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Para que serve

Psoríase

O metotrexato é indicado no controle sintomático de psoríase severa, recalcitrante e debilitante que não responde adequadamente a outras formas de terapia, mas somente quando o diagnóstico for estabelecido por biópsia e/ou após consulta dermatológica. É importante assegurar que a vermelhidão da psoríase não se deve a uma doença concomitante não diagnosticada que afeta a resposta imune.

Artrite reumatóide

O metotrexato é indicado nos casos de pacientes adultos com artrite reumatóide ativa, clássica ou definida (critério ARC – Colégio Americano de Reumatologia) com resposta terapêutica insuficiente, ou que não toleram a terapia de primeira linha, incluindo dose completa de antiinflamatórios não esteroidais (AINE) e, normalmente, a utilização de pelo menos uma ou mais drogas anti-reumáticas que modifiquem a doença. Aspirina, agentes antiinflamatórios não esteroidais e/ou esteroidais de baixa dose podem ser mantidos, embora a possibilidade de aumento da toxicidade com o uso concomitante de AINE, incluindo salicilatos, não tenha sido completamente explorada (ver interações). Os esteróides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondem ao metotrexato. O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina ou agentes citotóxicos não foi estudado e pode aumentar a incidência de efeitos adversos. Repouso e fisioterapia devem ser mantidos quando indicados.

Contraindicação

O metotrexato pode causar morte fetal ou efeitos teratogênicos, quando administrado a mulheres grávidas. O metotrexato é contraindicado em pacientes grávidas com psoríase ou artrite reumatóide e pode ser usado no tratamento de doenças neoplásicas somente quando o potencial de benefício supera o risco para o feto. As mulheres com possibilidade de estarem grávidas não devem iniciar o uso de metotrexato até que a hipótese de gravidez seja excluída, e devem ser aconselhadas sobre o risco fetal, caso fiquem grávidas enquanto estiverem sob tratamento. A gravidez deve ser evitada, se o parceiro estiver recebendo metotrexato, durante e por um período mínimo de 3 meses após o tratamento para homens e durante pelo menos por um ciclo ovulatório, após o tratamento, em pacientes mulheres.

O produto é contraindicado em lactantes, devido ao grande potencial de sérias reações adversas do metotrexato em crianças em fase de amamentação.

Pacientes com psoríase ou artrite reumatóide que apresentem doença hepática alcoólica, alcoolismo, fibrose, cirrose, hepatite ativa ou recente, ou outra doença hepática crônica não devem receber metotrexato. Assim como, pacientes que tenham evidência clara ou laboratorial de síndrome da imunodeficiência, discrasias sanguíneas pré-existentes, tais como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia significante e pacientes com doença infecciosa ativa, durante processo de imunização com hipersensibilidade conhecida ao metotrexato também não devem fazer uso do medicamento.

Como usar

Psoríase e artrite reumatóide

O paciente deve ser completamente informado sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante supervisão médica. A avaliação hematológica, da função hepática, renal e pulmonar deve ser feita pela história, exame físico e laboratorial antes do início, periodicamente, durante e antes de reinstituir a terapia com o metotrexato. Medidas apropriadas devem ser tomadas para impedir a concepção durante a terapia com o metotrexato. Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente em artrite reumatóide e que o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade fatal. Todos os esquemas devem ser individualmente acertados para cada paciente. Uma dose teste inicial pode ser administrada antes do esquema regular de posologia para detectar alguma sensibilidade maior para efeitos adversos. Contagem sanguínea completa com plaquetas deverá ser avaliada de 7 a 10 dias após o inicio do tratamento. Depressão medular máxima normalmente ocorre entre 7 a 10 dias.

Psoríase

Esquemas de dose recomendados para o uso de metotrexato oral:

• 1) dose única semanal: 10 a 25 mg por semana, até resposta adequada ser alcançada.
• 2) esquema de dose oral fracionada: 2,5 mg, a cada 12 horas, por três doses. As posologias em cada esquema podem ser gradualmente ajustadas para alcançar resposta clínica ótima; dose de 30 mg/semana não deve, comumente, ser excedida. Uma vez atingida a resposta clínica ótima, cada esquema de posologia deve ser reduzido para a menor quantidade de droga e com período de descanso o mais longo possível. O uso do metotrexato pode permitir o retorno para a terapia tópica convencional, que deve ser encorajada.

