Bula de Pamidronato Dissódico - 90 Mg Pó Liofilizado Para Solução Injetável Frasco-Ampola + Ampola Diluente 10 Ml Eurofarma Genérico

Para que serve

Pamidronato dissódico está indicado no tratamento de condições associadas ao aumento da atividade osteoclástica, tais como:

Hipercalcemia induzida por tumor (Outros distúrbios do metabolismo mineral):

O aumento da atividade osteoclástica, resultando em reabsorção óssea excessiva, é a alteração fisiopatológica responsável pela hipercalcemia associada a tumores. A maioria dos casos ocorre em pacientes com neoplasia maligna de mama, neoplasia de células escamosas do pulmão, neoplasia maligna de face, cabeça e pescoço, carcinoma de células renais e certas neoplasias hematológicas, tais como, mieloma múltiplo e neoplasias malignas de plasmócitos e alguns tipos de linfomas. Outras neoplasias menos comuns como vipoma e colangiocarcinoma apresentam alta incidência de hipercalcemia como uma complicação metabólica.

Metástases ósseas (Neoplasia maligna secundária dos ossos) predominantemente líticas e mieloma múltiplo:

Metástases ósseas osteolíticas ocorrem comumente em pacientes com mieloma múltiplo ou neoplasia maligna de mama. A distribuição das metástases osteolíticas dessas neoplasias ocorre, predominantemente, no esqueleto axial, particularmente, coluna vertebral, pélvis e costelas. A destruição óssea causada pelas lesões osteolíticas provocam dores ósseas graves e podem ser responsáveis por fraturas ósseas patológicas, tanto no esqueleto axial, quanto no apendicular.

Doença de Paget do osso (osteíte deformante) moderada a grave:

é uma doença idiopática caracterizada por destruição óssea focal crônica complicada por reparação óssea excessiva ocorrendo em um ou mais ossos. Essas alterações resultam no espessamento de ossos enfraquecidos e propensos a fraturas patológicas ou diminuição da resistência ao esforço.

Contraindicação

O uso deste medicamento é contraindicado em caso de hipersensibilidade conhecida ao Pamidronato Dissódico (substância ativa), a outros bisfosfonatos ou também aos demais componentes da formulação.

Categoria D de risco na gravidez: Não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como usar

Instruções para uso e manuseio

O pó liófilizado no frasco deve ser primeiramente reconstituído com 10 mL de água para injetáveis. A água para injetáveis é fornecida juntamente com o frasco de pó liófilizado. O pH da solução reconstituída fica entre 6,0 e 7,0. É importante que o pó liófilizado seja completamente dissolvido antes que a solução reconstituída seja retirada para diluição.

Pamidronato Dissódico (substância ativa) reconstituído com água para injetáveis é estável por até 24 horas, se mantido à temperatura de 8°C. A solução de infusão preparada a partir da diluição do pó liófilo com um dos diluentes recomendados deve ser utilizada em 24 horas, contadas a partir do início da diluição do produto, quando armazenado à temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Descartar a porção não utilizada do produto.

A solução reconstituída deve ser diluída em solução de infusão livre de cálcio (por exemplo, cloreto de sódio a 0,9% ou glicose a 5%) antes da administração. Pamidronato Dissódico (substância ativa) nunca deve ser administrado em bolus; após o preparo, deve ser infundido vagarosamente. A taxa de infusão não deve exceder a 60 mg/h (1 mg/min) e a concentração de Pamidronato Dissódico (substância ativa) na solução de infusão não deve exceder a 90 mg/250 mL.

Uma dose de 90 mg deve, normalmente, ser administrada em infusão de 2 horas, em 250 mL de solução de infusão. Entretanto, em pacientes com mieloma múltiplo e neoplasias malignas de plasmócitos e em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor, recomenda-se não exceder 90 mg em 500 mL por 4 horas. De modo a minimizar reações no local da infusão, a cânula deve ser inserida cuidadosamente em uma veia relativamente grande.

Adultos e idosos

Doença de Paget do osso

A dose de Pamidronato Dissódico (substância ativa) total recomendada para um período de tratamento é de 180 a 210 mg. Isto pode ser obtido administrando-se seis doses unitárias de 30 mg uma vez por semana (dose total 180 mg), ou administrando-se três doses unitárias de 60 mg a cada duas semanas. Se a dose unitária utilizada for de 60 mg, recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose inicial de 30 mg (dose total 210 mg).

