezes. No entanto, o perfil farmacocinético da Ciclosporina (substância ativa) não teve alteração significativa.
A administração concomitante de dabigatran e Ciclosporina (substância ativa) leva ao aumento do nível plasmático de dabigatran devido à inibição da atividade da PgP de Ciclosporina (substância ativa). O dabigatran tem um índice terapêutico estreito e um aumento no nível plasmático que pode ser associado com um risco aumentado de hemorragia.
A administração de doses múltiplas de ambrisentana e Ciclosporina (substância ativa) em voluntários sadios resultou em um aumento de aproximadamente 2 vezes na exposição de ambrisentana, enquanto a exposição de Ciclosporina (substância ativa) aumentou levemente (aproximadamente 10%).
Um aumento significativo na exposição de antibióticos antraciclínicos (por exemplo, doxorrubicina, mitoxantrona, daunorrubicina) foi observado em pacientes oncológicos com coadministração intravenosa de antibiótico antraciclínico e doses elevadas de Ciclosporina (substância ativa).
Interação Alimentícia
Foi relatado que a ingestão concomitante de suco de toranja (grapefruit) aumenta a biodisponibilidade da Ciclosporina (substância ativa).
Ação da Substância
Resultados da Eficácia
Transplante de órgãos sólidos
Foi demonstrada a eficácia em 13 estudos globais que avaliaram o sucesso na taxa de transplantes utilizando Ciclosporina (substância ativa) em comparação a outros agentes imunossupressores. Foram realizados estudos clínicos em diversas regiões (Europa, Austrália e América do Norte).
Alguns destes estudos incluíram uma avaliação de diferentes órgãos sólidos, incluindo transplante alogênico de rins, fígado, coração, coração-pulmão combinados, pulmão ou de pâncreas. Nos estudos clínicos realizados, a dose de Ciclosporina (substância ativa) utilizada nos pacientes submetidos a transplante variou de 10 a 25 mg/kg ao dia como dose inicial do tratamento e variou de 6 a 8 mg/kg ao dia como dose de manutenção.
Os estudos clínicos são apresentados nas Tabelas 1 a 4 a seguir.
Transplante de rins e pâncreas
A Tabela 1 apresenta os estudos clínicos realizados principalmente em pacientes submetidos a transplante renal e a Tabela 2 apresenta os estudos clínicos realizados apenas em pacientes submetidos a transplante renal. A Tabela 1 também inclui os pacientes submetidos a transplante de pâncreas.
Os estudos inclusos nestas tabelas confirmam que a Ciclosporina (substância ativa) administrada em combinação com esteroides é um tratamento eficaz no transplante renal. A sobrevida em um ano após enxerto aumentou significativamente nos pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) em comparação à terapia controle.
Tabela 1. Transplante de órgãos sólidos – Estudos clínicos europeus e estudo clínico australiano:
| Número do Estudo/País | Características do Estudo | Órgão (N) |
| Estudo Nº 1 Cambridge, RU | Centro único CsA vs. Histórico AZA+CS | Rim (63) Fígado (7) Pâncreas (10) Incluindo Rim/Pâncreas (7) Rim/Fígado (1) Pâncreas/Fígado (1) |
| Estudo Nº 2 Austrália |
Centro único, randomizado | Rim (29 total; 14 Ciclosporina (substância ativa)) |
| Estudo Nº 3 Europeu Estudo multicêntrico | Multicêntrico, randomizado CsA vs AZA+Pred | Rim (232 total; 117 Ciclosporina (substância ativa)) |
| Estudo Nº 4 Suécia | Centro único; CsA (4 pacientes) CsA + Pred (16) vs. Controle histórico | Rim (20) |
| Estudo Nº 5 Finlândia |
Multicêntrico | Rim (9) (32) (32) |
RU: Reino Unido; CsA: Ciclosporina (substância ativa); AZA: azatioprina; CS: corticosteroides; ALG: globulina antilinfócito; Pred: prednisona; MP: metilprednisolona; IV: intravenoso; N: número de pacientes.
