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Carcinoma (tumor maligno) de Ovário

O paclitaxel é indicado como primeira e segunda linha de tratamento do carcinoma avançado de ovário, quando indicado como primeira linha de tratamento, paclitaxel é utilizado em combinação com outro medicamento com composto de platina.

Câncer de Mama

O paclitaxel é utilizado como tratamento adjuvante do câncer de mama, ou seja, é utilizado posteriormente ao tratamento principal. Como tratamento de primeira linha é utilizado após recidiva da doença dentro de 6 meses de terapia adjuvante e como tratamento de segunda linha é utilizado após falha da quimioterapia combinada para doença metastática, onde ocorre a disseminação da doença de um órgão para outro.

Também é utilizado na terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático de mama, em combinação com trastuzumabe, em pacientes com super expressão do HER-2 em níveis de 2+ e 3+ como determinado por imunohistoquímica.

Câncer de Não-pequenas Células de Pulmão

O paclitaxel é indicado para o tratamento do câncer de não-pequenas células do pulmão em pacientes que não são candidatos a cirurgia e/ou radioterapia com potencial de cura, como tratamento de primeira linha em combinação com um composto de platina ou como agente único.

Sarcoma de Kaposi

O paclitaxel é indicado como tratamento de segunda linha no sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS.

Como o Paclitaxel Accord Farma funciona?

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O paclitaxel é uma substância que possui atividade antitumoral.

O paclitaxel é um agente que promove as reorganizações de funções que são essenciais para formação celular e também induz a formação anormal de estruturas durante o ciclo celular exercendo assim a atividade antitumoral.

Caso você apresente histórico de reações graves de hipersensibilidade ao paclitaxel ou ao óleo de rícino polioxietilado você não deve utilizar paclitaxel.

O paclitaxel não deve ser administrado em pacientes com tumores sólidos que apresentem as seguintes alterações nos exames laboratoriais

Contagem de neutrófilos basal < 1.500 células/mm³ ou pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS com contagem de neutrófilos basal ou subsequente < 1.000 células/mm³.

Pelo fato deste produto ser de uso restrito em ambiente hospitalar ou em ambulatório especializado, com indicação específica e manipulação apenas por pessoal treinado, o item Como usar não consta nesta bula, uma vez que as informações serão fornecidas pelo médico, conforme necessário.

Posologia do Paclitaxel Accord Farma

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Antes da administração de paclitaxel (paclitaxel PCF) você será pré-medicado para diminuir o risco da ocorrência de reações graves de hipersensibilidade.

Carcinoma de Ovário

Na terapia combinada, para pacientes que não receberam tratamento anterior, o regime posológico recomendado a cada 3 semanas é a administração intravenosa de 175 mg/m² de paclitaxel por 3 horas, seguida pela administração de um composto de platina. Alternativamente, paclitaxel pode também ser administrado intravenosamente com uma dose de 135 mg/m² por 24 horas, seguida por um composto de platina, a cada 3 semanas.

Na monoterapia, em pacientes anteriormente tratados com quimioterapia, o esquema recomendado corresponde a 175 mg/m² de paclitaxel administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.

Câncer de Mama

Na terapia adjuvante

175 mg/m² de paclitaxel administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas por 4 ciclos em sequência à terapia-padrão combinada.

Monoterapia, terapia de primeira linha após recidiva dentro de um período de 6 meses da terapia adjuvante:

175 mg/m² de paclitaxel administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.

Terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático de mama:

Em combinação com trastuzumabe, a dose recomendada de paclitaxel é 175 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, com um intervalo de três semanas entre os ciclos. A infusão de paclitaxel deve ser iniciada no dia seguinte da primeira dose de trastuzumabe ou imediatamente após as doses subsequentes de trastuzumabe, caso a dose precedente de trastuzumabe tenha sido bem tolerada.

Monoterapia, terapia de segunda linha após falha da quimioterapia combinada para doença metastática:

175 mg/m² de paclitaxel administrados intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.

Câncer de Não-Pequenas Células do Pulmão

Terapia combinada:

Para pacientes não tratados anteriormente, a dose de paclitaxel recomendada com 3 semanas de intervalo entre os ciclos é de 175 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, seguida por um composto de platina.

Alternativamente, paclitaxel pode ser administrado intravenosamente com uma dose de 135 mg/m² por 24 horas, seguido por um composto de platina, com intervalo de 3 semanas entre os ciclos.

Monoterapia:

Paclitaxel 175 – 225 mg/m² administrado intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.

Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS

Terapia de segunda linha:

A dose de paclitaxel recomendada é de 135 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 3 semanas entre os ciclos, ou 100 mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 2 semanas entre os ciclos (intensidade da dose 45 – 50 mg/m²/semana).

O paclitaxel também pode ser administrado em uma dose de 80 mg/m² semanalmente para tratamento de câncer de ovário, câncer de mama e sarcoma de Kaposi, como terapia de segunda linha, levando-se sempre em conta que todos os pacientes devem ser pré-medicados antes da administração de paclitaxel. Esta posologia parece estar associada a uma menor mielotoxicidade com eficácia terapêutica similar à administração a cada 21 dias.

Insuficiência do fígado

Pacientes com insuficiência do fígado podem apresentar risco de toxicidade aumentado. O ajuste de dose é recomendado. Os pacientes devem ser bem monitorados quanto ao desenvolvimento de depressão profunda da medula óssea.

Condições de manuseio e dispensação

Procedimentos para manuseio, dispensação e descarte adequado de drogas antineoplásicas devem ser considerados.

Risco de uso por via não recomendada

Para segurança e eficácia desta apresentação, paclitaxel não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Paclitaxel Accord Farma?