O esquema, omitindo-se a dose inicial, pode ser repetido após seis meses até a remissão e quando houver recidiva da doença.

Insuficiência renal

Os estudos farmacocinéticos indicam não ser necessário o ajuste de dose em pacientes com qualquer grau de insuficiência renal. Entretanto, até que se adquira maior experiência, recomenda-se a velocidade máxima de infusão de 20 mg/h em pacientes com insuficiência renal.

Crianças

Não há experiência clínica com Pamidronato Dissódico (substância ativa) em crianças.

Precauções

Pamidronato Dissódico (substância ativa) não deve ser administrado em bolus, deve sempre ser diluído e administrado por infusão intravenosa lenta.

Pamidronato Dissódico (substância ativa) não deve ser administrado com outros bisfosfonatos, pois seus efeitos combinados não foram investigados.

Eletrólitos séricos, cálcio e fosfato devem ser monitorados, após o início da terapia com Pamidronato Dissódico (substância ativa). Pacientes que tenham passado por cirurgia da tireóide podem ser particularmente suscetíveis ao desenvolvimento de hipocalcemia causada por hipoparatireoidismo pós-procedimento relativo.

Pacientes que recebam infusões frequentes de Pamidronato Dissódico (substância ativa) por período de tempo prolongado, especialmente aqueles com doença prévia do aparelho genitourinário ou predisposição à insuficiência renal (ex.: pacientes com mieloma múltiplo e neoplasias malignas de plasmócitos ou também hipercalcemia induzida por tumor [Outros distúrbios do metabolismo mineral]), devem ter avaliações periódicas dos parâmetros laboratoriais e clínicos da função renal, visto que foi relatada deterioração da função renal (inclusive insuficiência renal), após tratamento prolongado com Pamidronato Dissódico (substância ativa) em pacientes com mieloma múltiplo e neoplasias malignas de plasmócitos.

Entretanto, a progressão da doença de base ou também as complicações concomitantes também estiveram presentes e, portanto, não está comprovada a relação causal com o Pamidronato Dissódico (substância ativa).

Em pacientes com doença cardíaca, especialmente nos idosos, uma sobrecarga salina adicional pode precipitar insuficiência cardíaca congestiva. A febre pode também contribuir para essa deterioração.

Os pacientes com doença de Paget do osso, com risco de deficiência de cálcio ou de vitamina D, devem receber suplemento oral adicional de cálcio e vitamina D, de modo a minimizar o risco de hipocalcemia.

Casos de osteonecrose (principalmente de mandíbula) têm sido relatados em pacientes que receberam bifosfonados. Esses casos ocorrem em maior frequência nos pacientes oncológicos (em uso de bifosfonados) que foram submetidos à procedimento odontológico, sendo prudente evitar a realização de cirurgias odontológicas.

Aos pacientes em uso de bisfofonatos

Realize uma avaliação odontológica antes do início do uso do bisfosfonato. Durante o tratamento, mantenha uma boa higiene bucal, acompanhamento odontológico e avise seu médico ou dentista em caso de qualquer dor, inchaço ou outro sintoma bucal.

Uso durante a gravidez e lactação

Em experimentos com animais, o Pamidronato Dissódico (substância ativa) não apresentou potencial teratogênico, nem afetou o desempenho reprodutivo geral ou a fertilidade. Em ratas, o parto prolongado e a reduzida taxa de sobrevivência dos filhotes foram provavelmente causados por decréscimo das concentrações séricas maternas de cálcio.

Foi demonstrado que o Pamidronato Dissódico (substância ativa) atravessa a barreira placentária, acumulando-se nos ossos do feto de maneira similar à observada em animais adultos. Não há experiência clínica para dar suporte à utilização de Pamidronato Dissódico (substância ativa) em mulheres grávidas.

O Pamidronato Dissódico (substância ativa) não deve, portanto, ser administrado durante a gravidez, exceto em casos de hipercalcemia com risco de vida. Um estudo em ratas lactantes demonstrou que o Pamidronato Dissódico (substância ativa) passa para o leite materno. As mães em tratamento com Pamidronato Dissódico (substância ativa) não devem, portanto, amamentar seus filhos.