Tabela 2. Transplante de órgãos sólidos – Estudos clínicos norte-americanos:
| Número do Estudo País | Características do Estudo | Órgão (N) |
| Estudo Nº 2 EUA | Grupo I: CsAa + TDD Grupo II: CsAb Grupo III: CsAc Todos os pacientes receberam CS | Rim Grupo I: 12 Grupo II: 20 Grupo III: 34 |
| Estudo Nº 5 EUA | CsA +baixa dose de Pred vs. AZA+ ATG | Rim (98 total; 47 CsA) |
| Estudo Nº 7 EUA | CsA + CS+ diuréticos vs. AZA+ CS+ diuréticos | Rim (27 total; 14 CsA) |
| Estudo Nº 15 EUA | Aberto, randomizado CsA+Pred vs. AZA+Pred | Rim (41 total; 21 CsA) |
| Canadense, Multicêntrico | Randomizado, CsA vs. AZA + CS | Rim (209 ; 103 CsA) |
TDD: drenagem do ducto torácico; CsA: Ciclosporina (substância ativa); CS: corticosteroides; Pred: prednisona; ATG: globulina antilinfócito; AZA: azatioprina; a. CsA: administrada em dose única no dia do transplante e posteriormenteb. CsA: administrada 2-30 dias antes do transplante, sem TDDc. CsA: administrada em dose única no dia do transplante e posteriormente sem TDD.
Transplante hepático
No transplante hepático (vide Tabela 3), os estudos clínicos demonstraram que a taxa de sobrevida em um ano dos pacientes foi mais alta no grupo que recebeu Ciclosporina (substância ativa) do que nos controles históricos que estavam sob regimes imunossupressores prévios.
A maior parte dos treze óbitos foi atribuída a complicações cirúrgicas, a infecções agudas (que geralmente ocorreram imediatamente após o transplante e que, possivelmente, foram causadas por procedimentos em órgãos e para preservação) ou a recidiva da doença inicial.
Os episódios de rejeição aguda geralmente foram controlados ao se aumentar a administração de esteroides. Por outro lado, foram observados episódios de nefrotoxicidade que foram resolvidos com redução da dose de Ciclosporina (substância ativa).
Os estudos clínicos demonstraram que a terapia com Ciclosporina (substância ativa) e esteroides apresenta uma vantagem considerável em comparação à terapia padrão com azitromicina e esteroides.
Tabela 3. Transplante de órgãos sólidos – Estudos hepáticos:
CsA: Ciclosporina (substância ativa) / CS: Corticosteroides / TDD: Drenagem de ducto torácico.
Transplante cardíaco e cardíaco-pulmonar
No transplante cardíaco, os estudos clínicos demonstraram que as taxas de sobrevida em um ano e 18 meses dos pacientes foram significativamente mais altas nos pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) do que nos pacientes do grupo controle. Dez dos 28 pacientes incluídos em transplante cardíaco não apresentaram episódios de rejeição após o transplante.
No transplante cardíaco-pulmonar, a taxa de sobrevida em um ano foi de 67% nos pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa). Tanto em transplantes cardíacos quanto em transplantes cardíaco-pulmonares, os episódios de hepatotoxicidade e nefrotoxicidade suspeitas foram controlados ao se reduzir a dose de Ciclosporina (substância ativa). Infecções pulmonares sérias foram observadas e a maioria delas foi tratada com sucesso.
Os resultados dos estudos clínicos realizados nos pacientes submetidos a transplante cardíaco ou cardíaco-pulmonar estão resumidos na Tabela 4 a seguir:
Tabela 4. Transplante de órgãos sólidos - Estudos Cardíacos e Cardíacos-pulmonares:
CsA: ciclosporina; Pred: prednisona; ATG: globulina antittemócito; AZA: azatioprima.
Transplante de medula óssea
A eficácia de Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica convencional) em receptores de transplante de medula óssea (BMT) foi demonstrada em oito estudos realizados na Europa e nos EUA com um total de 227 pacientes.
Foram realizados sete estudos para a prevenção da doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) e um estudo para o tratamento da GVHD aguda. Cinco centros europeus (UE 1-5) e um centro dos EUA (EUA n° 6) realizaram estudos não randomizados “abertos” para a prevenção da GVHD.
Um estudo randomizado (EUA n° 3) foi realizado para a prevenção da GVHD e um estudo randomizado (EUA N° 11) foi realizado para o tratamento da GVHD aguda.
Seis pacientes no estudo (EUA n° 6) receberam Ciclosporina (substância ativa) na tentativa de reverter a GVHD aguda e grave estabelecida (Grau III-IV). Estes pacientes não receberam tratamento anterior com Ciclosporina (substância ativa) e a GVHD foi resistente a outras terapias.
