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Para que serve

Doxopeg é indicado para o tratamento de câncer de ovário avançado e de câncer de mama metastático. Também é indicado para o tratamento do sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida. Doxopeg em combinação com o bortezomibe é indicado para o tratamento de mieloma múltiplo progressivo em pacientes que já receberam pelo menos uma terapia anterior.

Como o Doxopeg funciona?

Doxopeg é um medicamento antitumoral que age em diversos tipos de tumores. O mecanismo de atividade antitumoral exato é desconhecido, mas acredita-se que a inibição do DNA, do RNA e da síntese de proteínas seja responsável pela maior parte do efeito tóxico sobre as células tumorais.

Contraindicação

Este medicamento é contraindicado para uso por

• Pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade (alergia) ao cloridrato de doxorrubicina ou a qualquer um de seus componentes;
• Pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida que podem ser tratados com eficácia com terapia local ou com alfainterferona sistêmica.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como usar

Doxopeg somente deve ser aplicado por profissionais habilitados e treinados.

Instruções para uso e manipulação

Deve-se proceder com cuidado quando se manipula a solução de Doxopeg. É necessário usar luvas. Doxopeg deve ser manipulado e descartado de forma semelhante à utilizada para outros medicamentos contra o câncer.

Posologia

Seu médico determinará a dose correta de Doxopeg que vai ser administrada no seu caso. O volume apropriado de Doxopeg será colocado em uma seringa estéril, observando-se técnica estritamente asséptica para evitar contaminação. A dose apropriada de Doxopeg deve ser diluída em soro glicosado a 5% e administrada por infusão através de veia periférica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Doxopeg?

É pouco provável que você se esqueça de comparecer à clínica para receber o seu tratamento. Se você tiver algum impedimento, entre em contato com o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções

Risco cardíaco

Todos os pacientes em terapia com Doxopeg devem ser monitorados rotineiramente com ECGs (eletrocardiogramas) frequentes. Os pacientes com histórico de doença cardiovascular devem receber Doxopeg apenas quando o benefício for maior do que o risco para o paciente. Deve-se agir com cautela em pacientes com comprometimento da função cardíaca que recebem Doxopeg.

Pode ocorrer insuficiência cardíaca congestiva devida a danos ao miocárdio; isto tanto pode ser repentino, sem mudanças anteriores no ECG, quanto ocorrer tardiamente, várias semanas depois do término do tratamento.

Supressão da medula óssea (mielossupressão)

Muitos pacientes tratados com Doxopeg apresentam mielossupressão basal decorrente de fatores como doença provocada pelo HIV preexistente, ou administração prévia ou concomitante de vários medicamentos, ou tumores comprometendo a medula óssea. Devido ao potencial de supressão da medula óssea, seu médico recomendará a realização de exames de sangue periódicos no decorrer do tratamento com Doxopeg e, no mínimo, antes da administração de cada dose de Doxopeg. A mielossupressão grave e persistente, embora não observada em pacientes com câncer de mama ou de ovário, pode resultar em infecções graves ou hemorragias.

Reações associadas com a infusão

Foi relatada a ocorrência de reações de infusão caracterizadas como reações alérgicas, que podem ser graves, e, às vezes com risco de morte. Os sintomas dessas reações incluem: asma, rubor (vermelhidão), urticária (erupção cutânea), dor torácica, febre, hipertensão (aumento da pressão arterial), taquicardia (freqüência cardíaca aumentada), prurido (coceira), sudorese, falta de ar, edema facial, calafrios, dor lombar, aperto no peito e garganta e/ou hipotensão (diminuição da pressão arterial).

Esses sintomas podem ocorrer dentro de minutos do início da infusão de Doxopeg. Muito raramente, foram observadas convulsões relacionadas às reações de infusão. Uma suspensão temporária da infusão geralmente resolve esses sintomas sem a necessidade de uma terapia adicional. Na maioria dos pacientes, o tratamento pode ser recomeçado após a resolução dos sintomas, sem recorrência. Reações de infusão raramente se repetem após o primeiro ciclo de tratamento. Para minimizar o risco das reações de infusão, a dose inicial deve ser administrada lentamente.

