Bula de Sandimmun - 50Mg Ml 10 Ampolas 1Ml

Após você receber um transplante de órgão ou de medula óssea, Sandimmun é utilizado para controlar o sistema imunológico do seu organismo. Sandimmun evita a rejeição dos órgãos transplantados ao impedir o desenvolvimento de células especiais que normalmente atacariam o tecido transplantado.

Como Sandimmun funciona?

O nome do seu medicamento é Sandimmun e ele contém o princípio ativo chamado ciclosporina. O concentrado é utilizado para preparar uma solução que é administrada por infusão intravenosa.

A ciclosporina pertence a um grupo de medicamentos conhecidos como agentes imunossupressores. Estes medicamentos são utilizados para diminuiras reações imunológicas do organismo.

Não utilize Sandimmun se você for alérgico (hipersensível) à ciclosporina ou a qualquer outro excipiente de Sandimmun relacionados nesta bula.

Caso isto se aplique a você, não utilize Sandimmun e informe ao seu médico.?

Caso ache que possa ser alérgico, consulte seu médico.

Seu médico determinará a dose correta de Sandimmun para você com base no seu peso corporal. A dose usual é de 3mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal por dia, iniciando um dia antes da cirurgia de transplante e continuando por até duas semanas após a cirurgia. As doses mais altas geralmente são administradas antes e logo após o transplante, e as doses mais baixas são administradas assim que seu órgão ou medula óssea transplantada tenha se estabilizado.

Seu médico determinará uma dose ideal para você. Para isto, pode ser necessário que ele realize alguns exames de sangue.

?Você receberá Sandimmun por meio de infusão lenta. Sandimmun será diluído com solução salina normal ou glicose a 5% antes de ser utilizado.

Você iniciará o uso de ciclosporina oral (cápsulas ou solução oral) o mais breve possível após a cirurgia.?

Fale com seu médico ou farmacêutico caso tenha dúvidas sobre a administração de Sandimmun.?

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Não se aplica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista. 

Sandimmun será prescrito a você somente por um médico com experiência em medicamentos para transplante.?Siga atentamente todas as instruções do médico. Elas podem ser diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Tenha cuidado especial ao utilizar Sandimmun Devido ao álcool (etílico) contido no Sandimmun:

•  Se você tem ou se já teve problemas com álcool; ?
•  Se você tem epilepsia ou tiver qualquer problema hepático; ?
•  Se você estiver grávida; ?
•  Se você amamenta seu filho; ?
•  Se o medicamento for administrado em uma criança.

Se qualquer uma destas condições se aplicar a você, informe ao seu médico antes de administrar Sandimmun.

• Sandimmun suprime o sistema imunológico, causando risco elevado de desenvolvimento de cânceres, principalmente de pele e do sistema linfoide. Portanto, você deve utilizar roupas adequadas e utilizar protetor solar com alto fator de proteção com frequência para limitar sua exposição à luz do sol e à luz UV; ?
• Ao suprimir o sistema imunológico, Sandimmun também pode afetar a capacidade do seu organismo de combater infecções. Caso você apresente qualquer sintoma de infecção (por exemplo, febre ou dor de garganta), você deve informar ao seu médico imediatamente; ?
• Se você apresentar problemas no fígado; ?
• Se você apresentar problemas nos rins. Seu médico realizará exames de sangue com frequência e poderá ajustar a sua dose, caso seja necessário; ?
• Se ocorrer aumento na pressão arterial. Seu médico irá medir sua pressão arterial frequentemente e poderá lhe dar um anti-hipertensivo, caso seja necessário;
•  - Sandimmun pode reduzir a quantidade de magnésio no seu organismo. Por esta razão, seu médico pode prescrever a você suplementos de magnésio, principalmente após sua cirurgia, caso tenha sido transplantado; ?
• Se você apresentar níveis elevados de potássio no sangue; ?
• Se você tiver gota; ?
• Se você precisar receber uma vacina, antes consulte o seu médico; ?
• Qualquer outro medicamento que você receba.

?Caso você apresente alguma das situações acima, informe ao seu médico imediatamente. ?Monitoramento durante o seu tratamento com o Sandimmun Seu médico irá avaliar: ?

