Bula de Cloridrato De Doxorrubicina 50Mg - 1 Frasco-Ampola Com Pó Para Solução De Uso Intravenoso Glenmark Genérico

Para que serve

Cloridrato de doxorrubicina pó liofilizado injetável tem sido usado para produzir regressão em várias neoplasias (tumores malignos - cânceres), tais como:

• Carcinoma da mama, pulmão, bexiga, tireoide e ovário.
• Sarcomas ósseos e de tecidos moles.
• Linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin.
• Neuroblastoma.
• Tumor de Wilms.
• Leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda.

Cloridrato de doxorrubicina também tem sido utilizado no tratamento dos tumores superficiais da bexiga por administração intravesical (aplicação dentro da bexiga) após ressecção do tumor através da uretra.

Outros tumores sólidos têm respondido também, mas o estudo destes até o presente momento é muito limitado para justificar indicações específicas.

Como Cloridrato de Doxorrubicina Glenmark funciona?

Cloridrato de doxorrubicina de rápida dissolução é um antibiótico usado como quimioterápico (medicamento usado no tratamento de neoplasias) com ação nas células tumorais, diminuindo sua multiplicação e interferindo nas suas funções.

Contraindicação

Cloridrato de doxorrubicina é contraindicada a pacientes com hipersensibilidade (alergia) à doxorrubicina, outras antraciclinas, antracenedionas (antineoplásicos) ou a qualquer componente da fórmula.

Também é contraindicada nos seguintes casos:

Como usar

O cloridrato de doxorrubicina é normalmente administrado por via intravenosa (pela veia). A via intravesical (aplicação diretamente dentro da bexiga) pode ser utilizada conforme indicado. A administração intravesical mostrou-se benéfica no tratamento de câncer superficial de bexiga, bem como na profilaxia (prevenção) de recidiva de tumor após ressecção (retirado do tumor) transuretral (por via uretral).

O cloridrato de doxorrubicina não é ativo por via oral e não deve ser administrado por via intramuscular ou intratecal (diretamente no espaço onde corre o líquido espinhal). O cloridrato de doxorrubicina deve ser dissolvido em solução de cloreto de sódio a 0,9% ou em água para injetáveis.

Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento (infusão da substância fora do vaso sanguíneo), a injeção ou infusão deve ser imediatamente interrompida e a pele deve ser lavada com grande quantidade de água morna e sabão. Em caso de suspeita de extravasamento, a aplicação intermitente de gelo no local por 15 minutos, 4 vezes ao dia pode ser útil.

Pais ou responsáveis por crianças em tratamento com cloridrato de doxorrubicina devem evitar o contato com a urina ou outro fluido corporal, utilizando luvas, por pelo menos 5 dias após cada tratamento.

Posologia

O cloridrato de doxorrubicina é um medicamento de uso restrito a hospitais. O esquema posológico e o plano de tratamento deverão ser determinados exclusivamente pelo seu médico, de acordo com o tipo de neoplasia e a resposta ao tratamento. As instruções para administração, reconstituição e diluição estão disponibilizadas na parte destinada aos Profissionais de Saúde, pois somente um médico ou um profissional de saúde especializado poderá preparar e administrar a medicação.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Cloridrato de Doxorrubicina Glenmark?

Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se você faltar a uma sessão programada de quimioterapia com esse medicamento, você deve procurar o seu médico para redefinição da programação de tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções

O tratamento com cloridrato de doxorrubicina deve ser realizado somente sob supervisão de profissionais médicos com experiência no uso de quimioterápicos.

Antes do tratamento com cloridrato de doxorrubicina, você deve se recuperar das toxicidades de outras terapias com citotóxicos (medicamentos tóxicos para as células), tais como estomatite (lesões semelhantes a aftas na boca), alterações da contagem das células sanguíneas e infecções generalizadas.

Função Cardíaca

A cardiotoxicidade (toxicidade para o coração) é um risco do tratamento com antraciclinas (classe de medicamentos do cloridrato de doxorrubicina) que pode se manifestar por eventos iniciais (isto é, agudos) ou tardios (isto é, retardados).

