Bula de Rapamune - 2Mg Com 30 Drágeas

A experiência com superdose é limitada.

Devem ser seguidas as condutas gerais de suporte em todos os casos de superdosagem. Com base na baixa hidrossolubilidade (capacidade de dissolver na água) e na alta taxa de ligação do sirolimo a eritrócitos (glóbulos vermelhos) e às proteínas plasmáticas (parte líquida do sangue), é de se esperar que o sirolimo não seja dialisável (retirado do sangue pela diálise) em quantidade significante.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Inibidores e Indutores da Isoenzima 3A4 do Citocromo P450 (CYP3A4) e Glicoproteína-P (P-gp)

Não se recomenda a administração concomitante do Sirolimo (substância ativa) com inibidores potentes da CYP3A4 (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores da CYP3A4 (como rifampicina ou rifabutina). O Sirolimo (substância ativa) é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado e atravessa o contra-fluxo dos enterócitos do intestino delgado pelo refluxo da glicoproteína-P (P- gp).

Consequentemente, a absorção e a subsequente eliminação do Sirolimo (substância ativa) absorvido sistemicamente pode ser influenciado por medicamentos que afetam estas proteínas. Inibidores da CYP3A4 e P-gp podem elevar os níveis de Sirolimo (substância ativa). Indutores da CYP3A4 e P-gp podem reduzir os níveis de Sirolimo (substância ativa). Em pacientes com indicação para tratamento com indutores ou inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, deve-se considerar o uso de agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de inibição ou indução da CYP3A4.

Substâncias que inibem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:

Substâncias que induzem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a

Diltiazem

O diltiazem é um substrato e inibidor da CYP3A4 e P-gp. Os níveis do Sirolimo (substância ativa) devem ser monitorados e pode ser necessário reduzir a dose se o diltiazem for administrado concomitantemente.

Verapamil

O verapamil é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de Sirolimo (substância ativa) devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos.

Eritromicina

A eritromicina é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de Sirolimo (substância ativa) devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos.

Cetoconazol

O cetoconazol é um potente inibidor da CYP3A4 e P-gp. A administração concomitante do Sirolimo (substância ativa) com cetoconazol não é recomendada.

A dose única do Sirolimo (substância ativa) não alterou as concentrações plasmáticas do cetoconazol no estado de equilíbrio em 12 horas.

Rifampicina

A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4 e da P-gp. A administração concomitante do Sirolimo (substância ativa) com rifampicina não é recomendada.

Ausência de Interações Medicamentosas

Não foram observadas nos estudos realizados interações significativas de Sirolimo (substância ativa) com: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida (gliburida), nifedipina, 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinilestradiol, metilprednisolona, sulfametoxazol/trimetroprima e tacrolimo.

Ciclosporina

A ciclosporina é um substrato e inibidor da CYP3A4 e da P-gp.

Os pacientes que recebem Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise.

Ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) modificada]

Recomenda-se que o Sirolimo (substância ativa) seja administrado 4 horas após a dose da ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) modificada].

Inibidores da HMG-CoA Redutase, Fibratos

Os pacientes que recebem Sirolimo (substância ativa) e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise.

Inibidores da calcineurina

Foi relatada síndrome hemolítica urêmica/púrpura trombocitopênica trombótica/microangiopatia trombótica (SHU/PTT/MAT) induzida pelo inibidor da calcineurina nos pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) com um inibidor da calcineurina.

Vacinação

Os imunossupressores podem comprometer a resposta à vacinação. Durante o tratamento com imunossupressores, incluindo o Sirolimo (substância ativa), a vacinação pode ser menos eficaz. Deve-se evitar a administração de vacinas com microrganismos vivos atenuados durante o tratamento com Sirolimo (substância ativa).

A ingestão concomitante de alimentos altera a biodisponibilidade do Sirolimo (substância ativa) após a administração de Sirolimo (substância ativa) drágeas. Portanto, deve-se optar pela administração do Sirolimo (substância ativa) consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variabilidade de nível sanguíneo.