• Os níveis de ciclosporina no seu sangue; ?
• Sua pressão arterial, regularmente, antes do início do tratamento e durante o tratamento; ?
• A função de seus rins e fígado; ?
• Seus lipídeos séricos. ?

Pergunte ao seu médico caso tenha dúvidas sobre como Sandimmun funciona ou por que este medicamento foi ?prescrito a você. ?

Assim como todos os medicamentos, Sandimmun pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.?

A dose deste medicamento deve ser cuidadosamente determinada pelo seu médico. O medicamento em excesso pode afetar seus rins. Portanto, você será submetido a exames de sangue e deverá realizar visitas ao hospital regularmente, principalmente após o transplante. Isto proporcionará a você a oportunidade de conversar com o médico sobre seu tratamento e relatar qualquer problema que você apresente.

Algumas reações adversas podem ser sérias

Assim como outros medicamentos que suprimem o sistema imunológico, a ciclosporina pode afetar a capacidade do seu organismo de combater infecções e pode causar tumores ou outros cânceres, principalmente da pele. Caso você apresente alterações na visão, perda ou falta de coordenação, perda de memória, dificuldade para falar ou entender o que os outros falam e fraqueza muscular, estes podem ser sinais e sintomas de uma infecção no cérebro chamada de leucoencefalopatia multifocal progressiva.

•  Distúrbios cerebrais com sinais como crises epilépticas, confusão, desorientação, sensibilidade reduzida, alterações da personalidade, agitação, insônia, distúrbios na visão, cegueira, coma, paralisia de parte ou de todo o corpo, rigidez no pescoço, falta de coordenação com ou sem anormalidades na fala ou nos movimentos oculares; ?
•  Inchaço do fundo do olho que pode estar associado com visão turva e possível comprometimento visual devido ao aumento da pressão no interior da cabeça (hipertensão intracraniana benigna); ?
•  Problemas e danos hepáticos, com ou sem amarelamento da pele e olhos, náusea, perda de apetite e urina escura; ?
•  Distúrbio renal, com ou sem micção muito reduzida; ?
•  Baixo nível de hemácias ou plaquetas, o que pode estar associado a pele pálida, cansaço, falta de ar, urina escura ?(sinal de quebra de hemácias), hematomas ou sangramento sem motivos claros, confusão, desorientação, estado de alerta mental reduzido e problemas renais. ?

Caso você apresente qualquer um desses efeitos, informe ao seu médico imediatamente. ?

Algumas reações adversas são muito comuns

?Reações adversas muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) são: perda de apetite, nível glicêmico elevado, tremor involuntário no corpo, cefaleia, pressão arterial elevada, náusea, vômitos, dor abdominal, constipação, diarreia, crescimento excessivo das gengivas, crescimento excessivo de pelos no corpo e rosto e distúrbios renais. ?

Algumas reações adversas são comuns ?

Reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) são: baixo nível de leucócitos, convulsões, dormência ou formigamento, rubores, úlcera estomacal, distúrbios hepáticos, acne, erupção cutânea, febre e inchaço geral. ?

Algumas reações adversas são incomuns/raras ?

Reações adversas incomum/rara (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)/ (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) é: ciclo menstrual anormal. ?

Outras reações adversas com frequência desconhecida

?Há reações adversas cuja frequência é desconhecida. A frequência não pode ser estimada com base nos dados disponíveis. Baixo nível de hemácias, baixo nível de plaquetas no sangue, alto nível de lipídeos no sangue, alto nível de ácido úrico ou potássio no sangue, baixos níveis de magnésio no sangue, distúrbio no nervo com sensação de dormência ou formigamento nos dedos das mãos e dos pés, enxaqueca ou cefaleia severa geralmente acompanhada por náusea, vômitos e sensibilidade à luz, inflamação no pâncreas com dor abdominal superior severa, crescimento excessivo de cabelo, dor ou fraqueza muscular, espasmos musculares, dor nos membros inferiores, aumento dos seios em homens e mulheres, cansaço e ganho de peso.

Se qualquer dessas reações afetar você gravemente, informe ao seu médico.

Se você notar qualquer outra reação adversa não mencionada nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Idosos

?A experiência com o uso de Sandimmun em idosos é limitada. Sua função renal deve ser monitorada com atenção especial.