Neoplasias orais secundárias

Foram relatados casos muito raros de câncer oral (de boca) secundário em pacientes com longo período de exposição (mais de um ano) a cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado ou em pacientes recebendo dose cumulativa superior a 720 mg/m². Foram diagnosticados casos de câncer oral secundário durante o tratamento com cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado e até 6 anos após a última dose. Seu médico deverá examiná-lo em intervalos regulares para a presença de ulceração oral ou qualquer desconforto oral que possa ser um indicativo de câncer oral secundário.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas

Podem ocorrer reações indesejáveis como por exemplo

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Anemia, anorexia, astenia (falta de força), diarréia, erupção cutânea, estomatite (inflamação na boca), fadiga, leucopenia, mucosite no nariz (inflamação da membrana mucosa do nariz), náuseas, neutropenia (diminuição do número de neutrófilos), síndrome pé-mão (ressecamento da pele dos pés e das mãos), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas), vômitos.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Rubores, constipação, dor abdominal, eritema, febre, fraqueza, redução de peso, dispepsia (indigestão), ulceração na boca, dispnéia (falta de ar), queda de cabelo, pele seca, descoloração da pele, pigmentação anormal, prurido, dor torácica, câimbras nas pernas, edema (inchaço), edema na perna, neuropatia periférica, dor na boca, arritmia ventricular, foliculite, dor óssea, dor musculoesquelética, trombocitemia (produção excessiva de plaquetas), ulcerações labiais (não-herpéticas), infecção fúngica, epistaxe (sangramento pelo nariz), infecção do trato respiratório superior, erupção bolhosa, dermatite, erupção cutânea eritematosa, transtorno ungueal, pele escamosa, lacrimejamento e visão turva, parestesia (sensação de formigamento na pele), sonolência, faringite, edema periférico, monilíase oral (infecção por fungo), vasodilatação, reação alérgica, desidratação, erupção vésico-bolhosa, calafrios, infecção, esofagite, dermatite exfoliativa, distúrbio cardiovascular, dor torácica, tontura, erupção maculopapular, gastrite, mialgia (dor muscular), dor nas costas, depressão, insônia, disfagia (dificuldade de engolir), aumento da tosse, sudorese, mal- estar, alteração do paladar, infecção do trato urinário, conjuntivite, acne, gengivite, herpes zoster, ansiedade, vaginite, dor de cabeça, flatulência, boca seca, caquexia (perda de massa corpórea), neuropatia, hipertonia (musculatura rígida), úlcera na pele e disúria (dificuldade de urinar).

Foram identificadas reações adversas durante a experiência pós-comercialização com cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado, conforme descrito a seguir

Distúrbios vasculares

Pacientes com câncer possuem risco aumentado para doença tromboembólica. Em pacientes tratados com cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado, casos de tromboflebite (inflamação do segmento de uma veia, geralmente superficial, com formação de coágulos) e trombose venosa foram raramente relatados, assim como raros foram os casos de embolismo pulmonar.

Distúrbios na pele e no tecido subcutâneo

Condições graves na pele, incluindo eritema multiforme (inflamação da pele, caracterizada por lesões avermelhadas, vesículas e bolhas que se espalham de forma repentina em todo o corpo), síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave, envolvendo erupção cutânea nas mucosas) e necrólise epidérmica tóxica (doença cutânea bolhosa grave caracterizada por áreas extensas de necrose da pele acompanhada por condição tóxica sistêmica), foram relatadas muito raramente.

Neoplasias orais secundárias

Foram relatados casos muito raros de câncer oral (de boca) secundário em pacientes com longo período de exposição (mais de um ano) a cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado ou em pacientes recebendo dose cumulativa superior a 720 mg/m2.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

A administração de Doxopeg pode ser associada a tonturas, sonolência e sua habilidade e sua atenção podem estar prejudicadas. Se você apresentar esses efeitos evite dirigir veículos e operar máquinas.

Uso durante a gravidez e a amamentação

Não existe experiência com cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado em gestantes e, por isso, a administração de Doxopeg em gestantes não é recomendada. Se você apresentar potencial para engravidar evite a gravidez enquanto você ou seu parceiro estiver recebendo Doxopeg e por seis meses depois de sua interrupção.