O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp. Esse suco não deve ser administrado com Sirolimo (substância ativa) drágeas.0000

Resultados de eficácia

Avaliaram-se a segurança e a eficácia de Sirolimo (substância ativa) na prevenção de episódio de rejeição após transplante renal em dois estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos e controlados. Esses estudos compararam dois níveis de dose de Sirolimo (substância ativa) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com a azatioprina ou o placebo, administrados em associação a ciclosporina e corticosteroides. O estudo de Sirolimo (substância ativa) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação à azatioprina foi conduzido nos Estados Unidos em 38 centros. Neste estudo, foram admitidos e randomizados 719 pacientes após o transplante; 284 foram randomizados para receber Sirolimo (substância ativa) 2 mg/dia, 274 para Sirolimo (substância ativa) 5 mg/dia e 161 para azatioprina 2-3 mg/kg/dia.

O estudo de Sirolimo (substância ativa) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação ao controle placebo foi conduzido na Austrália, Canadá, Europa e Estados Unidos em um total de 34 centros. Nesse estudo, foram admitidos e randomizados 576 pacientes antes do transplante; 227 foram randomizados para receber Sirolimo (substância ativa) 2 mg/dia, 219 para Sirolimo (substância ativa) 5 mg/dia e 130 para placebo. Definiu-se falha da eficácia como a primeira ocorrência de episódio de rejeição aguda (confirmada por biópsia), perda de enxerto ou óbito.

As análises primárias de eficácia desses estudos demonstraram que Sirolimo (substância ativa), em doses de 2 mg/dia e 5 mg/dia, reduziu significantemente a incidência de falha da eficácia após 6 meses de transplante em comparação a azatioprina e placebo. A redução da incidência de primeiro episódio de rejeição aguda confirmada por biópsia em pacientes tratados com Sirolimo (substância ativa) em comparação aos grupos controle incluiu redução de rejeição de todos os graus.

As taxas de sobrevida do enxerto e do paciente, as quais foram parâmetros finais co-primários, após 1 ano foram semelhantes entre os pacientes tratados com Sirolimo (substância ativa) e com o tratamento comparador.

No estudo de Sirolimo (substância ativa) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com o comparador azatioprina, estratificado prospectivamente por raça dentro do centro, a falha da eficácia foi semelhante para Sirolimo (substância ativa) 2 mg/dia e menor para Sirolimo (substância ativa) 5 mg/dia em comparação à falha observada com a azatioprina em pacientes negros. No estudo controlado por placebo de Sirolimo (substância ativa) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia), não estratificado prospectivamente por raça, a falha da eficácia foi semelhante para as duas doses de Sirolimo (substância ativa) em comparação ao placebo em pacientes negros.

Porcentagem de falha da eficácia de falha da eficácia por raça no mês 6^a:

^a: Todos os pacientes receberam ciclosporina e corticosteroides. 

A média da taxa de filtração glomerular (TFG) um ano após o transplante foi calculada pela equação de Nankivell para todos os indivíduos em cada estudo nos quais se determinou a creatinina sérica no Mês 12. Nos dois estudos, a TFG média, em um ano, foi menor nos pacientes tratados com a ciclosporina e Sirolimo (substância ativa) do que nos tratados com a ciclosporina e os respectivos controles com azatioprina ou placebo. Em cada grupo de tratamento nesses dois estudos, a TFG média um ano após o transplante foi menor em pacientes que apresentaram, pelo menos, um episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia do que nos que não apresentaram nenhum episódio.

A segurança e a eficácia de Sirolimo (substância ativa) como esquema de manutenção foram avaliadas após a retirada da ciclosporina aos 3 a 4 meses após o transplante renal. Em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado, conduzido em 57 centros na Austrália, Canadá e Europa, quinhentos e vinte e cinco (525) pacientes foram admitidos.

Todos os pacientes neste estudo receberam a formulação drágeas. Este estudo comparou os pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa), ciclosporina e corticosteroides continuamente, com os pacientes que receberam a mesma terapia padrão nos primeiros 3 meses após o transplante (período pré-randomização) seguido de retirada da ciclosporina. Durante a retirada da ciclosporina, as doses de Sirolimo (substância ativa) foram ajustadas para atingir o intervalo pretendido de concentração mínima de Sirolimo (substância ativa) no sangue total (16 a 24 ng/mL até o Mês 12, depois 12 a 20 ng/mL até o Mês 60). Aos 3 meses, 430 pacientes foram igualmente randomizados para terapia com Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina ou terapia com Sirolimo (substância ativa) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina.