Crianças e adolescentes

?A experiência com o uso de Sandimmun em crianças ainda é limitada. Crianças a partir de 1 ano de idade receberam Sandimmun na posologia padrão e não apresentaram problemas específicos. Em diversos estudos, pacientes pediátricos necessitaram e toleraram doses mais altas de Sandimmun por kg de peso corpóreo, do que as doses utilizadas em adultos. ?

Gravidez e amamentação

?Peça a orientação do seu médico ou farmacêutico antes de utilizar qualquer medicamento.?Seu médico discutirá com você os possíveis riscos de administrar Sandimmun durante a gravidez.? Informe seu médico caso esteja grávida ou planeja engravidar.

A experiência com o uso de Sandimmun durante a gravidez é limitada. Em geral, Sandimmun não deve ser administrado durante a gravidez. Se for necessário utilizar este medicamento, seu médico discutirá com você sobre os benefícios e possíveis riscos de utilizá-lo durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. ?

Informe ao seu médico se está amamentando. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Sandimmun, pois a ciclosporina, o princípio ativo do Sandimmun, passa para o leite e pode afetar seu bebê.

Cada mL do concentrado para solução de infusão intravenosa de Sandimmun contém:

50 mg de ciclosporina.

Excipientes:

Óleo de rícino H-polioxietilado e álcool etílico.

Informe o seu médico imediatamente ou vá ao pronto-socorro mais próximo se achar que recebeu o medicamento em excesso. Você poderá precisar de cuidados médicos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dentre os vários fármacos que interagem com a Ciclosporina (substância ativa), estão listados abaixo aqueles cujas interações foram adequadamente documentadas e consideradas como tendo implicações clínicas.

Uso concomitante não recomendado devido à interação

Durante o tratamento com Ciclosporina (substância ativa), a vacinação pode ser menos eficaz, o uso de vacinas vivas atenuadas deve ser evitado.  

Interações a serem consideradas

Recomenda-se cautela para o uso concomitante com fármacos poupadores de potássio (por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas do receptor de angiotensina II) e fármacos contendo potássio uma vez que eles podem levar a um aumento significativo do potássio sérico.

Após a administração concomitante da Ciclosporina (substância ativa) com o lercanidipino, a AUC do lercanidipino aumentou três vezes e a AUC da Ciclosporina (substância ativa) aumentou 21%. Dessa forma, recomenda-se precaução quando da coadministração de Ciclosporina (substância ativa) com lercanidipino.

Deve-se ter cautela ao usar Ciclosporina (substância ativa) junto com metotrexato em pacientes com artrite reumatoide, devido ao risco de sinergia nefrotóxica.

Interações que diminuem os níveis de Ciclosporina (substância ativa)

Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina i.v.; rifampicina; octreotida; probucol; orlistate; Hypericum perforatum (Erva de São João); ticlopidina, sulfimpirazona, terbinafina, bosentana.

Interações que aumentam os níveis de Ciclosporina (substância ativa)

Antibióticos macrolídeos, cetoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol; diltiazem, nicardipina, verapamil; metoclopramida; anticoncepcionais orais; danazol; metilprednisolona (doses elevadas), alopurinol, amiodarona, ácido cólico e derivados; inibidores de protease, imatinibe; colchicina; nefazodona.

Interações que resultam em aumento do potencial de nefrotoxicidade

Durante o uso concomitante de um fármaco que pode exibir sinergismo de nefrotoxicidade, deve-se fazer um monitoramento cuidadoso da função renal (em particular a creatinina sérica).

Se ocorrer prejuízo significativo da função renal, a dose do fármaco coadministrado deve ser reduzida ou um tratamento alternativo deve ser considerado.

Deve-se tomar cuidado ao se administrar Ciclosporina (substância ativa) juntamente com fármacos que possuem sinergismo de nefrotoxicidade como: aminoglicosídeos (incluindo gentamicina e tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprima (mais sulfametoxazol), anti-inflamatórios não-esteroidais (incluindo diclofenaco, naproxeno, sulindaco), melfalana, antagonistas de receptores histamínicos H2 (por exemplo, cimetidina, ranitidina), metotrexato

O uso concomitante com tacrolimo deve ser evitado devido ao aumento potencial de nefrotoxicidade.

A administração concomitante de diclofenaco com Ciclosporina (substância ativa) resulta em aumento significante da biodisponibilidade do diclofenaco, com a possível consequência de diminuição reversível da função renal.