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Por isso, devido ao potencial de efeitos adversos graves nos lactentes por causa de Doxopeg, as mães devem suspender o aleitamento antes de receber esse agente. Especialistas em saúde recomendam que mulheres infectadas pelo HIV não amamentem seus filhos em nenhuma hipótese para evitar a transmissão do HIV.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Composição

Doxopeg 2 mg/mL

Cada frasco-ampola contém:

20 mg de cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado em 10 mL de suspensão injetável.

Excipientes: N-(carbamoil-o-metil-polietilenoglicol2000)-1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfatidil- etanolamina, sal sódica; fosfatidilcolina de soja hidrogenada; colesterol; sulfato de amônio; sacarose; histidina; água para injeção; ácido clorídrico e hidróxido de sódio.

Superdosagem

É muito pouco provável que você receba uma quantidade maior do que a indicada no seu caso. A superdose aguda com o cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado piora os efeitos tóxicos das reações adversas como inflamação das mucosas, diminuição de glóbulos brancos e plaquetas no sangue. Em caso de superdose aguda o paciente deverá ser internado para receber o tratamento apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Não foram realizados estudos formais sobre interações farmacológicas de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa), embora estudos de fase II de associações com agentes quimioterápicos convencionais tenham sido conduzidos em pacientes com doenças ginecológicas malignas. Deve-se proceder com cautela no uso concomitante de medicamentos que tenham interações conhecidas com o cloridrato de doxorrubicina convencional. Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa), assim como outras preparações contendo cloridrato de doxorrubicina, pode potencializar a toxicidade de outros tratamentos contra o câncer.

Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado já foi administrado como parte de um esquema terapêutico (associado com ciclofosfamida, taxanos ou vinorelbina) em 230 pacientes com tumores sólidos (incluindo câncer de ovário ou de mama). As doses de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado e do agente associado usadas nesses estudos foram as seguintes: ciclofosfamida 600 mg/m² + Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) 30 mg/m² a cada 3 semanas, paclitaxel 175 mg/m² + Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) 30 mg/m² a cada 3 semanas, docetaxel 60 mg/m² + Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) 30 mg/m² a cada 3 semanas e vinorelbina 30 mg/m² a cada 2 semanas + Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) 40 mg/m² a cada 4 semanas. Não foram observadas novas toxicidades aditivas. Em pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida, a exacerbação da cistite hemorrágica induzida por ciclofosfamida e o aumento da hepatotoxicidade da 6-mercaptopurina foram descritos com o cloridrato de doxorrubicina convencional. Deve-se agir com cautela ao se administrar concomitantemente outros agentes citotóxicos, especialmente os mielotóxicos.

Incompatibilidade: Não misture com outros fármacos.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Câncer de Mama

Um estudo randomizado fase III do Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado versus cloridrato de doxorrubicina em pacientes com câncer de mama metastático foi concluído em 509 pacientes.

O objetivo especificado pelo protocolo de demonstrar a não-inferioridade entre Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado e a Doxorrubicina (substância ativa) foi atingido

• A razão de risco (RR) para a sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 1,00 (IC de 95% para RR=0,82 a 1,22);
• A razão de risco do tratamento para a sobrevida livre de progressão quando ajustada para as variáveis prognósticas foi compatível com a SLP para a população com intenção de tratamento (IT).

 Trezentas e uma pacientes com câncer de mama avançado que não responderam a um esquema contendo taxano foram randomizadas em um estudo comparativo fase III de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado versus um esquema de resgate aprovado (vinorelbina ou mitomicina C + vimblastina). A SLP foi semelhante para o Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado e para o comparativo ativo, com uma forte tendência a favor do Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado (RR=1,26; IC de 95% de 0,98 a 1,62; p=0,11). Em todos os subgrupos analisados, inclusive daquelas pacientes ? 55 anos de idade (n=166), houve um efeito terapêutico compatível com a SLP a favor de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado em relação ao comparativo ativo (todas as razões de risco foram > 1,00).

Câncer de Ovário

Um estudo comparativo de fase III de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado versus topotecana em pacientes com câncer de ovário epitelial após fracasso da quimioterapia de primeira linha à base de platina foi concluído em 474 pacientes. Houve benefício na sobrevida global (SG) em pacientes tratadas com Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado sobre pacientes tratadas com topotecana conforme indicado pela razão de risco (RR) de 1,216 (IC de 95% de 1,000 a 1,478), p=0,050. Os índices de sobrevida em 1, 2 e 3 anos foram 56,3%, 34,7% e 20,2%, respectivamente, para Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado em comparação com 54,0%, 23,6% e 13,2% para topotecana.