Categoria D de risco na gravidez: Não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso na população pediátrica

Não foram estabelecidas a eficácia e a segurança do Pamidronato Dissódico (substância ativa) em pacientes pediátricos.

Uso na população geriátrica

Aproximadamente 20% dos pacientes incluídos nos estudos clínicos com Pamidronato Dissódico (substância ativa) tinham idade ?65 anos e 15% tinham idade ?75 anos. Não foram observadas diferenças na eficácia e segurança entre os indivíduos mais idosos quando comparados com os mais jovens, porém, uma maior sensibilidade em alguns indivíduos pode ser esperada.

A dose para um indivíduo mais idoso deve ser selecionada com precaução. Levando-se em consideração a maior frequência de comprometimento das funções hepática, renal e cardíaca nos pacientes idosos, o tratamento deve ser iniciado com a menor dose.

Os pacientes devem ser alertados que, em casos raros, pode ocorrer sonolência ou também tontura após a infusão de Pamidronato Dissódico (substância ativa) e, nesses casos, estes pacientes não devem dirigir veículos, operar máquinas potencialmente perigosas ou exercer atividades que possam se tornar perigosas pela redução do estado de alerta.

Reações Adversas

As reações adversas de Pamidronato Dissódico (substância ativa) geralmente são leves e transitórias. As reações adversas mais comuns são hipocalcemia assintomática e febre (um aumento na temperatura corporal de 1°C a pamidronato 2°C), que ocorrem tipicamente nas primeiras 48 horas após a infusão. A febre geralmente desaparece espontaneamente e não requer tratamento. A hipocalcemia sintomática é rara.

Os eventos adversos do Pamidronato Dissódico (substância ativa) são apresentados em ordem de frequência decrescente a seguir:

Comuns, > 1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%)

• Complicações consequentes à infusão, transfusão ou injeção terapêutica, tais como dor, eritema e edema no local da infusão;
• Eritema ou hematomas com ou sem facilidade de sangramento;
• Náuseas e vômito, anorexia, dor epigástrica, gastrite, constipação intestinal ou diarréia (Alteração do hábito intestinal);
• Cefaléia, insônia e fadiga;
• Conjuntivite;
• Tremor e contratura de músculo (sintomas de hipocalcemia);
• Hipertensão;
• Leucopenia (Transtornos não especificados dos glóbulos brancos), anemia;
• Hipopotassemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipocalcemia
• Achado anormal de exame químico do sangue, não especificado (elevações nas concentrações de creatinina, potássio e sódio).

Incomuns, > 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%)

• Dor em membro (câimbra);
• Tontura e instabilidade, letargia, agitação e inquietação e convulsão;
• Visão subnormal de ambos os olhos, hiperemia conjuntival;
• Hipotensão;
• Prurido.

Raros, > 1/10.000 e < 1.000 (> 0,01% e < 0,1%)

• Deterioração da função renal (por exemplo, diminuição inesperada do volume urinário), achado anormal de exame químico do sangue, não especificado (elevação na concentração de uréia e de enzimas hepáticas); Osteonecrose de mandíbula.

Muito raros, < 1/10.000 (< 0,01%):

• Insuficiência cardíaca;
• Piora de alteração renal pré-existente (por exemplo, presença de hematúria);
• Exacerbação dos sintomas e sinais de herpes;
• Alucinação visual.

Muitas dessas reações adversas podem estar relacionadas à doença de base.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa

A administração concomitante do Pamidronato Dissódico (substância ativa) com diuréticos de alça não afeta sua ação hipocalcêmica.

O Pamidronato Dissódico (substância ativa) tem sido administrado concomitantemente com agentes antineoplásicos, utilizados comumente, sem apresentar interação.

O Pamidronato Dissódico (substância ativa) tem sido utilizado em combinação com calcitonina em pacientes com hipercalcemia grave, resultando em efeito sinérgico de queda mais rápida do cálcio sérico.

O Pamidronato Dissódico (substância ativa) forma complexos com cátions bivalentes e não deve ser adicionado a soluções intravenosas que contenham cálcio.

Deve-se ter tomar as devidas precauções no uso concomitante do Pamidronato Dissódico (substância ativa) com drogas potencialmente nefrotóxicas.