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Em caso de dúvidas, procure orientação do seu médico.

O paclitaxel deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes quimioterápicos.

Anafilaxia (reações alérgicas) e Reações Graves de Hipersensibilidade

Você poderá apresentar anafilaxia e reações graves de hipersensibilidade que são caracterizadas por falta de ar, hipotensão (diminuição da pressão arterial), angioedema ou urticária generalizada.

Raras reações fatais ocorreram em alguns pacientes, apesar do pré-tratamento.

Como pré-tratamento, o seu médico poderá indicar difenidramina, medicamentos corticosteróides e da classe dos antagonistas H2. Em caso de reação de hipersensibilidade grave, a infusão de paclitaxel deve ser descontinuada imediatamente e o paciente não deve receber novo tratamento com paclitaxel.

Mielodepressão (diminuição da atividade da medula óssea)

A principal toxicidade dependente da dose e do esquema posológico durante tratamento com paclitaxel é a diminuição da atividade da medula óssea, principalmente a neutropenia, que é diminuição das células brancas do sangue.

Seu médico poderá solicitar a monitorização frequente do hemograma (exame sanguíneo) durante o tratamento com paclitaxel.

Cardiovasculares

Você poderá apresentar diminuição da pressão arterial, aumento da pressão arterial e diminuição dos batimentos cardíacos durante a administração de paclitxel.

Os pacientes geralmente permanecem sem sintomas e não requerem tratamento.

Já em casos graves, poderá ser necessária a interrupção ou a descontinuação das infusões de paclitaxel de acordo com a avaliação do seu médico.

Sistema Nervoso

Você poderá apresentar neuropatia periférica, que é uma doença do sistema nervoso, e normalmente não é grave.

Seu médico poderá recomendar redução da dose de paclitaxel nos ciclos subsequentes.

O paclitaxel contém álcool (etanol) desidratado. Devem ser considerados os possíveis efeitos do álcool no sistema nervoso central e seus outros efeitos, em todos os pacientes. Crianças podem ser mais sensíveis aos efeitos do álcool que os adultos.

Reação no Local da Injeção

Seu médico deverá monitorar de perto o local da infusão quanto a uma possível infiltração durante a administração da droga.

Insuficiência Hepática

Pacientes com insuficiência no fígado podem apresentar maior risco de toxicidade. O ajuste de dose poderá ser recomendado e seu médico poderá recomendar monitoração quanto ao desenvolvimento de supressão profunda da medula óssea.

Vacinas

Como o sistema imune, responsável pelas defesas do organismo, pode estar com sua ação diminuída por paclitaxel, a vacinação com vírus vivos de pacientes em tratamento com paclitaxel pode resultar em infecção grave. A resposta dos anticorpos a vacinas pode estar diminuída. O uso de vacinas vivas deve ser evitado e o conselho de um especialista deve ser considerado.

Interações medicamentosas

O paclitaxel possui interações com cisplatina, medicamentos indutores e inibidores hepáticos e com doxorrubicina.

Vacinas:

Há um risco aumentado de doença sistêmica que leve ao óbito com o uso combinado de paclitaxel com vacinas vivas. Vacinas vivas não são recomendadas em pacientes imunodeprimidos (com comprometimento do sistema imune).

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

A frequência e a gravidade dos eventos adversos são geralmente similares entre os pacientes que receberam paclitaxel para o tratamento do câncer de ovário, mama, carcinoma de não-pequenas células de pulmão ou sarcoma de Kaposi. Entretanto, pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS podem sofrer com maior frequência e gravidade toxicidade hematológica, infecções (incluindo infecções oportunistas) e neutropenia febril. Estes pacientes necessitam de menor intensidade de dose e de cuidados de suporte.

Nos estudos clínicos, pacientes tratados com paclitaxel apresentaram reações de hipersensibilidade, alterações cardiovasculares (como diminuição da frequência cardíaca, diminuição da pressão arterial e alterações no eletrocardiograma), neuropatia (doença do sistema nervoso), sintomas gastrointestinais (como náuseas, vômitos, diarreia e mucosite), dores musculares, dores articulares, queda de cabelo, alterações no fígado, reações no local da injeção e reações adversas relacionadas à medula óssea, como alterações das células brancas do sangue, trombocitopenia, anemia, infecções e hemorragia.

Como resultado da reação de hipersensibilidade, você poderá apresentar alterações transitórias na pele e ou edema, e em uma menor frequência poderá apresentar alterações nas unhas.

Raramente, você poderá apresentar reações pulmonares e anormalidades cutâneas, como erupção, prurido e síndrome de Stevens-Johnson.

A frequência dos eventos adversos listada abaixo é definida usando o seguinte

• Muito comum (?10%);
• Comum (?1%, < 10%);
• Incomum (?0,1%, < 1%);
• Raro (?0,01%, < 0,1%);
• Muito raro (< 0,01%);
• Não conhecido (não pode ser estimado com base nos dados disponíveis).