A elegibilidade para randomização incluiu ausência de episódio de rejeição aguda de Grau 3 dos critérios de Banff ou rejeição vascular nas 4 semanas anteriores à randomização do tratamento; creatinina sérica < 4,5 mg/dL e função renal adequada para suportar a retirada da ciclosporina (na opinião do investigador). O parâmetro final primário de eficácia foi sobrevida do enxerto em 12 meses após o transplante. Os parâmetros finais secundários de eficácia foram a taxa de rejeição aguda confirmada por biópsia, sobrevida do paciente, incidência de falha de eficácia (definida como a primeira ocorrência de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda de enxerto ou óbito) e falha de tratamento (definida como a primeira ocorrência de descontinuação, rejeição aguda, perda de enxerto ou óbito).

Com base na análise dos dados de 36 meses ou mais, que demonstrou uma diferença crescente na sobrevida do enxerto e na função renal, bem como uma pressão arterial significativamente menor no grupo de retirada da ciclosporina, o patrocinador decidiu descontinuar os indivíduos do grupo tratado com Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina. Quando o protocolo foi alterado, todos os indivíduos haviam atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do estudo.

A tabela a seguir resume a sobrevida do paciente e do enxerto resultante em 12, 24, 36, 48 e 60 meses para este estudo. Aos 48 meses, houve uma diferença estatisticamente significativa da sobrevida do enxerto entre os dois grupos nas duas análises (incluindo e excluindo a perda para seguimento).

Sobrevida do paciente e do enxerto (%): Após retirada da ciclosporina^a:

Parâmetro	Terapia de Sirolimo (substância ativa) com ciclosporina (n = 215)	Terapia de Sirolimo (substância ativa) após retirada da ciclosporina (n = 215)
Sobrevida do Enxerto
Mês 12b	95,3c [95,3]d	97,2 [97,2]
Mês 24	91,6 [91,6]	94,0 [94,0]
Mês 36e	87,0 [88,4]	91,6 [92,6]
Mês 48	75,3 [84,2]	86,0 [91,2]
Mês 60	67,9 [83,3]	80,0 [88,4]
Sobrevida do Paciente
Mês 12	97,2 [97,2]	98,1 [98,1]
Mês 24	94,4 [94,9]	95,8 [96,3]
Mês 36e	91,6 [94,4]	94,0 [96,3]
Mês 48	78,6 [91,6]	86,5 [95,3]
Mês 60	68,8 [90,2]	80,9 [93,0]

^a Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento.
^b Desfecho primário de eficácia.
^c Sobrevida incluindo a perda para seguimento como evento.
^d Sobrevida excluindo a perda para seguimento como evento.
^e Duração prevista inicial do estudo.

A tabela a seguir resume os resultados da primeira rejeição aguda comprovada por biópsia aos 12 e 60 meses. Houve uma diferença significativa na primeira rejeição comprovada por biópsia entre os dois grupos após a randomização até 12 meses. No entanto, no Mês 60, a diferença entre os dois grupos não foi significativa (6,5% vs. 10,2%, respectivamente). A maioria das rejeições agudas pós-randomização ocorreu nos primeiros 3 meses após a randomização.

Incidência de primeira rejeição aguda comprovada por biópsia (%) por grupo de tratamento aos 60 meses: após retirada da ciclosporina^a,b:

Período	Terapia de Sirolimo (substância ativa) com ciclosporina (n = 215)	Terapia Sirolimo (substância ativa) após retirada da ciclosporina (n = 215)?
Pré-randomizaçãoc	9,3	10,2
Pós-randomização até 12 mesesc	4,2	9,8
Pós-randomização de 12 a 60 meses	2,3	0,4
Pós-randomização até 60 meses	6,5	10,2
Total aos 60 meses	15,8	20,5

^a Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento.
^b Todos os pacientes receberam corticosteroides.
^c A randomização ocorreu aos 3 meses + 2 semanas.

A tabela a seguir resume a TFG média calculada após a retirada da ciclosporina.

