Bula de Iressa - 250Mg Com 30 Comprimidos Revestidos

Para que serve

Iressa é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de nãopequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, que têm mutações de ativação do receptor de fator de crescimento epidérmico tirosina quinase (EGFR).

Iressa é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC), localmente avançado ou metastático que receberam previamente quimioterapia ou que não podem receber quimioterapia.

Como o Iressa funciona?

O uso contínuo de Iressa inibe o crescimento do câncer de pulmão de não-pequenas células.

Contraindicação

Você não deve utilizar Iressa se tiver alergia ao gefitinibe ou a qualquer um dos componentes do medicamento.

Como usar

A dose recomendada de Iressa é de um comprimido de 250 mg uma vez ao dia, por via oral, podendo ser administrado com ou sem a ingestão de alimentos, de preferência no mesmo horário todos os dias.

Se a administração de comprimidos inteiros não for possível, como pacientes que só conseguem engolir líquidos, os comprimidos podem ser administrados como uma dispersão em água. O comprimido deve ser colocado em meio copo de água potável (sem gás), sem quebrar ou esmagar, e o copo agitado até que o comprimido seja disperso (aproximadamente 15 minutos) e deve-se tomar o liquido imediatamente. Adicionar mais meio copo de água, mexer e tomar a água adicionada. O líquido também pode ser administrado por sonda nasoenteral.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Não é recomendado o uso de Iressa em crianças ou adolescentes, pois segurança e eficácia não foram estudadas neste grupo de pacientes.

Não é necessário ajuste de dose com base na idade do paciente, peso corpóreo, sexo, raça ou função renal ou em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave devido à metástase no fígado.

Ajuste de dose:

Pacientes com diarréia de difícil controle ou com reações adversas cutâneas devido ao medicamento, podem ser controlados com sucesso com a interrupção do tratamento por até 14 dias consecutivos, reiniciando-se então com a dose de 250 mg.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Iressa?

Se você esquecer de tomar uma dose de Iressa, você só poderá tomar a dose esquecida se faltar pelo menos 12 horas para a próxima dose. Se faltar menos de 12 horas para a próxima dose, você não deve tomar a dose esquecida, devendo esperar o horário da próxima dose. Não tome uma dose em dobro (dois comprimidos ao mesmo tempo) para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgiãodentista.

Precauções

Iressa deve ser utilizado com cuidado se você tiver qualquer outra alteração nos pulmões, que não seja o câncer (por exemplo, piora dos sintomas respiratórios como dispnéia, tosse e febre) ou se você tiver alteração da função do fígado.

Você deve procurar imediatamente o seu médico caso você apresente sinais ou sintomas de ceratite (inflamação da córnea), tais como inflamação ocular, lacrimejamento, sensibilidade à luz, visão turva, dor e/ou vermelhidão ou se você apresentar diarréia grave ou persistente, náusea, vômito ou anorexia (perda de apetite).

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas

As reações mais comuns (ocorrem em mais de 20% dos pacientes que utilizam este medicamento) são:

Diarreia e alterações na pele, incluindo erupção na pele, acne, pele seca e prurido (coceira no corpo).

Reações muito comuns (ocorrem em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento):

Diarreia, náusea, vômitos, estomatite (inflamações na boca), alterações no resultado de exames laboratoriais da função do fígado (alanina aminotransferase), anorexia, alterações na pele (erupção na pele com lesões de pus, prurido com ressecamento de pele, incluindo fissuras da pele), fraqueza.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Desidratação secundária à diarreia, náusea, vômito ou anorexia, boca seca, hemorragia (como sangramento pelo nariz ou presença de sangue na urina), alterações no resultado de exames laboratoriais da função do fígado (aspartato aminotransferase, bilirrubina), alterações no resultado de exames de sangue (creatinina), perda de proteínas pela urina, cistite (infecção da mucosa da bexiga), alteração das unhas, perda de cabelos, febre, conjuntivite, blefarite (inflamação das pálpebras), olhos secos, alterações nos pulmões (doença intersticial pulmonar) e reações alérgicas incluindo angioedema (inchaço por baixo da pele) e urticária (manchas vermelhas e inchadas na pele que coçam).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Pancreatite (inflamação do pâncreas), perfuração gastrointestinal, hepatite (inflamação do fígado), ceratite (inflamação da córnea) alterações nos olhos (erosão da córnea e algumas vezes em associação com o crescimento anormal dos cílios).