Toxicidade Hematológica

Cloridrato de doxorrubicina pode produzir mielossupressão (diminuição da função da medula óssea) por este motivo, seu médico sempre solicitará exames de sangue antes e durante o tratamento com cloridrato de doxorrubicina a fim de detectar qualquer alteração de suas células sanguíneas.

Leucemia Secundária

Leucemia (tumor originário da medula óssea) secundária foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo cloridrato de doxorrubicina. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com a radioterapia, em doses elevadas, em combinação com outros agentes citotóxicos (principalmente em altas doses ou associado a radioterapia) ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias podem aparecer de 1 a 3 anos do final do período de tratamento.

Gastrintestinal

No início do tratamento com cloridrato de doxorrubicina, você pode apresentar inflamação das mucosas e/ou inflamação da mucosa da boca que, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa.

Caso você não se recupere até a terceira semana de terapia, consulte seu médico.

Função Hepática

Cloridrato de doxorrubicina não é indicada se você tem insuficiência hepática grave (falha no funcionamento normal do fígado).

Efeitos no Local de Infusão

Fechamento do vaso sanguíneo pode resultar da infusão do fármaco num vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Seguindo-se os procedimentos de administração recomendados, é possível minimizar o risco de flebite (inflamação da veia) ou tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos) no local de infusão.

Extravasamento

O extravasamento de cloridrato de doxorrubicina durante a administração intravenosa pode produzir dor local, lesões teciduais graves (formação de bolhas, celulite grave - inflamação das camadas de gordura abaixo da pele) e necrose. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração intravenosa de cloridrato de doxorrubicina, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.

Síndrome de Lise Tumoral

O cloridrato de doxorrubicina pode induzir aumento do ácido úrico no sangue (hiperuricemia) que acontece durante a rápida destruição das células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral).

Níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para previnir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral.

Efeito Imunossupressor / Aumento da Susceptibilidade a Infecções

A administração de determinadas vacinas vivas (produzidas a partir de microorganismos vivos) ou vivas-atenuadas (produzidas a partir de compostos mortos ou inativados) em pacientes imunocomprometidos (pacientes com sistema de defesa debilitado) por agentes quimioterápicos incluindo o cloridrato de doxorrubicina, pode resultar em infecções sérias ou fatais.

A vacinação em pacientes em uso de cloridrato de doxorrubicina deve ser orientada pelo médico que esta acompanhando o tratamento com cloridrato de doxorrubicina. Vacinas mortas ou inativas podem ser administradas, entretanto, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.

Outros

O cloridrato de doxorrubicina pode potencializar a toxicidade de outras terapias antitumorais.

Observou-se exacerbação da cistite hemorrágica (inflamação da bexiga urinária com sangramento) induzida pela ciclofosfamida e aumento da hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) da 6-mercaptopurina.

Também foi relatada toxicidade do miocárdio (músculo cardíaco), mucosas, pele e fígado, induzida pela irradiação.

Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite (inflamação e formação de coágulos nas veias) e fenômenos tromboembólicos (formação de coágulos dentro de vasos sanguíneos), incluindo embolia pulmonar (presença de um coágulo no pulmão, fatal em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de cloridrato de doxorrubicina.

Sua urina pode apresentar coloração avermelhada até 1-2 dias após a administração de cloridrato de doxorrubicina.

O tratamento com cloridrato de doxorrubicina pode induzir hiperuricemia (aumento da concentração de ácido úrico no sangue). Você deve perguntar ao seu médico como evitar esse sintoma e o que fazer se este sintoma aparecer.

Outras Vias de Administração

Prejuízo na Fertilidade

Em mulheres, ao cloridrato de doxorrubicina pode causar infertilidade durante o período de administração do fármaco. O cloridrato de doxorrubicina pode causar amenorreia (ausência de menstruação). A ovulação e a menstruação parecem retornar após o término da terapia, embora possa ocorrer menopausa prematura (cessação dos ciclos menstruais antes da idade habitual).

Em homens, o cloridrato de doxorrubicina pode causar mutações nos espermatozoides. A oligospermia (diminuição do número de espermatozoides no sêmen) ou azoospermia (ausência de espermatozoides vivos no sêmen) pode ser permanente, embora haja relatos de normalização da contagem de espermatozoides em alguns casos. Isso pode ocorrer após vários anos do término da terapia. Homens submetidos ao tratamento com cloridrato de doxorrubicina devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.