Taxas de filtração glomerular calculadas (mL/min) pela equação de nankivell aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses. Pós-transplante: após a retirada de ciclosporina ^a,b,c:

Parâmetro	Terapia de Sirolimo (substância ativa) com ciclosporina	Terapia de Sirolimo (substância ativa) após retirada da ciclosporina?
Mês 12
Média + EPM	53,2 + 1,5 ( n = 208 )	59,3 + 1,5 ( n = 203 )
Mês 24
Média + EPM	48,4 + 1,7 ( n = 203 )	58,4 + 1,6 ( n = 201 )
Mês 36
Média + EPM	47,0 + 1,8 ( n = 196 )	58,5 + 1,9 ( n = 199 )
Mês 48?
Média + EPM	43,5 + 2,0 ( n = 185 )	58,1 + 2,0 ( n = 187 )
Mês 60
Média + EPM	42,7 + 2,2 ( n = 176 )	58,0 + 2,1 ( n = 193 )

A TFG média aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses, calculada pela equação de Nankivell, foi significativamente maior para os pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Sirolimo (substância ativa) em associação e manutenção da ciclosporina. No Mês 60, os pacientes com rejeição aguda a qualquer momento após o transplante apresentaram TFG média calculada significativamente maior entre os pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Sirolimo (substância ativa) em associação a ciclosporina.

A segurança e a eficácia da conversão de inibidores de calcineurina (CNI) para Sirolimo (substância ativa) foram avaliadas na manutenção de pacientes submetidos a transplante renal. Este estudo randomizado, multicêntrico e controlado, foi conduzido em 111 centros ao redor do mundo, incluindo EUA e Europa. Oitocentos e trinta (830) pacientes foram incluídos e estratificados pela taxa de filtração glomerular calculada na fase basal (TFG, 20-40 mL/min vs. maior que 40 mL/min). A inclusão no grupo de pacientes com TFG calculado na fase basal como menor de 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequilíbrio nos eventos de segurança.

Esse estudo comparou os pacientes submetidos a transplante renal (6-120 meses após o transplante) que fizeram a conversão de inibidores de calcineurina para Sirolimo (substância ativa), com pacientes que continuaram a receber inibidores de calcineurina. Medicamentos imunossupressores concomitantes incluíram micofenolato mofetil (MMF), azatioprina (AZA) e corticosteroides. Sirolimo (substância ativa) foi iniciado com uma dose de ataque única de 12-20 mg, após o qual foi ajustada para atingir a concentração alvo basal de 8-20 ng/mL (método cromatográfico) de Sirolimo (substância ativa) no sangue total. O parâmetro final primário de eficácia foi a TFG calculada 12 meses após a randomização. Os parâmetros finais secundários de eficácia incluíram rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto e morte. A inclusão no grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal como menor que 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequilíbrio nos eventos de segurança. Os achados no grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal maior que 40 mL/min (Conversão para Sirolimo (substância ativa), n = 497; manutenção do CNI, n = 246) estão resumidos abaixo: não houve melhora significativa clinica ou estatisticamente na TFG de Nankivell em comparação à fase basal.

Função renal em pacientes estáveis submetidos a transplante renal com tfg na baseline > 40 ml/min. O estudo de conversão para Sirolimo (substância ativa) (estudo 5):

No grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal maior que 40 mL/min (conversão para Sirolimo (substância ativa), n = 497; Manutenção do CNI, n = 246), a função renal e as taxas de rejeição aguda, perdas do enxerto e morte foram semelhantes em 1 e 2 anos. Eventos adversos decorrentes do tratamento ocorreram mais frequentemente durante os primeiros 6 meses após a conversão para Sirolimo (substância ativa). As taxas de pneumonia foram significativamente maiores no grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa).

Embora os valores médios e medianos da taxa de proteinúria para creatinina tenham sido semelhantes entre os grupos de tratamento na fase basal, foram observados níveis médios e medianos significativamente mais altos de proteinúria no grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa) em 1 e 2 anos, como demonstrado na tabela abaixo. Além disso, quando comparado com pacientes que continuaram recebendo inibidores de calcineurina, uma porcentagem mais alta de pacientes apresentou taxa de proteinúria para creatinina >1 em 1 e 2 anos após conversão para Sirolimo (substância ativa).