Desordens e Infecções	Frequência	Sintomas
Infecções e infestações	Muito comum	Infecção
	Incomum	Choque séptico
	Raro	Pneumonia, sepse
Desordens do sangue e do sistema linfático	Muito comum	Mielossupressão, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, febre, sangramento
	Raro	Neutropenia febril
	Muito raro	Leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica
Desordens do sistema imunológico	Muito comum	Reações menores de hipersensibilidade (principalmente vermelhidão e erupção cutânea)
	Incomum	Reações significantes de hipersensibilidade requerendo tratamento (exemplo: hipotensão, edema angioneurótico, desconforto respiratório, urticária generalizada, edema, dor nas costas, calafrios)
	Raro	Anafiláticas (seguida de morte)
	Muito raro	Choque anafilático
Desordens no metabolismo e nutrição	Muito raro	Anorexia
	Não conhecido	Síndrome de lise tumoral
Desordens psiquiátricas	Muito raro	Estado de confusão
Desordens do sistema nervoso	Muito comum	Neurotoxicidade (principalmente: neuropatia periférica)
	Raro	Neuropatia motora (com fraqueza menor distal resultante)
	Muito raro	Neuropatia autonômica (resultando em íleo paralítico e hipotensão ortostática), epilepsia do tipo grande mal, convulsões, encefalopatia, tontura, dor de cabeça, ataxia
Desordens nos olhos	Muito raro	Distúrbios reversíveis do nervo óptico e/ou visuais (escotomas cintilantes) particularmente em pacientes que tenham recebido doses maiores que as recomendadas, fotopsia, embaçamento visual
	Não conhecido	Edema macular
Desordens no ouvido e labirinto	Muito raro	Perda da audição, tinitus vertigem, ototoxicidade
Desordens cardíacas	Muito comum	ECG anormal
	Comum	Bradicardia
	Incomum	Cardiomiopatia, taquicardia ventricular assintomática, taquicardia com bigeminismo, bloqueio AV e síncope, infarto do miocárdio
	Muito raro	Fibrilação atrial, taquicardia supraventricular
Desordens vasculares	Muito comum	Hipotensão
	Incomum	Hipertensão, trombose, tromboflebite
	Muito raro	Choque
Desordens respiratórias, torácicas e do mediastino	Raro	Dispneia, efusão pleural, insuficiência respiratória, pneumonia intersticial, fibrose pulmonar, embolia pulmonar
	Muito raro	Tosse
Desordens gastrointestinais	Muito comum	Náusea, vômito, diarreia, inflamação mucosal (mucosite)
	Raro	Obstrução intestinal, perfuração intestinal, colite isquêmica, pancreatite
	Muito raro	Trombose mesentérica, colite pseudomembranosa, esofagite, constipação, ascite (barriga d’água)
Desordens hepato-biliares	Muito raro	Necrose hepática (seguida de morte), encefalopatia hepática (seguida de morte)
Desordens do tecido subcutâneo e da pele	Muito comum	Alopécia
	Comum	Alterações transientes e leves na pele e unhas
	Raro	Prurido, erupção cutânea, eritema, flebite, celulite, esfoliação da pele, necrose e fibrose, radiation recall
	Muito raro	Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, urticária, onicólise (pacientes em tratamento devem usar protetor solar nas mãos e nos pés)
	Não conhecido	Esclerodermia, lúpus eritematoso cutâneo
Desordens musculo-esqueléticas, nos ossos e tecidos de conexão	Muito comum	Artralgia, mialgia
	Não conhecido	Lúpus eritematoso sistêmico
Desordens gerais e condições do local da administração	Comum	Reações no local da injeção (incluindo edema, dor, eritema, endurecimento localizados, o extravasamento pode resultar em celulite)
	Raro	Astenia, mal estar, pirexia, desidratação, edema
Investigações	Comum	Elevação grave no AST (SGOT), elevação grave na fosfatase alcalina
	Incomum	Elevação grave na bilirrubina
	Raro	Aumento da creatinina no sangue

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de paclitaxel em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Em um estudo clínico conduzido com crianças, ocorreram casos de toxicidade do sistema nervoso central (SNC).

Uso em idosos

Pacientes idosos podem apresentar com maior frequência eventos cardíacos, neuropatia e diminuição da função da medula óssea.

Gravidez

O paclitaxel poderá causar danos ao feto quando administrado durante a gestação.

Mulheres em idade reprodutiva devem evitar a gravidez durante a terapia com o paclitaxel.

Se o paclitaxel for utilizado durante a gestação ou se a paciente ficar grávida enquanto em tratamento com a droga, a paciente deverá ser informada sobre os perigos potenciais.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Recomenda-se a interrupção da amamentação enquanto durar a terapia com paclitaxel.

Fertilidade

O paclitaxel pode ter um efeito mutagênico, portanto pacientes homens e mulheres tratados com paclitaxel devem utilizar métodos contraceptivos efetivos para não terem filhos durante ou em até 6 meses após o tratamento. Como paclitaxel pode diminuir a fertilidade masculina, seu médico deve considerar a preservação do esperma para posterior paternidade.

Apresentações

O paclitaxel é apresentado na forma farmacêutica de:

Solução injetável.

Cada frasco-ampola de 5 ml, 16,7 ml ou 50 ml contém:

30 mg, 100 mg ou 300 mg de paclitaxel, respectivamente.

Cada ml da solução, estéril e não-pirogênica, contém:

6 mg de paclitaxel.

É apresentado em embalagem contendo:

1 frasco-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco contém:

Paclitaxel 6 mg/mL.

Excipientes: óleo de rícino polioxietilado purificado, 49,7% (v/v) de álcool desidratado e metabisulfito de sódio.

Não existe antídoto conhecido que possa ser utilizado em caso de superdose. As complicações principais de uma superdose consistem em depressão da medula óssea, toxicidade neurológica e inflamação da mucosa. A superdosagem em pacientes pediátricos pode estar associada com a toxicidade aguda ao etanol.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cisplatina

Em estudos clínicos combinados, a mielossupressão foi mais acentuada e o clearance do paclitaxel (substância ativa) foi reduzido em cerca de 20% quando se administrou paclitaxel (substância ativa) após a cisplatina, comparativamente a paclitaxel (substância ativa) administrado antes da cisplatina.