Artrite reumatóide

Esquemas recomendados de dose inicial:

• 1) dose oral única de 7,5 mg uma vez por semana.
• 2) Posologia oral fracionada de 2,5 mg, a cada 12 horas, por três doses administradas como um ciclo, uma vez por semana. As doses podem ser ajustadas gradualmente para alcançarem uma resposta ótima, mas não devem exceder, normalmente, uma dose semanal total de 20 mg, se necessário. Experiência limitada mostra um aumento significante na incidência e severidade de reações tóxicas sérias, especialmente depressão medular, com doses superiores a 20 mg/semana. Uma vez alcançada a resposta clínica, cada esquema posológico deve ser reduzido, para a menor dose efetiva possível e com o maior intervalo possível. A resposta terapêutica normalmente começa em 3 a 6 semanas e o paciente pode continuar a melhorar por outras 12 semanas ou mais. Em pacientes que não responderem ao tratamento, as posologias de cada esquema devem ser aumentadas para 15 mg/semana, após 6 semanas. Embora raro, alguns pacientes podem ser mantidos em doses de 2,5 mg/semana. A duração ótima da terapia é desconhecida. Dados limitados disponíveis de estudos a longo prazo indicam que a melhora clínica inicial é mantida por pelo menos 2 anos com a manutenção da terapia. Quando o metotrexato é interrompido, a artrite normalmente piora dentro de 3 a 6 semanas.

Precauções

Gerais

O metotrexato tem potencial para toxicidade séria. A freqüência e a severidade dos efeitos tóxicos podem estar relacionados com dose ou com a freqüência de administração, no entanto em todas as doses foram observados efeitos adversos. Como podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia, é necessário acompanhar de perto os pacientes recebendo metotrexato. A maioria das reações adversas é reversível, se detectadas no início. Na ocorrência de tais reações, a dose deverá ser reduzida ou o tratamento interrompido, associado às medidas apropriadas, incluindo-se o uso de leucovorina cálcica se necessário. Se a terapia com metotrexato for reiniciada, deve ser iniciada com cautela, considerando-se a necessidade do tratamento e com especial atenção às possíveis recidivas de toxicidade.

Exames laboratoriais

Pacientes em terapia com metotrexato devem ser monitorados de perto para que os efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente. A avaliação antes do início da terapia deve incluir hemograma, contagem de plaquetas, enzimas hepáticas, avaliação da função renal e raios X de tórax. Na terapia da artrite reumatóide e psoríase, o monitoramento desses parâmetros é recomendado, com exames hematológicos pelo menos uma vez por mês e avaliação da função renal e hepática a cada 1 ou 3 meses. Relação entre a alteração nos exames de função hepática e fibrose ou cirrose hepática não foi estabelecida. Anormalidades transitórias em exames de avaliação de função hepática foram observadas com freqüência após a administração de metotrexato, não havendo necessidade, normalmente, para se modificar a terapia. Persistentes anormalidades nesses exames antes de nova dose e/ou diminuição dos níveis séricos de albumina podem ser indicadores de séria toxicidade hepática e requerem avaliação. Avaliação de função pulmonar pode ser útil, se houver suspeita de doença pulmonar induzida pelo metotrexato, especialmente se as condições necessárias estiverem disponíveis.

Carcinogênese, mutagênese e dano à fertilidade

Nenhum estudo controlado em seres humanos existe quanto ao risco de neoplasia com o metotrexato. Metotrexato foi avaliado em alguns estudos animais quanto ao potencial carcinogênico com resultados inconclusivos. Embora exista evidência que o metotrexato cause dano cromossômico em células somáticas de animais e nas células da medula óssea em seres humanos, a significância clínica permanece incerta. A avaliação do potencial carcinogênico do metotrexato é complicada pela conflitante evidência de aumento no risco de certos tumores na artrite reumatóide. O benefício deve ser pesado quanto ao risco em potencial antes do uso do metotrexato como droga única ou em combinação com outras, especialmente em crianças e adultos jovens. O metotrexato causa embriotoxicidade, aborto e defeitos fetais em seres humanos. Também há relatos de prejuízo à fertilidade, oligoespermia e disfunção menstrual em seres humanos, durante a terapia e por pequeno período após o seu término.