O aumento da biodisponibilidade do diclofenaco parece estar mais relacionado com uma redução no seu elevado efeito de primeira passagem. Portanto, se for administrado juntamente com a Ciclosporina (substância ativa) um anti-inflamatório não-esteroidal com reduzido efeito de primeira passagem (como o ácido acetilsalicílico), este aumento da biodisponibilidade não é esperado.

Fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais que possuem efeito de primeira passagem pronunciado (como o diclofenaco) devem ser administrados em doses menores do que aquelas que seriam utilizadas em pacientes que não estão recebendo Ciclosporina (substância ativa).

Em receptores de enxertos foram relatados casos isolados de considerável, porém reversível diminuição da função renal (com aumento correspondente na creatinina sérica) após administração concomitante de derivados de ácido fíbrico (por exemplo, bezafibrato, fenofibrato). A função renal deve, entretanto, ser cuidadosamente monitorada nestes pacientes.

Nos eventos de significativa diminuição da função renal a comedicação deve ser retirada.

Interações que resultam no aumento da taxa de hiperplasia gengival

A administração concomitante de Ciclosporina (substância ativa) com nifedipino pode resultar em aumento da frequência de hiperplasia gengival comparada com a administração isolada de Ciclosporina (substância ativa).

O uso concomitante de nifedipino deve ser evitado em pacientes em que se observou desenvolvimento de hiperplasia gengival como efeito adverso da Ciclosporina (substância ativa)

Interações que resultam no aumento de outros fármacos

A Ciclosporina (substância ativa) também é um inibidor da CYP3A4 e do transportador de efluxo multifármaco glicoproteína-P, e pode aumentar os níveis plasmáticos das comedicações que são substratos desta enzima e/ou transportador.

A Ciclosporina (substância ativa) pode reduzir o clearance (depuração) da digoxina, colchicina, prednisolona, de inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) e do etoposídeo.

Em muitos pacientes que tomam digoxina, foi observada toxicidade digitálica severa após poucos dias do início da Ciclosporina (substância ativa).

Também há relatos que a Ciclosporina (substância ativa) aumenta os efeitos tóxicos da colchicina tais como miopatia e neuropatia, especialmente em pacientes com disfunção renal. Se a digoxina ou colchicina forem usadas concomitantemente com Ciclosporina (substância ativa) é necessária observação clínica para possibilitar a detecção antecipada de manifestações tóxicas de digoxina ou colchicina, seguida pela redução da dosagem ou pela sua retirada.

Foram relatados casos na literatura e pós-comercialização de miotoxicidade, incluindo dor muscular e fraqueza, miosite e rabdomiólise, com a administração concomitante de Ciclosporina (substância ativa) com lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina e raramente fluvastatina.

Quando concorrentemente administrado com Ciclosporina (substância ativa), a dose destas estatinas deve ser reduzida de acordo com as recomendações na bula. A terapia com estatina necessita ser temporariamente suspensa ou descontinuada em pacientes com sinais e sintomas de miopatia ou daqueles com fatores de risco de prédisposição para dano renal severo, incluindo falência renal, secundariamente para rabdomiólise.

Se digoxina, colchicina ou os inibidores da enzima HMG-CoA redutase (estatinas) forem administrados concomitantemente com Ciclosporina (substância ativa), é necessário a observação clínica rigorosa a fim de se permitir a detecção precoce de manifestações tóxicas dos fármacos, seguida de redução de sua dose ou sua retirada.

Elevações na creatinina sérica foram observadas em estudos usando everolimo e sirolimo em combinação com Ciclosporina (substância ativa) dose-completa para microemulsão. Este efeito é frequentemente reversível com a redução da dose de Ciclosporina (substância ativa).

O everolimo e sirolimo têm pouca influência na farmacocinética da Ciclosporina (substância ativa). A coadministração de Ciclosporina (substância ativa) significativamente aumenta os níveis no sangue de everolimo e sirolimo.

A Ciclosporina (substância ativa) pode aumentar as concentrações plasmáticas de repaglinida e, desta forma, aumentar o risco de hipoglicemia.

A coadministração de bosentana e Ciclosporina (substância ativa) em voluntários sadios resultou em um aumento de aproximadamente 2 vezes na exposição da bosentana e um decréscimo de 35% na exposição da Ciclosporina (substância ativa).