Substratos, Indutores, Inibidores do Citocromo P450 2C8 e 3A4

O metabolismo de paclitaxel (substância ativa) é catalisado pelo citocromo P450, isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4. Deve-se ter cuidado quando da administração de paclitaxel (substância ativa) concomitantemente com conhecidos substratos, indutores (ex. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, enfavirenz, nevirapina) ou inibidores (ex. eritromicina, fluxetina, genfibrozil) do citocromo P450, isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4.

Doxorrubicina

Efeitos relacionados a administração sequencial, caracterizados por episódios mais acentuados de neutropenia e estomatite foram observados com o uso combinado de paclitaxel (substância ativa) e doxorrubicina quando se administrou paclitaxel (substância ativa) antes da doxorrubicina e por períodos de infusão mais longos do que os recomendados. Os níveis plasmáticos de doxorrubicina (e de seu metabólito ativo doxorrubicinol) podem aumentar quando paclitaxel (substância ativa) e doxorrubicina são utilizados em combinação. Entretanto, dados de um estudo utilizando doxorrubicina in bolus e infusão de paclitaxel (substância ativa) por 3 horas não mostraram efeitos sequenciais nos padrões de toxicidade.

Outras interações

Há um risco aumentado de doença sistêmica fatal por vacina com o uso concomitante com vacinas vivas. Vacinas vivas não são recomendadas em pacientes imunodeprimidos.

Resultados da eficácia

Carcinoma de ovário

Terapia de primeira linha:

A segurança e eficácia do paclitaxel acompanhado por cisplatina em pacientes com carcinoma de ovário avançado e sem quimioterapia prévia foram avaliadas em 2 estudos FASE III multicêntricos, randomizados e controlados.

Em um estudo do intergrupo conduzido pela Organização Europeia de Pesquisa e Tratamento de Câncer que envolvem o Grupo Escandinavo Nocova, o Instituto Nacional de Câncer do Canadá e o Grupo Escocês, 680 pacientes com estágio da doença II_B–C, III, ou IV (ressecção ampla ótima ou não ótima) receberam infusão de paclitaxel 175 mg/m em um período de 3 horas seguida por cisplatina 75 mg/m (Tc) ou ciclofosfamida 750 mg/ m seguidos por cisplatina 75 mg/m (Cc) por uma mediana de seis ciclos.

Embora o protocolo permitisse uma terapia adicional, somente 15% dos pacientes receberam ambas as drogas por nove ou mais ciclos. Em um estudo conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG), 410 pacientes com Estágio III ou IV da doença (> 1 cm de doença residual após laparotomia para estadiamento ou metástase à distância) receberam infusão de paclitaxel 135 mg/m num período de 24 horas seguido por cisplatina 75 mg/m ou, senão ciclofosfamida 750 mg/m seguido por cisplatina 75 mg/m por 6 ciclos.

Em ambos os estudos, pacientes tratados com paclitaxel em combinação com cisplatina tiveram um taxa de resposta significativamente maior, um tempo maior para progressão e um tempo de sobrevida maior, comparado com a terapia padrão. Estas diferenças também foram significativas para o subgrupo de pacientes no estudo do Intergrupo com doença não otimamente ressecada, embora o estudo não tenha sido totalmente capacitado para análise de subgrupo (Tabelas 1 e 2).

O perfil de eventos adversos para os pacientes que receberam paclitaxel, em combinação com cisplatina nestes estudos, foi qualitativamente consistente com o que foi observado na análise dos dados dos 812 pacientes tratados unicamente com paclitaxel em 10 estudos clínicos.

Terapia de segunda linha:

Dados de cinco estudos clínicos fase I e II (189 pacientes), um estudo de FASE III multicêntrico, randomizado (407 pacientes), assim como a análise dos dados de mais de 300 pacientes envolvidos em um programa de tratamento de um centro de referência foram usados para sustentar o uso de paclitaxel nos pacientes que tiveram falha inicial ou subsequente da quimioterapia para carcinoma de ovário metastático.

Dois dos estudos FASE II (92 pacientes) utilizaram uma dose inicial de 135 a 170 mg/ m na maioria dos pacientes (> 90%), que receberam infusão contínua num período de 24 horas. As taxas de resposta destes dois estudos foram 22% (lC de 95%: 11 a 37%) e 30% (lC de 95%: 18 a 46%) com um total de 6 respostas completas e 18 parciais em 92 pacientes. A duração mediana da resposta global nestes dois estudos medidos no primeiro dia do tratamento foi de 7,2 meses (faixa: 3,5-15,8 meses) e 7,5 meses (faixa: 5,3-17,4 meses), respectivamente.

A sobrevida mediana foi de 8,1 meses (faixa: 0,2-36,7 meses) e 15,9 meses (faixa: 1,8-34,5+ meses).

O estudo de FASE III teve um desenho bi-fatorial e comparou a eficácia e segurança do paclitaxel, administrado em 2 diferentes doses (135 ou 175 mg/m2) e programações (3 ou 24 horas de infusão).

A taxa de resposta global para 407 pacientes foi 16,2% (95% lC: 12,8 a 20,2%), com 6 respostas completas e 60 respostas parciais. A duração da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de 8,3 meses (faixa: 3,2-21,6 meses).

O tempo mediano da progressão foi de 3,7 meses (faixa: 0,1+- 25,1+ meses). A sobrevida mediana foi de 11,5 meses (faixa: 0,2-26,3+ meses). As taxas de resposta, a sobrevida mediana e o tempo mediano de progressão para os 4 braços estão na tabela a seguir.

Análises foram realizadas conforme planejado no desenho do estudo bi-fatorial descrito no protocolo, comparando as duas doses (135 ou 175 mg/m ), independentemente do esquema (3 ou 24 horas) e os dois esquemas indepentemente da dose.