Para o subgrupo de pacientes com doença sensível à platina a diferença foi maior: RR de 1,432 (IC de 95%; 1,066 a 1,923), p=0,017. Os índices de sobrevida em 1, 2 e 3 anos foram 74,1%, 51,2% e 28,4%, respectivamente, para Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado, comparados a 66,2%, 31,0% e 17,5% para topotecana.

Os tratamentos foram similares nos subgrupos de pacientes com doença refratária à platina

RR de 1,069 (IC de 95%; 0,823 a 1,387), p=0,618. Os índices de sobrevida em 1, 2 e 3 anos foram 41,5%, 21,1% e 13,8%, respectivamente, para Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado em comparação com 43,2%, 17,2% e 9,5% para topotecana.

Mieloma múltiplo

Um estudo fase III, randomizado, de grupo paralelo, aberto, multicêntrico comparando a segurança e a eficácia da terapia combinada de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado mais bortezomibe com a monoterapia com bortezomibe em pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma terapia anterior foi conduzido em 646 pacientes. Houve uma melhora significativa no desfecho primário relativo ao tempo para progressão (TPP) nos pacientes tratados com terapia combinada de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado mais bortezomibe quando comparada com pacientes tratados com a monoterapia com bortezomibe conforme indicado pela redução do risco (RR) de 35% (95% IC; 21 a 47%), p<0,0001, baseado nos 407 eventos TPP.

A mediana de TPP foi de 6,9 meses para os pacientes que receberam a monoterapia com bortezomibe em comparação com 8,9 meses para os pacientes que receberam a terapia combinada de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado mais bortezomibe. Uma análise interina definida em protocolo (baseada nos 249 eventos/TPP) desencadeou o término precoce do estudo para eficácia. Essa análise interina mostrou a redução do risco para progressão de 45% (IC de 95%; 29 a 57%), p<0,0001. A mediana de TPP foi de 6,5 meses para pacientes recebendo a monoterapia com bortezomide em comparação com 9,3 meses para pacientes recebendo a terapia combinada de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado mais bortezomibe. Esses resultados, embora não finalizados, constituíram a análise final definida em protocolo.

Características farmacológicas

Descrição

Cloridrato de doxorrubicina encapsulado em lipossomas com metoxipolietilenoglicol (MPEG) conjugado na superfície. Esse processo é conhecido como peguilação e protege os lipossomas da detecção pelo sistema fagocítico mononuclear (SFM), o que prolonga o tempo de circulação sanguínea.

Cada frasco-ampola de Doxorrubicina (substância ativa) contém 2 mg/mL de cloridrato de doxorrubicina em uma formulação lipossomal peguilado contendo 10 mL (20 mg) em suspensão concentrada para infusão destinada a uma única aplicação intravenosa e é apresentada como uma suspensão vermelha, translúcida e estéril. O ingrediente ativo de Doxorrubicina é o Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado, um antibiótico antraciclínico citotóxico obtido a partir de Streptomyces peucetius, var. caesius.

Informação Pré-clínica

Em estudos com doses múltiplas realizados em animais, o perfil de toxicidade de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado parece muito semelhante ao descrito em humanos quando recebe infusões prolongadas de cloridrato de doxorrubicina convencional. Com a encapsulação do cloridrato de doxorrubicina em lipossomas peguilados resulta em uma potência diferente desses efeitos, conforme apresentado abaixo:

Cardiotoxicidade

Estudos em coelhos mostraram que a cardiotoxicidade de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado é reduzida em comparação com a das preparações convencionais de cloridrato de doxorrubicina.

Toxicidade dérmica

Em estudos realizados após a administração múltipla de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado em ratos e cães, foram observadas inflamações dérmicas graves e formações de úlceras em doses clinicamente relevantes. No estudo em cães, a ocorrência e a gravidade dessas lesões foram reduzidas com a diminuição da dose ou com o aumento dos intervalos entre as aplicações. Lesões dérmicas semelhantes, que são descritas como eritrodisestesia palmo-plantar, também foram observadas em alguns pacientes depois de administrações múltiplas.