Essa diferença foi observada tanto nos pacientes que apresentaram taxa de proteinúria para creatinina ?1 quanto naqueles que apresentaram proteína para razão de creatinina >1 na fase basal. Mais pacientes no grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa) desenvolveram proteinúria na faixa nefrótica, definida como taxa de proteinúria para creatinina >3,5 (46/482 [9,5%] vs. 9/239 [3,8%]), mesmo quando os pacientes com proteinúria na faixa nefrótica na fase basal foram excluídos. A taxa de proteinúria na faixa nefrótica foi significativamente maior no grupo de conversão de Sirolimo (substância ativa) em comparação ao grupo de manutenção com inibidores de calcineurina com proteína urinária na fase basal para razão de creatinina >1 (13/29 vs. 1/14), excluindo os pacientes com proteinúria na faixa nefrótica na fase basal.

Valores médios e medianos da taxa de proteinúria para creatinina (mg/mg) entre os grupos de tratamentos na baseline, 1 e 2 anos no grupo com tfg calculada na baseline> 40 ml/min:

Devem-se levar em conta as informações acima ao considerar a conversão de inibidores de calcineurina para Sirolimo (substância ativa) em pacientes estáveis submetidos a transplante renal devido à falta de evidência mostrando que a função renal melhora após conversão, e o achado de maior incremento na excreção da proteína urinária e aumento da incidência de proteinúria na faixa nefrótica emergente do tratamento após conversão para Sirolimo (substância ativa). Isso se mostrou particularmente verdadeiro entre os pacientes com excreção de proteína urinária anormal existente antes da conversão.

No grupo de pacientes com TFG calculada na fase basal maior que 40 mL/min, os valores médios e medianos da taxa de proteinúria para creatinina foram semelhantes entre os grupos de tratamento na fase basal (média: 0,35 e 0,28; mediana: 0,13 e 0,11 nos grupos de conversão para Sirolimo (substância ativa) e manutenção de CNI, respectivamente). Após 24 meses, as médias e medianas da taxa de proteinúria para creatinina foram significativamente maiores no grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa) em comparação àqueles no grupo de manutenção (CNI) (média: 0,87 e 0,48, p<0,002; mediana: 0,33 e 0,13, p<0,001, para os grupos de conversão para Sirolimo (substância ativa) e manutenção de CNI, respectivamente). Nefrose (síndrome nefrótica) como nova manifestação também foi relatada.

Em dois anos, a taxa de malignidade não-melanoma na pele foi significativamente menor no grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa) em comparação ao grupo de manutenção de CNI (1,8% e 6,9%, respectivamente, p<0,001). Essa diferença nas taxas de malignidades de pele persistiu após a exclusão de pacientes com história de malignidades de pele (0,7% e 4,1% para os grupos de conversão para Sirolimo (substância ativa) e manutenção de CNI, respectivamente, p<0,002). Deve-se observar que o Estudo 4 não foi desenhado para considerar os fatores de risco de malignidade ou para selecionar pacientes sistematicamente quanto à malignidade.

Em um subconjunto de pacientes do estudo com TFG basal maior que 40 mL/min e excreção de proteína urinária normal, a TFG calculada foi maior em 1 e 2 anos em pacientes convertidos para Sirolimo (substância ativa) (n = 197) do que o subconjunto correspondente de pacientes que mantiveram o CNI (n = 102). As taxas de rejeição aguda, perda do transplante ou morte foram semelhantes, mas a excreção de proteína urinária aumentou no grupo que recebeu o tratamento com Sirolimo (substância ativa) do subconjunto.

Sirolimo (substância ativa) foi estudado em um estudo clínico de um ano, randomizado, aberto, controlado em pacientes de alto-risco, que foram definidos como pacientes receptores de transplantes negros e/ou pacientes que foram submetidos a transplante renal mais de uma vez, que tiveram rejeição do alotransplante por razões imunológicas e/ou pacientes com alta reatividade no painel de anticorpos (PRA; nível de pico de PRA > 80%). Os pacientes foram randomizados em um razão 1:1 para Sirolimo (substância ativa) e tacrolimo de concentração controlada ou Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina de concentração controlada (modificada), e ambos os grupos receberam corticosteroides de acordo com a prática local. A indução de anticorpo foi permitida de acordo com o protocolo como definido de maneira prospectiva em cada centro de transplante, e foi utilizada em 85,3% dos pacientes. O estudo foi conduzido em 35 centros nos Estados Unidos.