Reações Adversas

As reações adversas mais freqüentemente relatadas em pacientes com artrite reumatóide envolvem o sistema gastrointestinal incluindo sintomas como estomatite ulcerativa, leucopenia, náusea e desconforto abdominal. Outros efeitos adversos freqüentemente relatados são mal-estar, fadiga, calafrios e febre, vertigem e diminuição da resistência à infecção. Outras reações adversas que foram relatadas com o metotrexato estão listadas abaixo por sistema de órgãos:

Sistema digestivo

Gengivite, faringite, estomatite, anorexia, náusea, vômito, diarréia, hematêmese, melena, ulceração gastrintestinal e sangramento, enterite, toxicidade hepática resultante de atrofia aguda hepática, necrose, alteração da gordura, fibrose periportal, ou cirrose hepática.

Sistema nervoso central

Dor de cabeça, sonolência, embaçamento da visão. Afasia, hemiparesia, paresia e convulsões também ocorreram após administração de metotrexato. Após doses baixas, raros pacientes relataram disfunção cognitiva sutil transitória, alteração de humor ou sensações cranianas não usuais. • Sistema pulmonar - mortes por pneumonite intersticial têm sido relatadas e doença pulmonar intersticial obstrutiva crônica tem ocorrido ocasionalmente.

Pele

Usualmente relatadas em maior dose, em quimioterapia antineoplásica. Eritema, prurido, urticária, fotossensibilidade, alterações de pigmentação, alopécia, equimose, telangiectasia, acne, furunculose.

Sistema urogenital

Nefropatia severa ou insuficiência renal, azotemia, cistite, hematúria; oogênese ou espermatogênese deficiente, oligoespermia transitória, disfunção menstrual, secreção vaginal, infertilidade, aborto, má-formação fetal.

Sangue

Usualmente relatadas em maior dose, em quimioterapia antineoplásica, anemia hipogamaglobulinemia, hemorragia em vários locais, septicemia.

Outras

Reações raras foram relacionadas ou atribuíveis ao uso do metotrexato, tais como infecção oportunista, artralgia/mialgia, perda da libido/impotência, alterações metabólicas, diabetes, osteoporose e morte súbita. Dermatite de radiação e queimadura de sol podem voltar pelo uso de metotrexato. Alguns casos de reações anafiláticas foram relatados.

Reações adversas em estudos duplo-cegos de artrite reumatóide

As incidências aproximadas de reações adversas atribuíveis ao metotrexato (isto é, subtraída a taxa do placebo) em estudos duplo-cegos de 12 a 18 semanas de pacientes (n = 128) com artrite reumatóide tratados com dose baixa de pulso de metotrexato oral (7,5 a 15 mg/semana), são listadas abaixo. Virtualmente todos os pacientes estavam recebendo antiinflamatórios não-esteróides concomitantes e, alguns, também recebiam doses baixas de corticosteróides. Incidência superior a 10%: elevações nos exames de função hepática (enzimas hepáticas) 15%; náusea/vômito 10%. Incidência de 3% a 10%: estomatite, trombocitopenia (contagem de plaquetas menor que 100.000/mm3). Incidência de 1% a 3%: exantema/ prurido/dermatite; diarréia, alopécia, leucopenia (leucócitos < 3.000 mm3), pancitopenia, vertigem, anorexia e infecção. A toxicidade pulmonar não foi observada nesses dois estudos. Dessa forma a incidência é menor que 2,5%. Histologia hepática não foi avaliada nesses estudos. Incidência menor que 1%: dor toráxica, epistaxe, prurido, tinitus, úlcera vaginal. Outras reações menos comuns incluídas foram queda de hematócrito, dor de cabeça, infecção de vias aéreas superiores, artralgias, tosse, disúria, desconforto ocular, febre, sudorese e secreção vaginal.

Reações adversas em psoríase

Não há estudos recentes controlados com placebo em pacientes com psoríase. Há dois relatos na literatura descrevendouma grande casuística (n=204, 248) de pacientes com psoríase tratados com metotrexato. As doses variam até 25 mg por semana e o tratamento foi administrado até 4 anos. Com exceção de alopécia, fotossensibilidade e queimação das lesões de pele (cada de 3% a 10%), as taxas de reações adversas nesses relatos foram muito semelhantes àquelas dos estudos de artrite reumatóide. Lesões de psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta.