Resposta anafilactóide

Durante estudos de toxicologia com doses múltiplas em cães, uma resposta aguda caracterizada por hipotensão, palidez de membranas mucosas, salivação, êmese e períodos de hiperatividade seguidos por hipoatividade e letargia foram observados depois da administração de lipossomas peguilados (placebo). Também foi observada uma resposta semelhante, mas menos grave, em cães tratados com Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado ou doxorrubicina convencional. A resposta de hipotensão foi reduzida em magnitude pelo pré-tratamento com anti-histamínicos. No entanto, a resposta não levou ao risco de morte e os cães se recuperaram rapidamente ao interromper o tratamento.

Toxicidade local

Estudos de tolerância subcutânea indicam que Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado, quando comparado ao cloridrato de doxorrubicina convencional, provoca irritação local ou lesão tecidual mais leve depois de um eventual extravasamento.

Mutagenicidade e carcinogenicidade

Embora não tenha sido conduzido nenhum estudo com o Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado, é mutagênico e carcinogênico. Lipossomas peguilados placebo não são mutagênicos nem genotóxicos.

Toxicidade reprodutiva

Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado resultou em atrofia leve a moderada de ovários e testículos em camundongos após dose única de 36 mg/kg. Pesos testiculares reduzidos e hipospermia estavam presentes em ratos depois de doses múltiplas ? 0,25 mg/kg/dia. Degeneração difusa dos túbulos seminíferos e redução acentuada na espermatogênese foram observadas em cães após doses múltiplas de 1 mg/kg/dia.

Nefrotoxicidade

Um estudo mostrou que o Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado em uma dose intravenosa única duas vezes maior do que a dose clínica produz toxicidade renal em macacos. A toxicidade renal foi observada mesmo com doses únicas mais baixas de cloridrato de doxorrubicina em ratos e coelhos. Entretanto, esses achados em macacos podem não ter relevância para a avaliação de risco em pacientes, uma vez que a avaliação do banco de dados de segurança pós-comercialização referente ao Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado não sugeriu nenhuma nefrotoxicidade significativa.

Doxorrubicina é uma fórmula lipossomal peguilado de ação prolongada do cloridrato de doxorrubicina que proporciona uma concentração maior de doxorrubicina em tumores de sarcoma de Kaposi do que na pele normal. Os lipossomas peguilados contêm segmentos do polímero hidrófilo metoxipolietilenoglicol (MPEG) inseridos em sua superfície. Esses grupos lineares de MPEG se estendem desde a superfície do lipossoma, criando uma camada protetora que reduz as interações entre a membrana de dupla camada lipídica e os componentes do plasma, o que permite que os lipossomas de Doxorrubicina circulem por períodos prolongados na corrente sanguínea. Os lipossomas peguilados são suficientemente pequenos (diâmetro médio de aproximadamente 100 nm) para passarem intactos (extravasar) através dos vasos sanguíneos defeituosos que alimentam os tumores. A evidência de penetração dos lipossomas peguilados a partir dos vasos sanguíneos e de sua entrada e acúmulo nos tumores foi observada em camundongos com tumores de carcinoma de cólon C-26 e em camundongos transgênicos com lesões semelhantes às do sarcoma de Kaposi. Os lipossomas peguilados também apresentam uma matriz lipídica de baixa permeabilidade e um sistema tampão aquoso interno que se combinam para manter o cloridrato de doxorrubicina encapsulado durante o tempo de permanência do lipossoma em circulação.

A farmacocinética plasmática de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado em humanos é significativamente diferente daquela relatada na literatura para as preparações de cloridrato de doxorrubicina convencional. Em baixas doses (10 mg/m² a 20 mg/m²), Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado mostrou farmacocinética linear. No intervalo de doses de 10 mg/m² a 60 mg/m², Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado apresentou farmacocinética não-linear. O cloridrato de doxorrubicina convencional apresenta uma distribuição tecidual extensa (volume de distribuição de 700 a 1.100 L/m²) e depuração de eliminação rápida (24 a 73 L/h/m²). Diferentemente, o perfil farmacocinético de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado indica que o agente fica restrito em grande parte ao volume de líquido vascular e que a depuração da doxorrubicina do sangue depende do carregador lipossomal. A doxorrubicina fica disponível depois que os lipossomas extravasam e entram no compartimento tecidual.