Interações Medicamentosas

Interações clinicamente significativas têm sido relatadas com inibidores da CYP3A4, CYP2D6, e / ou P-gp (por exemplo, verapamil), resultando em aumento da concentração e efeito clínico da doxorrubicina.

Indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, Erva de São João) e indutores P-gp podem diminuir a concentração de doxorrubicina.

Relatos na literatura sugerem que a adição de ciclosporina à doxorrubicina resulta em mais profunda e prolongada toxicidade hematológica do que a observada com doxorrubicina sozinha. Coma e convulsões também têm sido descritas com a administração concomitante de ciclosporina e doxorrubicina.

O cloridrato de doxorrubicina pode ser associado a outros fármacos citotóxicos. Ao utilizá-lo como parte de esquemas combinado com outros quimioterápicos é provável que ocorra toxicidade aditiva, ou seja, aumento da toxicidade. Isso pode acontecer principalmente em relação à medula óssea e aos efeitos gastrintestinais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas

Reações adversas relatadas associadas à terapia com cloridrato de doxorrubicina estão listadas abaixo por grupo sistêmico (MedDRA) e por frequência.

As frequências são definidas como:

• Muito comuns (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Comuns (ocorre entre 1% e menos que 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Incomuns (ocorre entre 0,1% e menos que 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Raras (ocorre entre 0,01% e menos que 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Muito raras (ocorre em menos que 0.01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Desconhecidas (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

Infecções e infestações:

Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos):

Transtornos do sangue e do sistema linfático:

Transtornos do Sistema Imunológico:

Transtornos metabólicos e nutricionais:

Transtornos oculares:

Transtornos cardíacos:

Transtornos vasculares:

Transtornos gastrintestinais:

Transtornos da pele e tecido subcutâneo:

Transtornos renais e urinários:

Transtornos do sistema reprodutivo e mamas:

Transtornos gerais e condições anormais no local de administração:

Investigações:

População Especial

Uso durante a Gravidez

Caso você apresente potencial para engravidar, aconselha-se a utilização de um método contraceptivo adequado para não engravidar enquanto estiver sob tratamento com cloridrato de doxorrubicina. Caso o medicamento seja utilizado durante a gravidez, ou se você engravidar enquanto estiver utilizando este medicamento, informe imediatamente o seu médico.

Uso em Crianças

As crianças apresentam risco aumentado de desenvolverem toxicidade tardia no coração. Recomenda-se acompanhamento com avaliação periódica das funções cardíacas para monitoração dessa possibilidade. O cloridrato de doxorrubicina, como componente de regimes quimioterápicos intensivos a pacientes pediátricos, pode contribuir com o distúrbio de crescimento pré-puberal (estirão de crescimento pré- adolescência).

Pode também contribuir com prejuízo das gônadas (testículos e ovários), o que é geralmente temporário.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

O efeito do cloridrato de doxorrubicina na habilidade de dirigir e operar máquinas não foi avaliado.

Composição

Apresentações

Pó liófilo injetável 10 mg em embalagem com 1 frasco-ampola.

Pó liófilo injetável 50 mg em embalagem com 1 frasco-ampola.

Via de administração: intravenosa ou intravesical.

Uso adulto e pediátrico.

Cuidado: agente citotóxico.

Composição

Superdosagem

A superdose aguda de cloridrato de doxorrubicina pode causar efeitos tóxicos gastrintestinais principalmente mucosite (inflamação das mucosas), mielossupressão (diminuição da função da medula óssea, principalmente leucopenia-redução de células de defesa no sangue e trombocitopenia- diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas) e alterações cardíacas agudas.

Caso ocorra superdose do medicamento, procure auxílio médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

A doxorrubicina é um dos principais substratos do citocromo P450, CYP3A4 e CYP2D6, e glicoproteína P (P-gp). Interações clinicamente significativas têm sido relatadas com inibidores da CYP3A4, CYP2D6, e/ou P-gp (por exemplo, verapamil), resultando em aumento da concentração e efeito clínico da doxorrubicina. Indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, Erva de São João) e indutores P-gp podem diminuir a concentração de doxorrubicina.