Nos pacientes com mieloma múltiplo e neoplasias malignas de plasmócitos, o risco de insuficiência renal pode aumentar quando o Pamidronato Dissódico (substância ativa) for usado em combinação com a talidomida.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Em um estudo clínico, duplo cego, 65 pacientes portadores de neoplasias com concentrações séricas de cálcio corrigido ?12 mg/dL após 24 horas de hidratação, pelo menos, foram aleatoriamente alocados para receber a dose de 60 mg de Pamidronato Dissódico (substância ativa) (substância ativa) administrada durante 24 horas, em infusão única ou dose de 7,5 mg/kg de etidronato dissódico administrada, durante 2 horas por dia, por três dias.

Trinta pacientes receberam pamidronato e 35 pacientes receberam etidronato e as concentrações séricas basais de cálcio corrigido eram de 14,6 mg/dL e 13,8 mg/dL, respectivamente. No 7o dia, 70% dos pacientes sob tratamento com pamidronato e 41 % sob etidronato apresentavam concentrações séricas de cálcio corrigido dentro dos limites da normalidade (p<0,05), e as concentrações séricas médias de cálcio corrigido diminuíram para 10,4 e 11,2 mg/dL, respectivamente. No 14o dia, 43% dos pacientes sob pamidronato e 18% dos pacientes sob etidronato apresentavam, ainda, concentrações séricas de cálcio corrigido dentro dos limites da normalidade ou mantiveram-se como respondedores parciais. A figura 1, abaixo, representa o efeito dos tratamentos sobre as concentrações séricas de cálcio corrigido em relação ao tempo.

Figura 1. Efeito do pamidronato e etidronato sobre as concentrações séricas de cálcio corrigido, expressas em decremento percentual em relação ao basal, de acordo com o tempo de tratamento (Adaptado de [i]).

Um estudo clínico, duplo-cego, randomizado controlado por placebo, avaliou o efeito do Pamidronato Dissódico (substância ativa) (substância ativa) sobre a ocorrência de eventos relacionados a lesões esqueléticas (ERE) em 392 pacientes com mieloma múltiplo e neoplasias malignas de plasmócitos em estadio III e com, pelo menos, uma lesão óssea lítica foram alocados para receber, além da terapia convencional antimieloma, 90 mg de Pamidronato Dissódico (substância ativa) (substância ativa) ou placebo.

Os ERE foram definidos como episódios de fraturas patológicas, necessidade de radioterapia óssea, necessidade de cirurgia dos ossos e compressão da medula espinal. Os pacientes foram estratificados de acordo com o tipo de tratamento convencional antimieloma que estavam recebendo antes de serem selecionados para participarem do estudo.

O grupo I compreendeu pacientes que faziam uso de 1a linha de tratamento e o grupo II de pacientes com 2a linha de quimioterapia antimieloma. Os ERE, hipercalcemia (sintomas ou concentracões séricas de cálcio corrigido ?12 mg/dL), dores ósseas, necessidade de analgésicos, índices de desempenho e de qualidade de vida foram avaliados mensalmente. Dentre os 392 pacientes tratados, a eficácia do tratamento pode ser avaliada em 196 que receberam pamidronato e em 181 que receberam placebo.

A proporção de pacientes que apresentaram algum ERE foi significativamente menor nos pacientes que receberam pamidronato (24%) em relação ao que receberam placebo (41%, p<0,001), independentemente do tipo de tratamento convencional antimieloma a que estavam sendo submetidos.

Os pacientes que receberam pamidronato apresentaram diminuição nos episódios de dores ósseas (sem deterioração nos índices de desempenho e de qualidade de vida), porcentagem menor de fraturas patológicas (17% x 30%; p<0,004) e de necessidade de radioterapia óssea (14% x 22%; p<0,049). Após 21 meses (21 ciclos de pamidronato), a taxa de morbidade por ERE e a proporção de pacientes que apresentaram fraturas patológicas de vértebras foi significativamente menor nos pacientes que receberam pamidronato em relação aos pacientes sob placebo (1,3 x 2,2; p<0,015 e 16% x 27%; p<0,005, respectivamente).