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Alterações graves de pele (necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens Johnson e eritema multiforme), vasculite cutânea, cistite hemorrágica.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial

Dirigir ou operar máquinas

Deve-se ter cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas, pois alguns pacientes podem sentir fraqueza ao tomar Iressa.

Gravidez e amamentação

Antes de tomar Iressa informe seu médico se estiver grávida, tentando engravidar ou se estiver amamentando. Você deve evitar a gravidez e descontinuar a amamentação durante o tratamento com Iressa.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Intolerância a lactose

Este medicamento contém lactose (163,50 mg/comprimido). Informe seu médico caso você tenha problemas de intolerância a lactose.

Composição

Cada comprimido revestido de Iressa contém:

Gefitinibe: 250 mg.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, povidona, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo e dióxido de titânio.

Superdosagem

Em caso de ingestão de uma quantidade de medicamento maior do que a prescrita, você deve imediatamente entrar em contato com o seu médico. Pode ocorrer um aumento da freqüência e gravidade de algumas reações adversas como diarreia e erupções na pele.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Interação Medicamentosa

Estudos in vitro demonstraram que o metabolismo do gefitinibe ocorre predominantemente pela via CYP3A4.

A administração concomitante com rifampicina (potente indutora do CYP3A4) em voluntários sadios reduziu a ASC média de gefitinibe em 83% em relação a voluntários que não receberam rifampicina.

A coadministração de itraconazol (inibidor do CYP3A4) resultou em aumento de 80% na ASC média de gefitinibe em voluntários sadios. Este aumento pode ser clinicamente relevante, uma vez que efeitos adversos estão relacionados à dose e à exposição.

A administração concomitante de ranitidina em doses que causam elevações prolongadas do pH gástrico ( ? 5) resultou na redução da ASC média de gefitinibe em 47% em voluntários sadios.

Elevações do INR (International Normalised Ratio) e/ou eventos de sangramento foram relatados em alguns pacientes em uso de varfarina.

Ação da Substância

Resultados de Eficácia

Estudo IPASS

Em um estudo clínico fase III conduzido na Ásia com 1217 pacientes com histologia de adenocarcinoma CPNPC avançado (estágio IIIB ou IV), ex-fumantes leves (pararam de fumar há mais de 15 anos e fumaram menos que 10 anos) ou que nunca fumaram e que não receberam quimioterapia anteriormente, Gifitinibe (substância ativa) comprovou ser superior a carboplatina (área sob a curva [AUC] 5,0 ou 6,0)/paclitaxel (200 mg/m² ) em termos de Sobrevida Livre de Progressão (SLP) (Razão de Risco [HR] 0,741; intervalo de confiança [IC] 95%: 0,651 a 0,845; p<0,0001), que foi o desfecho primário do estudo. O efeito não foi constante ao longo do tempo, favorecendo inicialmente carboplatina/paclitaxel e em seguida favorecendo Gifitinibe (substância ativa), direcionado pelas diferenças nos resultados SLP pelo status da mutação EGFR. O status da mutação EGFR foi um forte biomarcador preditivo para o efeito de Gifitinibe (substância ativa) comparado com carboplatina/paclitaxel.

As Taxas de Resposta Objetiva (ORR) foram superiores com Gifitinibe (substância ativa) (43,0%) versus carboplatina/paclitaxel (32,2%) (Odds Ratio [OR] 1,59; IC 95%: 1,25 a 2,01; p=0,0001). Um número significativamente maior de pacientes tratados com Gifitinibe (substância ativa) apresentou uma melhora clínica importante na qualidade de vida (QOL) versus carboplatina/paclitaxel (score total para Avaliação Funcional da Terapia do Câncer de Pulmão [FACT-L]; 48% versus 41%, OR 1,34, IC 95% 1,06 a 1,69, p=0,0148; Índice dos Resultados do Estudo ?TOI? 46% versus 33%, OR 1,78, IC 95% 1,40 a 2,26, p<0,0001). Proporções similares de pacientes em ambos os tratamentos apresentaram uma melhora nos sintomas de câncer de pulmão (FACT-L Subescala de Câncer de Pulmão [LCS]) de 52% para Gifitinibe (substância ativa) versus 49% para carboplatina/paclitaxel (OR 1,13; IC 95% 0,90 a 1,42; p=0,3037).