Seguindo a administração concomitante de Ciclosporina (substância ativa) e alisquireno, o C_max do alisquireno foi aumentado aproximadamente 2,5 vezes e a AUC em aproximadamente 5 vezes. No entanto, o perfil farmacocinético da Ciclosporina (substância ativa) não teve alteração significativa.

A administração concomitante de dabigatran e Ciclosporina (substância ativa) leva ao aumento do nível plasmático de dabigatran devido à inibição da atividade da PgP de Ciclosporina (substância ativa). O dabigatran tem um índice terapêutico estreito e um aumento no nível plasmático que pode ser associado com um risco aumentado de hemorragia.

A administração de doses múltiplas de ambrisentana e Ciclosporina (substância ativa) em voluntários sadios resultou em um aumento de aproximadamente 2 vezes na exposição de ambrisentana, enquanto a exposição de Ciclosporina (substância ativa) aumentou levemente (aproximadamente 10%).

Um aumento significativo na exposição de antibióticos antraciclínicos (por exemplo, doxorrubicina, mitoxantrona, daunorrubicina) foi observado em pacientes oncológicos com coadministração intravenosa de antibiótico antraciclínico e doses elevadas de Ciclosporina (substância ativa).

Foi relatado que a ingestão concomitante de suco de toranja (grapefruit) aumenta a biodisponibilidade da Ciclosporina (substância ativa).

Resultados da Eficácia

Transplante de órgãos sólidos

Foi demonstrada a eficácia em 13 estudos globais que avaliaram o sucesso na taxa de transplantes utilizando Ciclosporina (substância ativa) em comparação a outros agentes imunossupressores. Foram realizados estudos clínicos em diversas regiões (Europa, Austrália e América do Norte).

Alguns destes estudos incluíram uma avaliação de diferentes órgãos sólidos, incluindo transplante alogênico de rins, fígado, coração, coração-pulmão combinados, pulmão ou de pâncreas. Nos estudos clínicos realizados, a dose de Ciclosporina (substância ativa) utilizada nos pacientes submetidos a transplante variou de 10 a 25 mg/kg ao dia como dose inicial do tratamento e variou de 6 a 8 mg/kg ao dia como dose de manutenção.

Os estudos clínicos são apresentados nas Tabelas 1 a 4 a seguir.

Transplante de rins e pâncreas

A Tabela 1 apresenta os estudos clínicos realizados principalmente em pacientes submetidos a transplante renal e a Tabela 2 apresenta os estudos clínicos realizados apenas em pacientes submetidos a transplante renal. A Tabela 1 também inclui os pacientes submetidos a transplante de pâncreas.

Os estudos inclusos nestas tabelas confirmam que a Ciclosporina (substância ativa) administrada em combinação com esteroides é um tratamento eficaz no transplante renal. A sobrevida em um ano após enxerto aumentou significativamente nos pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) em comparação à terapia controle.

Tabela 1. Transplante de órgãos sólidos – Estudos clínicos europeus e estudo clínico australiano:

Número do Estudo/País	Características do Estudo	Órgão (N)
Estudo Nº 1 Cambridge, RU	Centro único CsA vs. Histórico AZA+CS	Rim (63) Fígado (7) Pâncreas (10) Incluindo Rim/Pâncreas (7) Rim/Fígado (1) Pâncreas/Fígado (1)
Estudo Nº 2 Austrália	Centro único, randomizado CsA vs. AZA+CS+ALG	Rim (29 total; 14 Ciclosporina (substância ativa))
Estudo Nº 3 Europeu Estudo multicêntrico	Multicêntrico, randomizado CsA vs AZA+Pred	Rim (232 total; 117 Ciclosporina (substância ativa))
Estudo Nº 4 Suécia	Centro único; CsA (4 pacientes) CsA + Pred (16) vs. Controle histórico	Rim (20)
Estudo Nº 5 Finlândia	Multicêntrico CsA vs. AZA+MP vs. CsA IV+ MP	Rim (9) (32) (32)

RU: Reino Unido; CsA: Ciclosporina (substância ativa); AZA: azatioprina; CS: corticosteroides; ALG: globulina antilinfócito; Pred: prednisona; MP: metilprednisolona; IV: intravenoso; N: número de pacientes.