Os pacientes que receberam a dose de 175 mg/ m tiveram uma taxa de resposta similar aos que receberam a dose de 135 mg/m 18% vs. 14% (p=0,28). Não foi detectada nenhuma diferença na taxa de resposta quando comparado o período de infusão de 3 horas com o período de 24 horas: 15% vs.17% (p=0,50).

Pacientes que receberam a dose de 175 mg/m de paclitaxel tiveram um maior tempo de progressão do que aqueles que receberam a dose de 135 mg/ m de paclitaxel: mediana de 4,2 contra 3,1 meses (p= 0,03). O tempo mediano de progressão para os pacientes que receberam infusão de 3 horas contra 24 horas foi de 4,0 meses contra 3,7 meses, respectivamente.

A sobrevida mediana foi de 11,6 meses em pacientes que receberam dose de 175 mg/m de paclitaxel e 11,0 meses em pacientes que receberam a dose de 135 mg/m (p=0,92). A sobrevida mediana foi de 11,7 meses em pacientes que receberam infusão de paclitaxel em um período de 3 horas de infusão e 11,2 meses em pacientes que receberam infusão em um período de 24 horas (p=0,91).

Estas análises estatísticas devem ser vistas com cautela devido às múltiplas comparações realizadas. Paclitaxel permaneceu eficaz em pacientes que desenvolveram resistência à terapia com platina (definido como tumor progressivo ou reincidência do tumor dentro de 6 meses após conclusão de terapia com platina), com taxas de respostas de 14% na FASE III e 31% nas Fases I e II dos estudos clínicos.

O perfil dos eventos adversos neste estudo FASE III foi consistente com aquele observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados em 10 estudos clínicos. Os resultados deste estudo randomizado suportam o uso de paclitaxel nas doses de 135 a 175 mg/m , administrados por infusão intravenosa num período de 3 horas. Estas doses administradas por infusão num período de 24 horas demonstraram maior toxicidade. Entretanto, o estudo não tinha poder suficiente para avaliar se uma determinada dose e esquema produziram eficácia superior. 

Câncer de mama

Terapia Adjuvante

Um estudo Intergrupo de FASE III (Cancer and Leukemia Group B [CALGB], Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], North Central Cancer Treatment Group [NCCTG] e o Southwest Oncology Group [SWOG]) randomizou 3170 pacientes com carcinoma de mama linfonodo positivo para terapia adjuvante com paclitaxel ou sem quimioterapia adicional após quatro ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC).

Esteestudo multicêntrico foi conduzido em mulheres com linfonodos histologicamente positivos após mastectomia ou mastectomia segmentada e dissecação linfonodal O estudo fatorial 3 x 2 foi projetado para avaliar a eficácia e segurança de três níveis diferentes de doses de doxorrubicina (A) e para avaliar o efeito da adição de paclitaxel administrado após o término da terapia (AC).

Após estratificação do número de linfonodos positivos (1-3, 4-9, ou 10+), os pacientes foram randomizados para receber 600 mg/m² de ciclofosfamida e doxorrubicina na dose de 60 mg/m (no dia 1), 75 mg m² (em duas doses divididas nos dias 1 e 2) ou 90 mg/ m² (em duas doses divididas nos dias 1 e 2 com suporte profilático de G-CSF e ciprofloxacina) a cada 3 semanas por quatro ciclos e paclitaxel 175 mg m2 com infusão de 3 horas a cada 3 semanas por quatro ciclos adicionais ou sem quimioterapia adicional. Os pacientes com tumores positivos para receptores hormonais receberam tratamento subsequente com tamoxifeno (20 mg por dia por 5 anos); pacientes que passaram por mastectomia segmentada antes do início do estudo, receberam tratamento radioterápico na mama após a recuperação das toxicidades relacionadas ao tratamento.

Por ocasião desta análise, o acompanhamento mediano foi de 30,1 meses. Dos 2066 pacientes com receptor hormonal positivo, 93% receberam tamoxifeno. As análises primárias de sobrevida livre de doença e sobrevida global empregaram modelos Cox multivariados, nos quais incluíram os seguintes fatores: administração de paclitaxel, dose de doxorrubicina, número de linfonodos positivos, tamanho do tumor, menopausa e presença de receptores de estrogênio.

Baseado no modelo de sobrevida livre de doença, os pacientes que receberam tratamento AC seguido por paclitaxel e tiveram uma redução de 22% no risco de recorrência da doença comparado aos pacientes randomizados com apenas o tratamento AC (Razão de risco [HR] = 0,78, 95% IC 0,67-0,91, p=0,0022). Os pacientes também tiveram uma redução de 26% no risco de morte (HR = 0,74, 95% IC 0,60- 0,92, p=0,0065).

Para sobrevida livre de doença e sobrevida global, os valores de p não foram ajustados para análises intermediárias. O aumento da dose de doxorrubicina acima de 60 mg/ m² não alterou o efeito na sobrevida livre de doença ou na sobrevida global.

Análise dos subgrupos

Os subgrupos foram definidos através de variáveis de importância prognóstica conhecida no carcinoma de mama, incluindo número de linfonodos positivos, tamanho do tumor, status dos receptores hormonais e status da menopausa.

Estas análises devem ser interpretadas com cuidado, uma vez que o achado mais seguro é o resultado do estudo global.

Em geral, uma redução do risco similar à redução global foi observada com paclitaxel, tanto para a sobrevida livre de doença quanto para a sobrevida global em todos os maiores subgrupos com apenas uma exceção, pacientes com tumores com receptores hormonais positivos apresentaram uma menor redução no risco (HR =0,92) para sobrevida livre de doença com paclitaxel do que outros grupos.