Análises exploratórias pré-planejadas foram conduzidas nos dados de biomarcadores durante a analise primaria.

Um total de 437 pacientes tiveram os dados avaliados para análise de mutação do EGFR. A Sobrevida Livre de Progressão (SLP) foi significativamente maior para Gifitinibe (substância ativa) do que para carboplatina/paclitaxel em pacientes com mutação positiva EGFR (n=261, HR 0,48, IC 95% 0,36 a 0,64, p<0,0001), e significativamente maior para carboplatina/paclitaxel do que para Gifitinibe (substância ativa) em pacientes com mutação negativa do EGFR (n=176, HR 2,85, IC 95% 2,05 a 3,98, p<0,0001). Os pacientes foram considerados com mutação positiva do EGFR se uma das 29 mutações do EGFR fossem detectadas pelo Sistema de Amplificação Refratária de Mutação (ARMS) usando kit de detecção de mutação EGFR 29 DxS. Os pacientes foram considerados com mutação negativa do EGFR se as amostras fossem analisadas com sucesso e nenhuma das mutações do EGFR 29 fossem detectadas. Resultados de SLP no subgrupo com status de mutação do EGFR desconhecido (HR com gefitinibe, 0,68, IC 95% 0,58 a 0,81, p?0,0001) foram similares aos da população geral.

Em pacientes com mutação positiva do EGFR, ORR foi superior para Gifitinibe (substância ativa) (71,2%) versus carboplatina/paclitaxel (47,3%) (OR 2,751, IC 95% 1,646 a 4,596, p=0,0001). Em pacientes com mutação negativa do EGFR, ORR foi superior para carboplatina/paclitaxel (23,5%) versus Gifitinibe (substância ativa) (1,1%) (OR 0,036, IC 95% 0,005 a 0,273, p=0,0013).

Em pacientes com mutação positiva do EGFR, um número significativamente maior de pacientes tratados com Gifitinibe (substância ativa) apresentou uma melhora na qualidade de vida e nos sintomas de câncer de pulmão versus carboplatina/paclitaxel (score total FACT-L; 70,2% versus 44,5%, p<0,0001) (TOI 70,2% versus 38,3%, p<0,0001) (LCS 75,6% versus 53,9%, p=0,0003). Em pacientes com mutação negativa do EGFR, um número significativamente maior de pacientes tratados com carboplatina/paclitaxel apresentou uma melhora na qualidade de vida e nos sintomas de câncer de pulmão versus Gifitinibe (substância ativa) (score total FACT-L; 36,3% versus 14,6%, p=0,0021) (TOI 28,8% versus 12,4%, p=0,0111), (LCS 47,5% versus 20,2%, p=0,0002).

Uma análise da sobrevida global (SG) foi realizada após 954 mortes (maturidade de 78%), que demonstrou não haver diferença estatisticamente significativa em SG para Gifitinibe (substância ativa) versus carboplatina/paclitaxel na população total do estudo (HR 0,901, IC 95% 0,793 a 1,023, p=0,1087). SG mediana: Gifitinibe (substância ativa), 18,8 meses, carboplatina/paclitaxel, 17,4 meses.

As análises de subgrupo da SG por status de mutação do EGFR não mostraram diferença significativa na SG para Gifitinibe (substância ativa) versus carboplatina/paclitaxel no subgrupo de pacientes sabidamente com tumores com mutação positiva (HR 1,002, IC 95% 0,756 a 1,328; SG mediana 21,6 meses vs.21.9 meses) ou negativa (HR 1,181, IC 95% 0,857 a 1,628; SG mediana 11,2 meses versus 12,7 meses). Os resultados SG no subgrupo de pacientes com status de mutação desconhecido (HR 0,818, IC 95% 0,696 a 0,962; SG mediana 18,9 meses versus 17,2 meses) foi consistente com a população geral.

No estudo IPASS, Gifitinibe (substância ativa) demonstrou SLP, ORR, qualidade de vida e alívio dos sintomas superiores, sem diferença significativa na sobrevida global em comparação com carboplatina/paclitaxel em pacientes não tratados previamente, com CPNPC localmente avançado ou metastático, cujos tumores abrigaram mutações ativadoras da tirosina quinase EGFR.