A demografia basal foi bem balanceada em ambos os grupos; 77,7% daqueles que receberam Sirolimo (substância ativa) e tacrolimo eram negros, e 77,2% daqueles que receberam Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina eram negros. A população com intenção-de-tratar avaliável (ITT – definida como todos os pacientes que foram randomizados e receberam transplante e pelo menos uma dose da medicação em estudo) incluiu 224 pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e tacrolimo e 224 pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina. Os objetivos co-primários, todos medidos em 12 meses na população ITT avaliável, foram falhas de eficácia (definidas como a primeira ocorrência de rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto ou morte), primeira ocorrência de perda de enxerto ou morte, e função renal medida pela TFG calculada utilizando a fórmula de Nankivell. A tabela abaixo resume os parâmetros finais co-primários. As taxas gerais de falha de eficácia e a primeira ocorrência de perda de transplante ou morte foram semelhantes em ambos os grupos.

Parâmetrios coprimários de falha da eficácia, perda do enxerto ou morte e taxas de função glomerular calculadas (mL/min) pela equação de nenkivell 12 meses após o transplante: estudo 5:

Parâmetro	Sirolimo (substância ativa) com tacrolimo, corticosteroides (n=224)	Sirolimo (substância ativa) com ciclosporina, corticosteroides (n=224)
Falha de Eficácia (%)	21,9	23,2
Perda de Enxerto ou Morte (%)	10,3	9,8
Função Renal (média ± SEM) a,b	54,5 ± 1,7 (n=224)	52,6 ± 1,6 (n=222)

^a Taxa de filtração glomerular calculada pela equação de Nankivell.
^b Pacientes que tiveram perda de enxerto foram incluídos nessa análise com TFG estabelecida em 0.

A sobrevida dos pacientes em 12 meses foi de 95,1% em pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e tacrolimo versus 94,6% em pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia foi de 13,8% em pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e tacrolimo versus 17,4% em pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina. Embora a rejeição aguda tenha sido numericamente menor nos pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e tacrolimo, a gravidade da rejeição foi estatisticamente maior em comparação com aqueles que receberam Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina. A função renal sob terapia foi, de maneira consistente, mais alta em pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e tacrolimo, em comparação aos pacientes que receberam Sirolimo (substância ativa) e ciclosporina.

Um estudo clínico em pacientes transplantados hepáticos randomizado para conversão de um regime baseado em CNI para um regime baseado em Sirolimo (substância ativa) versus manutenção de um regime baseado em CNI por 6-144 meses após transplante hepático falhou ao demonstrar superioridade da TGF ajustada na fase basal em 12 meses (-4,45 mL/min e -3,07 mL/min, respectivamente). O estudo também falhou ao demonstrar não inferioridade da taxa de perda de enxerto combinada, dados de sobrevida faltantes ou morte para o grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa) comparado ao grupo de manutenção de CNI.

O número de mortes no grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa) foi maior que do grupo de manutenção de CNI, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significante. As taxas de descontinuação prematura do estudo, eventos adversos totais (especialmente infecções) e rejeição aguda de enxerto hepático confirmada por biópsia em 12 meses foi significantemente maior no grupo de conversão para Sirolimo (substância ativa) comparado ao grupo de manutenção de CNI.

Características farmacológicas

Descrição

Sirolimo (substância ativa) é um agente imunossupressor. O Sirolimo (substância ativa) é uma lactona macrocíclica produzida pelo Streptomyces hygroscopicus. O nome químico do Sirolimo (substância ativa) (também conhecido como rapamicina) é (3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9, 10, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34,34a- hexadecaidro-9,27-diidroxi-3-[(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6, 8, 12, 14, 20,26-hexametil-23,27-epóxi-3H-pirido [2,1-c] [1,4] oxaazacicloentriacontina-1, 5, 11, 28,29 (4H, 6H, 31H)-pentona. Sua fórmula molecular é C51H79NO13, com peso molecular de 914,2.

O Sirolimo (substância ativa) é um pó branco a quase branco. É insolúvel em água e altamente solúvel em álcool benzílico, clorofórmio, acetona e acetonitrila.

Propriedades Farmacodinâmicas

Propriedades Farmacocinéticas

Cuidados de Armazenamento