Os resultados de análises do subgrupo estão demonstrados na tabela a seguir

As análises retrospectivas dos subgrupos sugerem que o efeito benéfico do paclitaxel foi claramente estabelecido em subgrupos receptores-negativos, mas o beneficio em pacientes receptores-positivos ainda não está claro. Em relação à menopausa, o benefício do paclitaxel é consistente (vide Tabela 4).

O perfil dos eventos adversos para pacientes que receberam paclitaxel após terapia AC foi consistente com o observado na análise dos dados dos 812 pacientes tratados apenas com paclitaxel em 10 estudos clínicos.

Após falha da quimioterapia inicial

Dados de 83 pacientes avaliados em 3 estudos abertos FASE II e de 471 pacientes incluídos em um estudo randomizado FASE III foram utilizadas para sustentar o uso de paclitaxel em pacientes com carcinoma de mama metastático.

Estudos FASE II abertos:

Dois estudos foram conduzidos com 53 pacientes previamente tratados com no máximo um regime quimioterápico anterior. O paclitaxel foi administrado nestes dois estudos com infusão de 24 horas com doses iniciais de 250 mg m2 (com suporte G-CSF) ou 200 mg/ m².

As taxas de respostas foram 57% (95% IC: 37 a 75%) e 52% (95% IC: 32 a 72%), respectivamente. O terceiro estudo FASE II foi conduzido em pacientes pré-tratados extensivamente que apresentaram falha na terapia com medicamentos da classe das antraciclinas que tinham recebido um mínimo de dois regimes de quimioterapia para o tratamento de doença metastática. A dose de paclitaxel foi de 200 mg/m2 com infusão de 24 horas de suporte G-CSF. Nove dos 30 pacientes apresentaram uma resposta parcial, para uma taxa de resposta de 30 % (95% IC: 15 a 50%).

Estudo FASE III randomizado:

Este estudo multicêntrico foi conduzido em pacientes previamente tratados com um ou dois regimes quimioterápicos. Os pacientes foram randomizados para receber paclitaxel na dose de 175 mg/m² ou 135 mg/m² administrados num período de infusão de 3 horas. Em 471 pacientes envolvidos na pesquisa, 60% apresentaram doenças sintomáticas com estado de desempenho insuficiente por ocasião do início do estudo (performance status) e 73% pacientes apresentavam metástase visceral.

Estes pacientes apresentavam falha na quimioterapia anterior tanto no tratamento adjuvante (30%), como para a doença metastática (39%) ou a ambos (31%). Sessenta e seis por cento dos pacientes apresentavam exposição prévia a medicamentos da classe das antraciclinas e 23% deles apresentavam resistência considerável da doença à esta classe de agentes.

A taxa de resposta global para os 454 pacientes avaliáveis foi de 26% (95% IC: 22 a 30%), com 17 respostas completas e 99 respostas parciais. A duração mediana da resposta avaliada desde o primeiro dia de tratamento foi de 8,1 meses (faixa: 3,4–18,1meses). No total de 471 pacientes, o tempo mediano de progressão foi de 3,5 meses (faixa: 0,03–17,1 meses). A sobrevida mediana foi de 11,7 meses (faixa: 0-18,9 meses).

As taxas de resposta, sobrevida mediana e tempo mediano de progressão para os 2 braços do estudo estão demonstrados na tabela a seguir

O perfil dos eventos adversos dos pacientes que receberam apenas paclitaxel no estudo FASE III foi consistente com o perfil observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados em 10 estudos clínicos.

Terapia de primeira linha em câncer avançado ou metastático de mama, em combinação com trastuzumabe, em pacientes com super expressão do HER-2 em níveis de 2+ e 3+ como determinado por imuno-histoquímica

Há evidências suficientes de que a eficácia observada com a combinação de trastuzumabe e paclitaxel na terapia de primeira linha da doença metastática resulta de uma contribuição significativa tanto do trastuzumabe quanto do paclitaxel.

Os benefícios superam os riscos desta terapia em pacientes com câncer de mama metastático com super expressão de HER2. Isso é demonstrado através de uma melhora significativa na eficácia em comparação ao paclitaxel isolado e aos dados históricos sobre o agente isolado trastuzumabe.

Todos os subgrupos clinicamente estudados pareceram se beneficiar do tratamento com a associação do trastuzumabe em termos de taxa de resposta tumoral e tempo para a progressão da doença. Entretanto, os pacientes que têm um escore de 3+ de super expressão de HER-2 apresentaram maior benefício que aqueles que têm um escore de 2+.

Câncer de Não-pequenas Células do Pulmão (CNPCP)

Em estudo Fase III, aberto, randomizado e conduzido pelo ECOG, 599 pacientes foram randomizados com paclitaxel (T) na dosagem de 135 mg/m² com infusão de 24 horas em combinação com cisplatina (c) 75 mg/m2, com paclitaxel (T) na dosagem de 250 mg/m² com infusão de 24 horas em combinação com cisplatina (c) 75 mg/m² com suporte G-CSF, ou cisplatina (c) 75 mg/m² no dia 1, seguido por etoposídeo (VP) 100 mg/m² nos dias 1, 2, e 3 (controle).

As taxas de resposta, o tempo mediano para progressão, a sobrevida mediana e as taxas de 1 ano de sobrevida estão descritos na tabela a seguir. Os valores de p fornecidos não foram ajustados para múltiplas comparações. Houve diferenças estatisticamente significativas a favor de cada um dos braços de paclitaxel + cisplatina, para a taxa de resposta e tempo de progressão da doença.

Não houve diferenças estatisticamente significativas na sobrevida entre o braço paclitaxel + cisplatina e o braço cisplatina + etoposídeo.