Estudo INTEREST

Em um estudo clínico fase III com 1466 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, que tinham recebido previamente quimioterapia à base de platina e eram elegíveis para quimioterapia, Gifitinibe (substância ativa) provou ser não-inferior ao docetaxel (75 mg/m² ) em termos de sobrevida global (Razão de risco [HR]=1,020, intervalo de confiança [IC] 96%: 0,905 a 1,150 [IC completamente abaixo do limite de não-inferioridade de 1.154], mediana de 7,6 versus 8,0 meses).

Gifitinibe (substância ativa) também comprovou proporcionar taxas de sobrevida livre de progressão semelhantes (HR=1,04, IC 95%: 0,93 a 1,18, p = 0,466, mediana de 2,2 versus 2,7 meses) e taxas de resposta objetiva (9,1% versus 7,6%, odds ratio [OR]=1,22, IC 95%: 0,82 a 1.84, p=0,3257), comparado ao docetaxel. Um número significativamente maior de pacientes tratados com Gifitinibe (substância ativa) apresentou melhora clínica importante na qualidade de vida, em comparação com o docetaxel (Avaliação Funcional da Terapia do Câncer de Pulmão [FACT-L] Índice dos Resultados do Estudo [TOI]: 17% versus 10%, p= 0,0026; pontuação total FACT-L: 25% versus 15%, p<0,0001). Proporções semelhantes de pacientes em ambos os tratamentos apresentaram uma melhora nos sintomas do câncer de pulmão (Subescala de Câncer de Pulmão [LCS] FACT-L 20% versus 17%, p= 0,1329).

A análise coprimária, avaliando a sobrevida global em 174 pacientes, com elevado número de cópias do gene EGFR, não demonstrou superioridade do Gifitinibe (substância ativa) ao docetaxel. Resultados de sobrevida em pacientes com elevado número de cópias do gene EGFR foram semelhantes para ambos os tratamentos (HR=1,087; IC 95%: 0,782 a 1,510, p=0,6199, mediana de 8,4 versus 7,5 meses).

Estudo ISEL

Em um estudo clínico fase III, duplo-cego, com 1692 pacientes, comparando Gifitinibe (substância ativa) mais terapia de suporte com placebo mais terapia de suporte em pacientes com CPNPC em estágio avançado, que receberam previamente 1 ou 2 regimes de quimioterapia e não responderam ou foram intolerantes para o regime mais recente, Gifitinibe (substância ativa) não prolongou significativamente a sobrevida na população total (HR=0,89, IC: 0,77 a 1,02, p= 0,09, mediana 5,6 versus 5,1 meses para Gifitinibe (substância ativa) e placebo, respectivamente), ou em pacientes com adenocarcinoma (HR=0,84, IC: 0,68 a 1,03, p= 0.09, mediana 6,3 versus 5,4 meses para Gifitinibe (substância ativa) e placebo, respectivamente). Análises pré-programadas de subgrupo mostraram um aumento estatisticamente significativo na sobrevida de pacientes com etnia oriental tratados com Gifitinibe (substância ativa), em comparação com placebo (HR=0,66, IC: 0,48 a 0,91, p= 0,01, mediana 9,5 versus 5,5 meses) e para os pacientes que nunca tinham fumado, tratados com Gifitinibe (substância ativa), em comparação com placebo (HR=0,67, IC: 0,49 a 0,92, p= 0,01, mediana 8,9 versus 6,1 meses).

A análise exploratória de dados do número de cópias do gene EGFR mostrou que o efeito do tratamento com Gifitinibe (substância ativa) comparado com placebo na sobrevida, foi maior em pacientes com elevado número de cópias do gene EGFR comparado com pacientes com baixo número de cópias do gene EGFR (interação valor p=0,0448). A razão de risco Gifitinibe (substância ativa) para placebo, em pacientes com elevado número de cópias do gene EGFR, foi 0.61 (N=114; IC 95%: 0,36 a 1,04, p= 0,067) e a razão de risco para pacientes com baixo número de cópias do gene EGFR foi 1.16 (N=256; IC 95%: 0,81 a 1,64, p= 0,42). Para pacientes em que o número de cópias do gene EGFR não foi testado (N=1322, HR=0,85, IC: 0,73 a 0,99, p= 0,032), o HR foi similar àquele visto para a população global do estudo, como deveria ser esperado.