Alterações laboratoriais incluem elevação das enzimas hepáticas e, ocasionalmente, leucopenia.

Em geral, a incidência e a severidade dos efeitos colaterais são consideradas como sendo relacionadas a dose de metotrexato.

População Especial

Uso durante a gravidez

O produto é contraindicado durante a gravidez. 

Uso na lactação

O produto é contraindicado na lactação.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do uso do produto em crianças ainda não foram estabelecidas, a não ser no tratamento quimioterápico do câncer.

Uso Geriátrico

A farmacologia clínica do metotrexato não foi bem estudada em indivíduos idosos. Em conseqüência da diminuição da função hepática e renal, como também menores depósitos de folatos nesta população, doses relativamente baixas devem ser consideradas e esses pacientes devem ser observados de perto quanto a sinais prematuros de toxicidade.

Composição

Cada comprimido do produto contém:

Componentes não ativos: lactose, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, estearato de magnésio.

Superdosagem

A leucovorina é indicada para diminuir a toxicidade e circular o efeito de superdoses de metotrexato administradas inadvertidamente. A administração de leucovorina deve ser iniciada o mais breve possível. À medida que se diminui o intervalo de tempo entre a administração de metotrexato e início da leucovorina, aumenta a eficácia da leucovorina em anular a toxicidade do metotrexato. A monitoração das concentrações séricas de metotrexato é essencial para determinar a dose ideal e duração do tratamento com leucovorina. Em casos de superdose maciça, hidratação e alcalinização urinária podem ser necessárias para prevenir a precipitação de metotrexato e/ou de seus metabólitos nos túbulos renais. Nem hemodiálise ou diálise peritoneal melhoram a eliminação do metotrexato.

Interação Medicamentosa

AINE não devem ser administrados antes ou concomitantemente a doses elevadas de metotrexato. A administração concomitante de alguns AINE com altas doses de metotrexato foi descrita como responsável por concentrações séricas elevadas de metotrexato por tempo prolongado, resultando em morte por toxicidade hematológica e gastrintestinal.

Deve-se tomar cuidado quando AINE e salicilatos são administrados concomitantemente a doses mais baixas de metotrexato. Existem relatos de que essas drogas reduzem a secreção tubular de metotrexato em modelo animal, aumentando sua toxicidade. Apesar das interações em potencial, estudos com metotrexato em pacientes com artrite reumatoide normalmente incluem uso concomitante e constante de AINE, sem problemas aparentes.

Entretanto, deve-se considerar que as doses utilizadas na artrite reumatoide (7,5 a 15 mg/semana) são menores do que aquelas utilizadas na psoríase e que doses maiores podem levar à toxicidade inesperada. O metotrexato se liga parcialmente a albumina plasmática e a toxicidade pode ser aumentada em consequência do deslocamento determinado por certas drogas, tais como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína e sulfonamidas. O transporte tubular renal também é diminuído por probenecida; o uso de metotrexato concomitantemente a essa droga deve ser cuidadosamente monitorado. Antibióticos orais, tais como tetraciclinas, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis podem diminuir a absorção intestinal do metotrexato ou interferir com a circulação enteroepática por inibição da flora intestinal e não metabolismo bacteriano da droga.

Preparações vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados podem diminuir a resposta ao metotrexato sistemicamente administrado.

Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do metotrexato. Raramente, a combinação de trimetoprima e sulfametoxazol aumenta a depressão medular em pacientes recebendo metotrexato, provavelmente devido a um efeito antifolato aditivo.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Artrite reumatoide:

Seis estudos clínicos randomizados e controlados foram realizados nos anos 1980; o maior deles incluiu 189 pacientes e comparou baixas doses de metotrexato (7,5-15 mg/semana) com placebo. O metotrexato promoveu melhora significante de todas as medidas de eficácia avaliadas a partir de 3 semanas de terapia, com uma melhora máxima observada em 2 a 3 meses.