Os resultados destes estudos foram comparados a estudos da terapia com metotrexato (MTX) na prevenção da GVHD (controles históricos nos estudos abertos) e a um estudo da terapia com esteroides no tratamento da GVHD. Estes estudos continham 227 pacientes: 204 pacientes haviam recebido BMT e haviam recebido tratamento para profilaxia da GVHD e 23 pacientes haviam recebido tratamento para a GVHD estabelecida. No total, havia 20 pacientes com incompatibilidade ao HLA nestes estudos.
A dose de Ciclosporina (substância ativa) variou nos diferentes estudos. A dose habitual para a prevenção da GVHD era de 12,5 mg/kg/dia. Contudo, diversos centros europeus iniciaram com uma dose mais alta (20-25 mg/kg/dia) durante os primeiros dias e, então, reduziram a dose gradualmente para 12,5 mg/kg/dia. A maioria dos centros manteve a dose inalterada e a reduziram após vários meses, geralmente descontinuando a dose após 4-6 meses.
A dose de Ciclosporina (substância ativa) utilizada para o tratamento da GVHD foi de aproximadamente 15 mg/kg/dia. Esta dose foi reduzida gradualmente com o passar do tempo e foi descontinuada em cerca de 6 meses. Na maioria das vezes, Ciclosporina (substância ativa) era administrada uma ou duas vezes ao dia, porém, em um centro, ela era administrada três vezes ao dia. Na maioria dos estudos, caso a formulação I.V. da Ciclosporina (substância ativa) fosse utilizada, ela era administrada a cerca de 1/3 da dose oral.
Os resultados de eficácia nos estudos europeus demonstraram uma redução da gravidade e talvez da frequência da GVHD, com uma sobrevida de um ano para todos os pacientes que receberam Ciclosporina (substância ativa) e com enxertos compatíveis em aproximadamente 70% dos casos.
Para os controles históricos tratados com MTX, o número foi de apenas 52% para uma sobrevida de um ano. Ocorreu óbito associado à GVHD em apenas 10/132 pacientes (8%), uma taxa muito menor do que a observada anteriormente com uso de MTX em enxertos compatíveis (fatal em >25% dos casos).
Os resultados de eficácia dos estudos realizados nos EUA corroboram os resultados de eficácia de estudos europeus e demonstram que a Ciclosporina (substância ativa) é, no mínimo, tão eficaz quanto e provavelmente superior à terapia com MTX na prevenção da GVHD no BMT, com um tempo significativamente mais rápido para o enxerto e um risco relativo de 50% de desenvolvimento da GVHD maior do que Grau II ou III (p=N.S.). O estudo EUA n° 6 também demonstrou que a Ciclosporina (substância ativa) reverteu a GVHD aguda e severa (Grau III-IV) estabelecida nos pacientes que não receberam tratamento anterior com Ciclosporina (substância ativa) e resistentes a outras terapias.
Indicações não relacionadas a transplante
Características Farmacológicas
Princípio ativo
A Ciclosporina (substância ativa), baseada no princípio de microemulsão, reduz a variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos e proporciona linearidade entre a dose e a exposição à Ciclosporina (substância ativa), com um perfil de absorção mais consistente e menor influência da ingestão concomitante de alimentos.
A formulação é um pré-concentrado para microemulsão com a qual se observou, em estudos farmacocinéticos e clínicos, que a correlação entre a concentração e a exposição à Ciclosporina (substância ativa) é muito maior quando a Ciclosporina (substância ativa) é administrada como Ciclosporina (substância ativa) para microemulsão do que como Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica convencional).
A formação da microemulsão ocorre na presença de água, tanto na forma de bebida como na de fluido gástrico.
Grupo farmacoterapêutico: agente imunossupressor, inibidor de calcineurina (código ATC L04A D01).
Mecanismo de ação / farmacodinâmica
A Ciclosporina (substância ativa) (também conhecida como Ciclosporina (substância ativa) A) é um polipeptídio cíclico que contém 11 aminoácidos. É um potente agente imunossupressor que prolonga a sobrevida de transplantes alogênicos de pele, coração, rins, pâncreas, medula óssea, intestino delgado ou pulmão em animais.
Diversos estudos sugerem que a Ciclosporina (substância ativa) inibe o desenvolvimento das reações de células mediadoras, incluindo-se imunidade a aloenxertos, hipersensibilidade cutânea tardia, encefalomielite alérgica experimental, artrite por adjuvante de Freund, doença enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) e também produção de anticorpos dependentes de célula T.
No nível celular, inibe a produção e a liberação de linfocinas, inclusive a interleucina-2 (fator de crescimento de células T, TCGF). Ao que parece, a Ciclosporina (substância ativa) bloqueia os linfócitos durante a fase G0 ou fase G1 do ciclo celular e inibe a liberação de linfocinas, desencadeada por antígenos, pelas células T ativadas.