No estudo ECOG, o questionário da Avaliação Funcional da Terapia de Câncer do Pulmão (FACT-L) teve sete sub- escalas que mediram a avaliação subjetiva do tratamento. Das sete, a sub-escala dos sintomas específicos do câncer de pulmão favoreceu o braço paclitaxel 135 mg/m² (24 horas) + cisplatina, comparado ao braço cisplatina + etoposídeo. Para todos os outros fatores, não houve diferença entre os grupos de tratamento.

O perfil dos eventos adversos dos pacientes que receberam paclitaxel em combinação com cisplatina no estudo em geral foi consistente com o perfil observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados apenas com paclitaxel, em 10 estudos clínicos realizados.

Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS

Dados de dois estudos abertos FASE II suportam o uso de paclitaxel como segunda linha de tratamento em pacientes com sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS. Cinquenta e nove dos 85 pacientes envolvidos nestes estudos receberam previamente terapia sistêmica, incluindo Interferon Alfa (32%), DaunoXome (31%), DOXIL(2%) e quimioterapia com doxorrubicina ( 42%), sendo que 64 % haviam recebido medicamentos da classe das antraciclinas. Oitenta e cinco por cento dos pacientes pré-tratados progrediram ou não toleraram a terapia sistêmica prévia.

No estudo CA 139-174, os pacientes receberam paclitaxel 135 mg/m² com infusão de 3 horas a cada 3 semanas (intensidade da dose pretendida 45 mg/m /semana). Os pacientes receberam 155 mg/m² e 175 mg/m² em ciclos subsequentes, caso nenhuma toxicidade dose limitante fosse observada.

Fatores de crescimento hematopoiético não foram utilizados inicialmente. No estudo CA 139-281 os pacientes receberam paclitaxel 100 mg/m² com infusão de 3 horas a cada 2 semanas (intensidade da dose pretendida 50 mg/m /semana). Neste estudo os pacientes poderiam receber suporte hematopoiético antes de iniciar a terapia com paclitaxel, ou este suporte poderia ser iniciado como indicado; a dose de paclitaxel não foi aumentada. A intensidade da dose de paclitaxel utilizado nesta população foi menor do que a intensidade da dose recomendada para outros tumores sólidos.

Todos os pacientes apresentavam doenças disseminadas e de baixo risco. Aplicando os critérios da escala (ACTG) para os pacientes submetidos à terapia sistêmica prévia, 93 % eram de baixo risco em relação à extensão da doença (T1), 88 % com a contagem de CD4 <200 células/mm3 (I1) e considerando respectivas doenças sistêmicas 97 % apresentavam baixo risco (S1).

Todos os pacientes no estudo CA 139-174 apresentavam um status do desempenho Karnofsky de 80 ou 90 no valor basal; no estudo CA 139-281, havia 26 (46%) pacientes com um status do desempenho Karnofsky de 70 ou pior no valor basal.

TABELA 7 - Extensão da Doença no Início do Estudo -Percentual de Pacientes
Visceral ±edema ± oral ± cutâneo	Terapia Sistêmica Prévia (n= 59) 42
Edema ou linfonodo ± oral ± cutâneo	41
Oral ± cutâneo	10
Somente Cutâneo	7

Embora a intensidade da dose planejada em dois estudos tenha sido ligeiramente diferente (45 mg/m²/semana no estudo CA 139-174 e 50 mg/m²/semana no estudo CA 139-281), a intensidade da dose administrada foi de 38-39 mg/m²/ semana em ambos estudos, com uma variação similar (20-24 a 51-61).

Eficácia

A eficácia do paclitaxel foi avaliada através da resposta tumoral cutânea, de acordo com os critérios da Emenda da ACTG e também através da busca de evidências de benefícios clínicos aos pacientes em 6 domínios de sintomas e/ou condições que estivessem comumente relacionadas ao sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS.

Resposta tumoral cutânea

O objetivo da taxa de resposta era de 59% (95% IC: 46% a 72%) (35 de 59 pacientes) em pacientes com terapia sistêmica prévia. As respostas cutâneas foram primariamente definidas como rebaixamento de mais de 50% das lesões previamente levantadas.

TABELA 8 - Melhor Resposta Global (Critério da Emenda ACTG) -Percentual de Pacientes
Resposta Completa	Terapia Sistêmica Prévia (n= 59) 3
Resposta Parcial	56
Doença estável	29
Progressão	8
Morte precoce / Toxicidade	3

O tempo mediano de resposta foi de 8,1 semanas e a duração mediana da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de 10,4 meses (95% IC: 7,0 a 11,0 meses) para os pacientes que previamente receberam terapia sistêmica. O tempo mediano de progressão foi de 6,2 meses (95% lC: 4,6 a 8,7 meses).

Benefícios Clínicos Adicionais

A maioria dos dados dos pacientes beneficiados foi avaliada retrospectivamente (planos para esta análise não foram incluídos nos protocolos dos estudos). No entanto, as descrições clínicas e fotográficas indicaram benefícios claros em alguns pacientes, incluindo melhora da função pulmonar em pacientes com comprometimento pulmonar, melhora na deambulação, resolução de úlceras e diminuição de necessidade de analgésicos em pacientes com Sarcoma de Kaposi nos pés e melhora de lesões faciais e edema em pacientes com SK na face, extremidades e genitália.

Segurança

O perfil dos eventos adversos apresentados pelos pacientes com AIDS avançada ou de baixo risco de Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS que receberam paclitaxel foi, em geral, semelhante ao observado na análise de dados dos 812 pacientes com tumores sólidos.

Nos pacientes imunossuprimidos, entretanto, é recomendada uma menor intensidade de dose de paclitaxel e terapia de apoio, incluindo fatores de crescimento hematopoiético em pacientes com neutropenia grave. Pacientes com Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS podem apresentar toxicidade hematológica mais severa do que em pacientes com tumores sólidos.