Resultados de estudos clínicos e de estudos observacionais demonstraram que metotrexato retarda a taxa de progressão dos danos radiográficos na artrite reumatóide. O EULAR (The European League Against Reumatism) considera o metotrexato um medicamento altamente efetivo como modificador da doença na artrite reumatoide e resultados mais recentes sugerem que altas doses semanais de metotrexato (20–30 mg) sejam mais efetivas que baixas doses (7,5–15 mg). Com base em sua eficácia em monoterapia e em sua habilidade de aumentar a eficácia dos DMARDs biológicos quando usado em combinação, o metotrexato é considerado uma droga âncora no tratamento da artrite reumatoide, sendo efetivo em pacientes com artrite reumatoide inicial virgens de tratamento com DMARDs.

Psoríase:

Em um estudo retrospectivo, 113 pacientes com psoríase grave foram tratados com baixas doses de metotrexato ao longo de 22 anos; observou-se melhora total ou quase total em 81% dos pacientes (4). Um outro estudo retrospectivo revisou os dados de 244 pacientes com psoríase recebendo metotrexato uma vez por semana em doses terapêuticas de 0,3 a 0,5 mg/kg. Uma melhora >75% ocorreu em 88% dos pacientes em 8,5 ± 5,1 semanas. Uma revisão dos estudos com metotrexato em monoterapia evidenciou que a resposta terapêutica ocorre geralmente entre 1 a 4 semanas, com uma redução de pelo menos 50% no PASI (Psoriasis Area Severity Index) em 70-80% dos pacientes tratados.

Características farmacológicas

Farmacologia

O metotrexato liga-se com alta afinidade e inativa a enzima diidrofolato redutase. Os diidrofolatos devem ser reduzidos a tetraidrofolatos por essa enzima antes que possam ser utilizados na síntese de nucleotídeos purina. Portanto, o metotrexato interfere com a síntese, reparo e replicação do DNA. Além disso, promove liberação de adenosina, inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias, supressão da proliferação de linfócitos e da adesão e quimiotaxia de neutrófilos e a redução das imunoglobulinas séricas. O mecanismo pelo qual modula a inflamação na artrite reumatoide, no entanto, permanece desconhecido. A rápida remissão clínica da doença após a suspensão do metotrexato sugere que os efeitos antiinflamatórios desempenhem um papel mais importante na artrite reumatoide que os efeitos antiproliferativos.

O metotrexato diminui a síntese de DNA, interferindo com a cinética das células epiteliais e induz apoptose de queratinócitos. Uma vez que a patogênese da psoríase envolve uma resposta aberrante das células-T, o sistema imune é um alvo possível dos efeitos anti-psoriáticos do metotrexato. 

Adicionalmente, o metotrexato reduz significantemente as concentrações séricas de interleucina-22, uma citocina que promove proliferação de queratinócitos e inflamação da derme na psoríase.

Farmacocinética

Absorção:

Em adultos, a absorção oral parece ser dose-dependente. Concentrações séricas máximas são alcançadas em 1 a 2 horas. Em doses de 30 mg/m² ou menores, o metotrexato é, geralmente, bem absorvido com biodisponibilidade média de cerca de 60%. A absorção de doses maiores do que 80 mg/m² é significantemente menor, possivelmente devido a um efeito de saturação.

Uma diferença de 20 vezes entre as concentrações mais altas e mais baixas (C_máx: 0,11 a 2,3 micromolar após uma dose de 20 mg/m²) foi relatada. Variabilidade individual significante também foi observada no tempo para atingir a concentração sérica máxima (T_máx: 0,67 a 4 horas após dose de 15 mg/m²) e na fração da dose absorvida.

Demonstrou-se que a alimentação retarda a absorção e reduz a C_máx. 