Todas as evidências sugerem que a Ciclosporina (substância ativa) atua especificamente e de maneira reversível nos linfócitos. Ao contrário dos agentes citostáticos, a Ciclosporina (substância ativa) não deprime a hematopoiese e não tem efeito algum sobre a função das células fagocitárias. Os pacientes tratados com ciclospórina são menos propensos a infecções do que aqueles tratados com outro tipo de terapia imunossupressora.
Realizaram-se com sucesso, no ser humano, transplantes de medula óssea e de órgãos sólidos, usando-se Ciclosporina (substância ativa) para prevenir e tratar a rejeição e a GVHD. A Ciclosporina (substância ativa) foi usada com sucesso em ambos os casos de vírus positivo ou negativo para a Hepatite C em receptores de transplante de fígado.
Foram também constatados efeitos benéficos da terapia com Ciclosporina (substância ativa) em diversas afecções consideradas ou reconhecidas como de origem autoimune.
Farmacocinética
Quando se administra Ciclosporina (substância ativa), proporciona-se melhoria da linearidade da dose na exposição à Ciclosporina (substância ativa) (AUCB), perfil de absorção mais consistente e menos influência da ingestão concomitante de alimentos e do ritmo diurno, em comparação com Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica convencional).
Essas propriedades combinadas produziram variabilidade intrapaciente mais baixa na farmacocinética da Ciclosporina (substância ativa) e correlação mais forte entre a concentração mínima e a exposição total (AUCB).
Como consequência dessas vantagens adicionais, o horário de administração da Ciclosporina (substância ativa) e precisa mais levar em consideração o horário das refeições. Além disso, Ciclosporina (substância ativa) para microemulsão produz uma exposição mais uniforme à Ciclosporina (substância ativa) durante todo o dia e de um dia para outro, no esquema de manutenção.
Os dados disponíveis indicam que após uma conversão 1:1 de Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica convencional) para Ciclosporina (substância ativa) para microemulsão, as concentrações mínimas no sangue total são comparáveis, permanecendo, portanto, na margem do nível terapêutico mínimo desejado.
Em comparação com Ciclosporina (substância ativa) na forma farmacêutica convencional (com um pico de concentração plasmática atingido entre 1 a 6 horas), Ciclosporina (substância ativa) para microemulsão é absorvida mais rapidamente (produzindo um tmáx médio 1 hora antes e uma Cmáx média 59% mais elevada) e apresenta, em média, biodisponibilidade 29% superior.
A Ciclosporina (substância ativa) distribui-se amplamente fora do volume sanguíneo. No sangue, 33% a 47% estão presentes no plasma, 4% a 9% nos linfócitos, 5% a 12% nos granulócitos e 41% a 58% nos eritrócitos. No plasma, aproximadamente 90% estão ligados às proteínas, principalmente lipoproteínas.
A Ciclosporina (substância ativa) é extensivamente biotransformada em aproximadamente 15 metabólitos, não havendo uma via metabólica principal única. A eliminação é principalmente biliar e somente 6% da dose oral é excretada na urina; somente 0,1% é excretada na urina, na forma não alterada.
Existe uma alta variabilidade de dados registrados sobre a meia-vida terminal da Ciclosporina (substância ativa), conforme o método de ensaio aplicado e a população-alvo. A meia-vida terminal oscilou entre 6,3 horas em voluntários sadios e 20,4 horas em pacientes com doença hepática grave.
Insuficiência renal
Em um estudo realizado em pacientes com insuficiência renal terminal, após uma infusão intravenosa de 3,5 mg/kg durante 4 horas, resultou em nível sanguíneo médio do pico de 1.800 ng/mL (intervalo de 1.536 a 2.331 ng/mL). O volume médio de distribuição (Vdss) foi de 3,49 L/kg e o clearance (depuração) sistêmico foi 0,369 L/h/kg.
Este clearance sistêmico (0,369 L/h/kg) foi de aproximadamente dois terços do clearance sistêmico médio (0,56 L/h/kg) em pacientes com rins funcionando normalmente. A insuficiência renal não teve efeito significativo na eliminação da Ciclosporina (substância ativa).
Insuficiência hepática
Em um estudo realizado em pacientes com doença grave do fígado com cirrose comprovada por biópsia, a meia-vida terminal foi de 20,4 horas (intervalo entre 10,8 a 48,0 horas em comparação com 7,4 a 11,0 horas em indivíduos sadios).