A adição de ciclosporina a doxorrubicina pode resultar em aumentos na área sob a curva concentração-tempo (AUC) para ambos, doxorrubicina e doxorrubicinol, possivelmente devido a uma diminuição do clearance da droga-mãe e uma diminuição no metabolismo de doxorrubicinol. Relatos na literatura sugerem que a adição de ciclosporina à doxorrubicina resulta em mais profunda e prolongada toxicidade hematológica do que a observada com doxorrubicina sozinha. Coma e convulsões também têm sido descritas com a administração concomitante de ciclosporina e doxorrubicina.

A doxorrubicina é principalmente usada em combinação com outros fármacos citotóxicos. Ao utilizá-la como parte de esquemas quimioterápicos que combinem fármacos de efeitos farmacológicos semelhantes (por ex. citotoxicidade), é provável que ocorra toxicidade aditiva. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente com relação à medula óssea e a efeitos hematológicos e gastrintestinais.

O uso concomitante de doxorrubicina com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos, bem como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por ex., bloqueadores do canal de cálcio), necessitam de monitoração sobre a função cardíaca durante o tratamento. Alterações na função hepática induzidas por terapias concomitantes podem afetar o metabolismo, a farmacocinética, a eficácia terapêutica e/ou a toxicidade da doxorrubicina.

O paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas da doxorrubicina e/ou de seus metabólitos quando administrado antes da doxorrubicina. Certos estudos indicam que este efeito é menor quando a antraciclina é administrada antes do paclitaxel.

Foram observados tanto aumento (de 21% a 47%) quanto nenhuma alteração na AUC da doxorrubicina, quando utilizado o tratamento concomitante com sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia. O significado clínico destes achados é desconhecido.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Carcinoma de mama

Taxas de resposta de 60 a 80% foram alcançadas com esquemas quimioterápicos em combinação (por exemplo: CMFP, FAC, CAP), enquanto o uso de agentes únicos produziu respostas de 20 a 40%. Em mulheres com envolvimento nodal extensivo, o uso sequencial de doxorrubicina (4 ciclos) seguido por CMF (8 ciclos) foi superior à terapia alternada de CMF (2 ciclos) e doxorrubicina (1 ciclo), em um total de 12 ciclos.

Estudos Clínicos

A efetividade dos regimes quimioterápicos que contêm doxorrubicina na terapia adjuvante de câncer de mama inicial foi primeiramente estabelecida baseada em dados coletados em uma metanálise publicada em 1998 pelo Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). O EBCTCG usou os dados primários de todos os estudos relevantes, publicados ou não, para estágios iniciais de câncer de mama e atualizações regulares destas análises. Os endpoints primários dos estudos de quimioterapia adjuvante foram sobrevida livre da doença (SLD) e sobrevida global (SG).

As metanálises permitiram a comparação da associação de ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluoruracila (CMF) com pacientes sem tratamento quimioterápico. (19 estudos que incluíram 7523 pacientes) e comparações dos regimes contendo doxorrubicina e CMF como um controle ativo (6 estudos que incluíram 3510 pacientes). As estimativas agrupadas de SLD e SG destes estudos foram usadas para calcular o efeito da CMF em relação ao não tratamento.

O hazard ratio para SLD com CMF comparada a não realização de quimioterapia foi de 0,76 (IC de 95%: 0,71-0,82) e a SG foi de 0,86 (IC de 95%: 0,80-0,93). Com base em uma estimativa conservadora do efeito de CMF (limite inferior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do hazard ratio) e retenção de 75% do efeito do CMF na SLD, foi determinado que os regimes contendo doxorrubicina seriam considerados não-inferiores ao CMF se o limite superior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do hazard ratio fosse menor que 1.06, isto é, não mais que 6% inferior ao CMF. Cálculo semelhante para SG requeriria uma margem de não inferioridade de 1.02.

Seis estudos randomizados na metanálise do EBCTCG compararam os regimes contendo doxorrubicina com o CMF. No total, foram avaliadas 3510 mulheres com câncer de mama inicial com envolvimento dos linfonodos axilares, aproximadamente 70% estavam no período pré-menopausa e 30% estavam na pós-menopausa.