Distribuição:

Após administração intravenosa, o volume de distribuição é de aproximadamente 0,18 L/kg (18% do peso corpóreo) e o volume constante de distribuição é de aproximadamente 0,4 a 0,8 L/kg (40% a 80% do peso corpóreo). O metotrexato compete com os folatos reduzidos no transporte ativo através das membranas celulares. Em concentrações séricas maiores do que 100 micromolar, difusão passiva torna-se a forma mais importante pela qual as concentrações intracelulares efetivas podem ser alcançadas. A ligação do metotrexato a proteínas plasmáticas é de aproximadamente 50%; estudos laboratoriais demonstraram que ele pode ser deslocado da albumina plasmática por vários compostos, incluindo sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol e fenitoína. Em doses terapêuticas, o metotrexato não penetra a barreira hematoencefálica quando administrado por via oral ou parenteral. Em cães, as concentrações no fluido sinovial após dose oral foram maiores nas articulações inflamadas do que nas não inflamadas. Enquanto salicilatos não interferiram com essa penetração, tratamento prévio com prednisona reduziu a penetração da droga nas articulações inflamadas.

Metabolismo:

Após a absorção, o metotrexato passa por metabolismo hepático e intracelular para formas poliglutamadas que podem ser convertidas novamente, em metotrexato por enzimas hidrolíticas. Esses poliglutamatos agem como inibidores de diidrofolato redutase e da timidilato sintetase.

Pequenas quantidades de metotrexato poliglutamato podem permanecer nos tecidos por períodos prolongados. A retenção e a ação prolongada da droga decorrente desses metabólitos ativos variam entre diferentes células e tecidos. Uma pequena quantidade de metabolização para 7-hidroximetotrexato pode ocorrer em doses comumente prescritas. A solubilidade aquosa do 7-hidroximetotrexato é 3 a 5 vezes menor do que a do composto original. O metotrexato é parcialmente metabolizado pela flora intestinal após administração oral.

Meia-vida:

A meia-vida relatada para o metotrexato é de aproximadamente 3 a 10 horas para pacientes recebendo tratamento para psoríase e artrite reumatoide com doses baixas (menos do que 30 mg/m²). Para pacientes recebendo altas doses de metotrexato, a meia-vida é de 8 a 15 horas.

Excreção:

A excreção renal é a via primária de eliminação e é dependente da dose e da via de administração. Com administração endovenosa, 80% a 90% da dose administrada são excretadas sem alteração na urina em 24 horas. Existe limitada excreção biliar, chegando a 10% ou menos da dose administrada. A circulação êntero-hepática do metotrexato foi proposta. A excreção renal ocorre por filtração glomerular e secreção tubular ativa. 

Eliminação não linear devido à saturação da reabsorção tubular renal tem sido observada em pacientes com psoríase em doses entre 7,5 e 30 mg.

Disfunção renal, bem como uso de drogas tais como ácidos orgânicos fracos, que também podem sofrer secreção tubular, podem aumentar muito as concentrações séricas do metotrexato.

Uma correlação excelente entre a depuração do metotrexato e da creatinina endógena tem sido descrita. As taxas de depuração de metotrexato variam amplamente e são, em geral, diminuídas com altas doses. Depuração retardada da droga tem sido responsabilizada como um dos fatores mais importantes responsáveis pela toxicidade do metotrexato. Postulou-se que a toxicidade do metotrexato para tecidos normais é mais dependente da duração à exposição da droga do que da concentração máxima atingida.

Quando um paciente tem retardo na eliminação da droga, consequente ao comprometimento da função renal, difusão ao terceiro espaço, ou outras causas, as concentrações séricas de metotrexato podem permanecer elevadas por períodos prolongados. O potencial de toxicidade dos regimes de altas doses ou da excreção retardada é reduzido pela administração de leucovorina cálcica durante a fase final de eliminação do metotrexato. A monitorização farmacocinética das concentrações séricas do metotrexato pode ajudar a identificar aqueles pacientes com alto risco de toxicidade pelo metotrexato e auxiliar no ajuste apropriado da posologia de leucovorina. As diretrizes para a monitoração das concentrações séricas de metotrexato, e para o ajuste da dose de leucovorina para reduzir o risco de toxicidade de metotrexato são fornecidas em Posologia.

O metotrexato foi detectado no leite materno. A maior razão de concentração do leite humano para o plasma foi de 0,08:1.

Cuidados de Armazenamento

O produto deve ser conservado em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C, protegido da luz.

Prazo de validade: 24 meses.

Atenção: Não utilize o produto depois de vencido o prazo de validade, sob o risco de não produzir os efeitos desejados.

Dizeres Legais

Reg. M.S. nº 1.1637.0033
Farm. Resp. Satoro Tabuchi - CRF-SP 4.931

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