Dados de segurança pré-clínicos
A Ciclosporina (substância ativa) não apresentou evidências de efeitos mutagênicos e teratogênicos em teste padrão de sistemas com aplicação oral (doses orais diárias de até 17 mg/kg em ratos e até 30 mg/kg em coelhos).
Em doses tóxicas (doses orais diárias em ratos de 30 mg/kg e em coelhos de 100 mg/kg), a Ciclosporina (substância ativa) se mostrou embriotóxica e fetotóxica conforme indicado pelo aumento pré-natal e pós-natal de mortalidade e pela redução do peso fetal, juntamente com relatos de retardo do desenvolvimento esquelético.
Em dois estudos publicados, coelhos expostos a Ciclosporina (substância ativa) in utero (10 mg/kg/dia subcutâneo) demonstraram redução no número de néfrons, hipertrofia renal, hipertensão sistêmica e progressiva insuficiência renal até 35 semanas de idade.
Ratas grávidas que receberam 12 mg/kg/dia de Ciclosporina (substância ativa) intravenosa (duas vezes a dose intravenosa humana recomendada) tiveram fetos com incidência aumentada de defeito no septo ventricular.
Estes achados não foram demonstrados em outras espécies e a relevância destes para humanos é desconhecida. Estudos carcinogênicos foram feitos em machos e fêmeas de ratos e camundongos. No estudo de 78 semanas, em camundongos, com doses de 1, 4 e 16 mg/kg/dia, a evidência estatisticamente significativa foi a tendência de linfomas linfocíticos em fêmeas e a incidência de carcinomas hepatocelulares em machos, com a dose intermediária, excedeu significativamente o valor do grupo controle.
No estudo de 24 meses conduzido em ratos, com doses diárias de 0,5, 2 e 8 mg/kg, a incidência de adenomas de células das ilhotas pancreáticas, com dose baixa, excedeu significativamente a do grupo controle. Os carcinomas hepatocelulares e adenomas das ilhotas pancreáticas não apresentaram relação com a dose.
Em estudos com ratos machos e fêmeas, não se observaram efeitos adversos na fertilidade.
A Ciclosporina (substância ativa) não pareceu ser mutagênica/genotóxica no teste de Ames, no teste V79-HGPRT, nos testes de micronúcleos em camundongos e hamsters chineses, aberrações cromossômicas na medula óssea de hamsters chineses, dominância letal em camundongos e no teste de reparação de DNA em esperma de camundongos tratados.
Um estudo que analisou a troca de cromátides-irmãs (SCE - sister cromatide exchange) induzidas pela Ciclosporina (substância ativa), usando-se linfócitos humanos in vitro, indicou efeitos positivos (isto é indução de SCE) com concentrações altas neste sistema.
O aumento da incidência de neoplasia é umas das complicações reconhecidas da imunossupressão em receptores de órgãos transplantados. As formas mais comuns de neoplasmas são os linfomas não-Hodgkin e o carcinoma de pele.
O risco de neoplasia durante o tratamento com Ciclosporina (substância ativa) é mais alto do que o normal na população saudável, mas similar à dos pacientes que recebem outras terapias imunossupressoras.
Também foi demonstrado que a redução ou descontinuação da terapia imunossupressora pode ocasionar a regressão das lesões.
Cuidados de Armazenamento
Manter em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC). Proteger da luz e manter em lugar seco. Mantenha as cápsulas no blíster. Somente removê-las no momento do uso. Quando o blíster é aberto, nota-se o odor característico Isso é normal e não significa que exista algo de errado com o produto. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Aspecto físico Cápsula de 25 mg: cápsula gelatinosa mole, na cor cinza, oblonga, contendo líquido límpido amarelo.
Dizeres Legais
III - DIZERES LEGAIS Reg MS: nº 1 0583 0234 Farm Resp : Dra Maria Geisa P de Lima e Silva CRF-SP nº 8 082 GERMED FARMACÊUTICA LTDA Rod Jornalista F A Proença, km 08 Bairro Chácara Assay Hortolândia – SP/ CEP: 13186-901 CNPJ: 45 992 062/0001-65 INDÚSTRIA BRASILEIRA SAC: 0800 – 7476000 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente Nº expediente Assunto Data da aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)
informações complementares
| Fabricante |
| GERMED |
| Princípio ativo |
| Ciclosporina |
| Categoria do medicamento |
| Medicamentos Especiais |
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