Propriedades Farmacocinéticas

Farmacocinética da população

A farmacocinética de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado foi avaliada em 120 pacientes de 10 diferentes estudos clínicos usando a abordagem de farmacocinética populacional. A farmacocinética de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado em doses no intervalo de 10 mg/m² a 60 mg/m² foi melhor descrita por um modelo não-linear de dois compartimentos, com entrada de ordem zero e eliminação de Michaelis-Menten. A depuração intrínseca média de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado foi de 0,030 L/h/m² (intervalo de 0,008 a 0,152 L/h/m²) e o volume de distribuição central médio foi de 1,93 L/m² (intervalo de 0,96 a 3,85 L/m²), aproximando-se do volume plasmático. A meia-vida aparente variou de 24 a 231 horas, com uma média de 73,9 horas.

Em doses equivalentes, os valores de concentração plasmática e AUC (área sob a curva) de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado, que representam a maior parte do cloridrato de doxorrubicina encapsulado em lipossomas (contendo 90% a 95% da doxorrubicina medida), são significativamente maiores do que os obtidos com as preparações de cloridrato de doxorrubicina convencional.

A análise com base populacional demonstra que a idade no intervalo testado (21 a 75 anos) não altera significativamente a farmacocinética de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado.

Pacientes com câncer de mama

A farmacocinética de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado determinada em 18 pacientes com câncer de mama foi semelhante à farmacocinética determinada na população de 120 pacientes com diversos tipos de câncer. A depuração intrínseca média foi de 0,016 L/h/m² (intervalo de 0,009 a 0,027 L/h/m²) e o volume de distribuição central médio foi de 1,46 L/m² (intervalo de 1,10 a 1,64 L/m²). A meia-vida aparente média foi de 71,5 horas (intervalo de 45,2 a 98,5 horas).

Pacientes com câncer de ovário

A farmacocinética de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado determinada em 11 pacientes com câncer de ovário foi semelhante à farmacocinética determinada na população de 120 pacientes com diversos tipos de câncer. A depuração intrínseca média foi de 0,021 L/h/m² (intervalo de 0,009 a 0,041 L/h/m²) e o volume de distribuição central médio foi de 1,95 L/m² (intervalo de 1,67 a 2,40 L/m²). A meia-vida aparente média foi de 75,0 horas (intervalo de 36,1 a 125 horas).

Pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome da imunodeficiência adquirida

A farmacocinética plasmática de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado foi avaliada em 23 pacientes com sarcoma de Kaposi (SK) que receberam doses únicas de 20 mg/m² administradas em infusão de 30 minutos. Os parâmetros farmacocinéticos de Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado (em sua maior parte constituído por cloridrato de doxorrubicina encapsulado em lipossomas e por baixas concentrações de cloridrato de doxorrubicina não encapsulado) observados após a administração de dose de 20 mg/m² são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1 – Parâmetros farmacocinéticos em pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome de imunodeficiência adquirida tratados com Cloridrato de Doxorrubicina Lipossomal (substância ativa) peguilado

^*Medida ao final de uma infusão de 30 minutos.

Propriedades Farmacodinâmicas

Ação

O exato mecanismo de atividade antitumoral da doxorrubicina é desconhecido. Acredita-se que a inibição do DNA, do RNA e da síntese protéica seja responsável pela maior parte do efeito citotóxico, provavelmente como resultado da interposição da antraciclina entre os pares de bases adjacentes da dupla hélice do DNA, impedindo que essas se desenrolem para a sua replicação.

Cuidados de Armazenamento

Doxopeg deve ser mantido sob refrigeração (temperatura entre 2^oC e 8^oC). Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois de diluir em soro glicosado a 5%, a solução diluída de Doxopeg deve ser usada imediatamente.

Após preparo, manter sob refrigeração (entre 2^oC e 8^oC) por no máximo 24 horas.

Características físicas

Doxopeg é uma suspensão translúcida de coloração vermelha.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

Reg. MS – 1.2214.0076

Resp. Téc.:
Marcia da Costa Pereira
CRF-SP n° 32.700

Fabricado por:
Farmaceutica Paraguaya S.A. Waldino Ramón Lovera
c/ Mcal. López, Fernando De La Mora Paraguai

Importado por:
Zodiac Produtos Farmacêuticos S.A.
Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3400
Pindamonhangaba – SP
C.N.P.J. 55.980.684/0001-27
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