Estudo IFUM

O estudo IFUM foi um estudo de braço único, multicêntrico conduzido em pacientes caucasianos (n=106) com CPNPC com mutação positiva e sensibilizadora do EGFR para confirmar que a atividade de gefitinibe é similar em populações caucasiana e asiática. A ORR de acordo com a revisão do investigador foi 70% e a SLP foi 9,7 meses. Estes dados foram similares com aqueles reportados no estudo IPASS.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O gefitinibe é um inibidor seletivo da tirosina-quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR = epidermal growth factor receptor), comumente expresso em tumores sólidos humanos de origem epitelial. A inibição da atividade tirosina-quinase do EGFR inibe o crescimento tumoral, metástase e angiogênese e aumenta a apoptose das células tumorais.

Pacientes que nunca fumaram, com histologia de adenocarcinoma, do sexo feminino ou de etnia asiática, são mais propensos a se beneficiarem do tratamento com Gifitinibe (substância ativa). Estas características clínicas também estão associadas à altas taxas de tumores com mutação positiva do EGFR.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração intravenosa, o gefitinibe é rapidamente depurado, extensivamente distribuído e possui meia-vida de eliminação média de 48 horas. Após dose oral em pacientes com câncer, a absorção é moderadamente lenta e a meia-vida terminal média é de 41 horas. A administração do gefitinibe uma vez ao dia resulta em acúmulo de 2 a 8 vezes, alcançando estado de equilíbrio, após 7 a 10 doses. No estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas circulantes são tipicamente mantidas em 2-3 vezes a concentração basal, durante as 24 horas de intervalo das doses.

Dados de segurança pré-clínica

O gefitinibe não demonstrou potencial genotóxico.

Houve, como esperado da atividade farmacológica do gefitinibe, redução da fertilidade em ratas com dose de 20 mg/kg/dia. Quando administrado durante a organogênese, não houve efeito sobre o desenvolvimento embriofetal de ratos com a dose mais alta (30 mg/kg/dia). Entretanto, em coelhos, houve redução do peso fetal com 20 mg/kg/dia ou mais. Não houve indução de malformação em ambas as espécies. Quando administrado a ratas durante a gestação e parto, houve redução da sobrevida fetal com doses de 20 mg/kg/dia.

Após a administração oral de gefitinibe marcado com carbono-14 em ratas 14 dias após o parto, as concentrações de radioatividade no leite foram maiores do que no sangue.

Os dados dos estudos pré-clínicos (in vitro) indicam que gefitinibe possui potencial para inibir o processo de repolarização cardíaca (ex. intervalo QT). Experiência clínica não demonstrou uma associação causal entre o prolongamento do intervalo QT e o gefitinibe.

Um estudo de carcinogenicidade com ratos durante 2 anos resultou em um pequeno, mas significativo, aumento na incidência de adenomas hepatocelulares em ratos de ambos os sexos e de hemangiossarcomas nos nódulos linfáticos mesentéricos de ratas somente com a dose mais elevada (10 mg/kg/dia). Os adenomas hepatocelulares também foram verificados em um estudo de carcinogenicidade por 2 anos em camundongos, que demonstrou um pequeno aumento na incidência deste achado em machos com doses de 50 mg/kg/dia, e em camundongos de ambos os sexos com a dose mais alta, 90 mg/kg/dia (reduzida de 125 mg/kg/dia da semana 22).

Os efeitos tiveram significância estatística para camundongos fêmeas, mas não para machos. A relevância clínica desses achados é desconhecida.

Cuidados de Armazenamento

Iressa deve ser mantido em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Depois de aberto o envelope de Iressa, o medicamento deve ser utilizado em até 30 dias.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Características:

Os comprimidos revestidos de Iressa são marrons, redondos, biconvexos, com a impressão “Iressa” e “250” de um lado e liso do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

Venda sob prescrição médica.

MS - 1.1618.0236

Farm. Resp.:
Dra. Gisele H. V. C. Teixeira - CRF-SP nº 19.825

Fabricado por:
AstraZeneca UK Limited – Macclesfield – Cheshire - Reino Unido

Importado por:
AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9 - Cotia - SP - CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00
Indústria Brasileira