Um estudo clínico, duplo-cego, randomizado controlado por placebo, comparou a eficácia e segurança de 90 mg de Pamidronato Dissódico (substância ativa) (substância ativa) infundido por 2 horas por dia, a cada três a quatro semanas, durante o período de 24 meses com aquelas do placebo na prevenção dos eventos relacionados a lesões esqueléticas (ERE) em mulheres portadoras de neoplasia maligna de mama com uma ou mais neoplasias malignas secundárias de ossos, predominantemente, osteolíticas de, pelo menos, 1 cm de diâmetro sob quimioterapia convencional ou terapia hormonal antineoplásicas ao entrarem no estudo.

O grupo de mulheres sob terapia convencional compreendeu 382 pacientes, das quais, 185 foram alocadas para tratamento com Pamidronato Dissódico (substância ativa) (substância ativa) e 197 para placebo. O grupo de mulheres sob tratamento hormonal compreendeu 372, das quais, 182 foram alocadas para tratamento com pamidronato e 190 para placebo. As pacientes foram seguidas durante 24 meses de terapia ou até sua exclusão do estudo. A mediana da duração foi de 13 meses nas pacientes que receberam a quimioterapia convencional e 17 meses nas pacientes que receberam terapia hormonal. Vinte e cinco por cento das pacientes no grupo sob quimioterapia e 37% das da terapia hormonal receberam pamidronato for 24 horas [4,5]. Os resultados de eficácia estão representados na Tabela I.

As respostas nas lesões ósseas foram avaliadas radiograficamente no basal, 3, 6 e 12 meses. As taxas de respostas completa e parcial foram de 33% no grupo pamidronato e 18% no grupo placebo sob quimioterapia convencional (p<0,001). Não foi possível observar qualquer diferença entre os grupos pamidronato e placebo nos pacientes sob terapia hormonal.

Tabela I. Resultados de eficácia do Pamidronato Dissódico (substância ativa) (substância ativa) na prevenção das lesões ósseas associadas a presença de neoplasias malignas secundárias de ossos osteolíticas em pacientes com neoplasia maligna de mama tratadas com quimioterapia convencional ou terapia hormonal (Adaptado de 4,5]).

ERE= Eventos relacionados a lesões; PD= Pamidronato Dissódico (substância ativa) (substância ativa); P=placebo.
^† Fraturas e radioterapia ósseas consideradas como 2 desfechos secundários.
N.A=não aplicável.

O tratamento com Pamidronato Dissódico (substância ativa) (substância ativa) foi avaliado no tratamento de 71 pacientes com a doença de Paget que não tinham recebido tratamento prévio. Os pacientes foram estratificados pela gravidade da doença e foram observados por 2 anos. O tratamento com pamidronato demonstrou melhoras no osso e na dor musculo-esquelética nos primeiros 6 meses (p < 0,0001). A melhora na dor óssea e articular em 2 anos se manteve. O estudo conclui que pamidronato é um tratamento seguro, bem tolerado e e eficaz para a doença de Paget.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

O Pamidronato Dissódico (substância ativa) (substância ativa) é um potente inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. Liga-se fortemente aos cristais de hidroxiapatita, inibindo a formação e a dissolução desses cristais in vitro. A inibição da reabsorção óssea osteoclástica in vivo pode, ao menos em parte, ser causada pela ligação do fármaco ao mineral ósseo (matriz óssea).

O Pamidronato Dissódico (substância ativa) (substância ativa) inibe o acesso de precursores osteoclásticos para o tecido ósseo e sua subsequente transformação em osteoclastos maduros com atividade de reabsorção óssea. O efeito de anti-reabsorção local e direto do bisfosfonato ligado ao osso parece ser, entretanto, o mecanismo de ação predominante in vitro e in vivo.

Estudos experimentais demonstraram que o Pamidronato Dissódico (substância ativa) (substância ativa) inibe a osteólise induzida por tumor, quando administrado antes ou no momento da inoculação ou do implante de células tumorais. Alterações bioquímicas, que refletem o efeito inibitório de Pamidronato Dissódico (substância ativa) (substância ativa) na hipercalcemia induzida por tumor (Outros distúrbios do metabolismo mineral) são caracterizadas por diminuição do cálcio e do fosfato sérico e, secundariamente, por diminuição da excreção urinária de cálcio, fosfato e hidroxiprolina.

Farmacocinética