Características Farmacológicas

O paclitaxel possui atividade antitumoral.

Mecanismo de ação

O paclitaxel é um novo agente antimicrotúbulo que promove a agregação dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina. Ele estabiliza os microtúbulos prevenindo a despolimerização, resultando na inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtúbulos essencial para as funções celulares. O paclitaxel também induz a formação anormal ou feixe de microtúbulos durante o ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante a mitose.

Farmacocinética

A farmacocinética do paclitaxel foi avaliada em uma série de doses, até 300 mg/m², e esquemas de infusão, variando de 3 a 24 horas e demonstrou ser não-linear e saturável com um aumento desproporcionalmente grande dos valores de concentração máxima (C_máx) e área sob a curva (AUC) com o aumento da dose, acompanhado por uma diminuição aparente, relacionada à dose, do clearance corpóreo total.

Após a administração intravenosa, o paclitaxel mostra um declínio bifásico das concentrações plasmáticas. O declínio rápido inicial representa a distribuição para os compartimentos periféricos e a eliminação da droga. A última fase deve-se, em parte, a um efluxo relativamente lento do paclitaxel do compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e 175 mg/m² administrados por infusões de 3 e 24 horas, a meia-vida final média variou de 13,1 a 52,7 horas e o clearance corpóreo total variou de 12,2 a 23,8 L/h/m . O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio variou de 198 a 688 L/m , indicando uma distribuição extravascular extensa e/ou ligação do paclitaxel aos tecidos.

A variabilidade na exposição sistêmica do paclitaxel, avaliada pela AUC_(o-oo) para ciclos de tratamento sucessivos é mínima; não há evidências de acúmulo do paclitaxel quando administrado em múltiplos ciclos de tratamento.

Distribuição

Em média, 89% da droga encontra-se ligada às proteínas séricas; a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina não altera a taxa de ligação protéica do paclitaxel.

Metabolismo

Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos e pedaços de tecidos demonstraram que o paclitaxel é metabolizado fundamentalmente ao 6?-hidroxipaclitaxel pelo citocromo P450 isoenzima CYP2C8; e a dois metabólitos menores, o 3-p-hidroxipaclitaxel e o 6?,3'-p-diidroxipaclitaxel pelo CYP3A4. In vitro, o metabolismo do paclitaxel a 6?-hidroxipaclitaxel foi inibido por vários agentes. O efeito da disfunção renal sobre a disposição do paclitaxel não foi estudado.

Excreção

Após administração intravenosa de doses de 15 a 275 mg/m² de paclitaxel por 1, 6 ou 24 horas de infusão, os valores médios de recuperação urinária cumulativa da droga inalterada variaram de 1,3% a 12,6% da dose. Isto indica um clearance não-renal extenso de paclitaxel. Em 5 pacientes que receberam doses radio marcadas de 225 ou 250 mg/m² de paclitaxel por infusão de 3 horas, 14% da radioatividade foi recuperada na urina e 71% foi excretada nas fezes em 120 horas. A recuperação total da radioatividade variou de 56% a 101% da dose. O paclitaxel representou uma média de 5% da radioatividade recuperada nas fezes, enquanto que os metabólitos, principalmente o 6?-hidroxipaclitaxel, responderam pelo restante.

Insuficiência Hepática

A disposição e toxicidade da infusão de 3 horas de paclitaxel foi avaliada em 35 pacientes com variados graus de função hepática. Em comparação com os pacientes com bilirrubina normal, a exposição plasmática ao paclitaxel em pacientes com nível de bilirrubina sérica anormal menor ou igual a 2 vezes o limite superior da normalidade (LSN), que receberam 175 mg/m², foi aumentada, mas não com aumento aparente na frequência ou severidade da toxicidade.

Em cinco pacientes com nível de bilirrubina sérica total maior que 2 vezes LSN, houve uma incidência maior estatisticamente não significativa de mielossupressão grave, mesmo com dose reduzida (110 mg/m2), mas não foi observado aumento na exposição plasmática.

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15º-30ºC), protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os frascos-ampola de paclitaxel quando utilizados como multi-dose se mantém estáveis por 28 dias (após a sua primeira utilização) se mantidos em temperaturas de 2ºC a 25ºC e em seus cartuchos originais para proteger da luz.

Congelamento nem refrigeração afetam negativamente o produto. Se os frascos fechados forem refrigerados, os componentes presentes na formulação de paclitaxel podem precipitar, mas estes se redissolvem quando o produto atinge a temperatura ambiente, com pouca ou sem agitação. A qualidade do produto não é afetada nessas circunstâncias.

Se a solução permanecer turva ou se um precipitado insolúvel se formar, o frasco-ampola deverá ser descartado.

As soluções diluídas, se preparadas como recomendado, são química e fisicamente estáveis por até 27 horas em temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) e em condições de iluminação ambiente. As soluções diluídas não devem ser refrigeradas.

Após preparo, manter em temperatura ambiente até 25ºC por 27 horas.

Características físicas

O paclitaxel solução injetável é uma solução viscosa, clara, incolor a levemente amarelada, essencialmente livre de material particulado por inspeção visual.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.5537.0004.

Farm. Resp.:
Dr. Ricardo Luiz Gonçalves Medina.
CRF-SP nº 74.264.

Fabricado por:
Intas Pharmaceuticals Ltd.
Matoda 382 210, Dist. Ahmedabad – Índia.

Importado por:
Accord Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1985 – G.01 – Santo Amaro – São Paulo/SP.
CNPJ: 64.171.697/0001-46.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.