No momento da metanálise tinham acontecido 1745 primeiras recorrências e 1348 mortes. Análises demonstraram que os regimes contendo doxorrubicina são efetivos e retêm pelo menos 75% do efeito histórico adjuvante do CMF na SLD. O hazard ratio para a SLD (doxorrubicina: CMF) foi 0,91 (IC de 95%: 0,82-1,01) e para SG foi 0,91 (IC de 95%: 0,81-1,03).

O maior dos seis estudos da metanálise do EBCTCG era randomizado, aberto e multicêntrico (NSABP B-15), foi conduzido em aproximadamente 2300 mulheres (80% pré-menopausa; 20% pós-menopausa) com câncer de mama inicial envolvendo linfonodos axilares. Neste estudo, 6 ciclos convencionais de CMF foram comparados com 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) e 4 ciclos de AC seguido por 3 ciclos de CMF. Nenhuma diferença estatística significativa foi observada em termos de SLD ou SG.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) de rápida dissolução é um antibiótico antiblástico, citotóxico, da classe das antraciclinas, isolado de culturas de Streptomyces peucetius var. caesius.

Este produto é solúvel em água para injetáveis e em solução salina fisiológica.

Os efeitos citotóxicos da doxorrubicina sobre as células malignas e seus efeitos tóxicos em vários órgãos parecem estar relacionados à intercalação nas bases nucleotídicas e à atividade da doxorrubicina de se ligar à membrana celular lipídica. A intercalação inibe a replicação nucleotídica e a ação da DNA e RNA-polimerases. A interação da doxorrubicina com a topoisomerase-II para formar complexos de DNA passíveis de clivagem parece ser um importante mecanismo da atividade citocida do fármaco. A capacidade da doxorrubicina de se ligar à membrana celular pode afetar uma variedade de funções celulares.

A reação de redução enzimática da doxorrubicina por uma série de oxidases, redutases e desidrogenases dá origem a espécies altamente reativas do radical livre hidroxila. A formação de radicais livres implica na cardiotoxicidade da doxorrubicina, devido à redução do Cu (II) e do Fe (III) em nível celular. As células tratadas com doxorrubicina manifestaram alterações nas características morfológicas associadas à apoptose ou morte celular programada. A apoptose induzida por doxorrubicina pode ser um componente integral do mecanismo de ação celular relacionado ao efeito terapêutico, à toxicidade ou a ambos.

Estudos em animais mostraram atividade em um espectro de tumores experimentais, imunossupressão, propriedades carcinogênicas em roedores, indução de uma variedade de efeitos tóxicos; incluindo toxicidade cardíaca progressiva e retardada, mielossupressão em todas as espécies e atrofia para testes em ratos e cachorros.

Propriedades Farmacocinéticas

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Cuidados de Armazenamento

Cloridrato de doxorrubicina deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

O cloridrato de doxorrubicina reconstituído em cloreto de sódio estéril a 0,9% é estável física e quimicamente durante 7 dias, se mantido sob temperaturas abaixo de 25°C, protegido da luz; e durante 15 dias em geladeira (entre 2°C - 8°C), também, protegido da luz. De acordo com as Boas Práticas Farmacêuticas, é recomendado que a solução reconstituída seja armazenada entre 2 e 8 °C, protegida da luz, e seja utilizada em até 24 horas após a reconstituição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Cloridrato de doxorrubicina é apresentado sob a forma de pó ou grumos suaves, ou pastilhas avermelhadas, livre de toda evidência de contaminação, de aspecto homogêneo e sem partículas estranhas ou pontos negros.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

MS 1.1013.0232

Farmacêutica Responsável:
Valéria Medeiros Miqueloti
CRF/SP no 51.263

Fabricado por:
Laboratórios IMA S.A.I.C.
Ciudad Buenos Aires, Pcia. de Buenos Aires - Argentina

Embalado por:
Glenmark Generics S.A.
Pilar, Parque Industrial Buenos Aires - Argentina

Importado por:
Glenmark Farmacêutica Ltda.
São Paulo - SP - Brasil
C.N.P.J. 44.363.661/0001-57

Venda sob prescrição médica.