Tabela 2. Transplante de órgãos sólidos – Estudos clínicos norte-americanos:

Número do Estudo País	Características do Estudo	Órgão (N)
Estudo Nº 2 EUA	Grupo I: CsAa + TDD Grupo II: CsAb Grupo III: CsAc Todos os pacientes receberam CS	Rim Grupo I: 12 Grupo II: 20 Grupo III: 34
Estudo Nº 5 EUA	CsA +baixa dose de Pred vs. AZA+ ATG	Rim (98 total; 47 CsA)
Estudo Nº 7 EUA	CsA + CS+ diuréticos vs. AZA+ CS+ diuréticos	Rim (27 total; 14 CsA)
Estudo Nº 15 EUA	Aberto, randomizado CsA+Pred vs. AZA+Pred	Rim (41 total; 21 CsA)
Canadense, Multicêntrico	Randomizado, CsA vs. AZA + CS	Rim (209 ; 103 CsA)

TDD: drenagem do ducto torácico; CsA: Ciclosporina (substância ativa); CS: corticosteroides; Pred: prednisona; ATG: globulina antilinfócito; AZA: azatioprina; ^a. CsA: administrada em dose única no dia do transplante e posteriormente^b. CsA: administrada 2-30 dias antes do transplante, sem TDD^c. CsA: administrada em dose única no dia do transplante e posteriormente sem TDD.

Transplante hepático

No transplante hepático (vide Tabela 3), os estudos clínicos demonstraram que a taxa de sobrevida em um ano dos pacientes foi mais alta no grupo que recebeu Ciclosporina (substância ativa) do que nos controles históricos que estavam sob regimes imunossupressores prévios.

A maior parte dos treze óbitos foi atribuída a complicações cirúrgicas, a infecções agudas (que geralmente ocorreram imediatamente após o transplante e que, possivelmente, foram causadas por procedimentos em órgãos e para preservação) ou a recidiva da doença inicial.

Os episódios de rejeição aguda geralmente foram controlados ao se aumentar a administração de esteroides. Por outro lado, foram observados episódios de nefrotoxicidade que foram resolvidos com redução da dose de Ciclosporina (substância ativa).

Os estudos clínicos demonstraram que a terapia com Ciclosporina (substância ativa) e esteroides apresenta uma vantagem considerável em comparação à terapia padrão com azitromicina e esteroides.

Tabela 3. Transplante de órgãos sólidos – Estudos hepáticos:

CsA: Ciclosporina (substância ativa) / CS: Corticosteroides / TDD: Drenagem de ducto torácico.

Transplante cardíaco e cardíaco-pulmonar

No transplante cardíaco, os estudos clínicos demonstraram que as taxas de sobrevida em um ano e 18 meses dos pacientes foram significativamente mais altas nos pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa) do que nos pacientes do grupo controle. Dez dos 28 pacientes incluídos em transplante cardíaco não apresentaram episódios de rejeição após o transplante.

No transplante cardíaco-pulmonar, a taxa de sobrevida em um ano foi de 67% nos pacientes tratados com Ciclosporina (substância ativa). Tanto em transplantes cardíacos quanto em transplantes cardíaco-pulmonares, os episódios de hepatotoxicidade e nefrotoxicidade suspeitas foram controlados ao se reduzir a dose de Ciclosporina (substância ativa). Infecções pulmonares sérias foram observadas e a maioria delas foi tratada com sucesso.

Os resultados dos estudos clínicos realizados nos pacientes submetidos a transplante cardíaco ou cardíaco-pulmonar estão resumidos na Tabela 4 a seguir:

Tabela 4. Transplante de órgãos sólidos - Estudos Cardíacos e Cardíacos-pulmonares:

CsA: ciclosporina; Pred: prednisona; ATG: globulina antittemócito; AZA: azatioprima.

Transplante de medula óssea

A eficácia de Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica convencional) em receptores de transplante de medula óssea (BMT) foi demonstrada em oito estudos realizados na Europa e nos EUA com um total de 227 pacientes.

Foram realizados sete estudos para a prevenção da doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) e um estudo para o tratamento da GVHD aguda. Cinco centros europeus (UE 1-5) e um centro dos EUA (EUA n° 6) realizaram estudos não randomizados “abertos” para a prevenção da GVHD.

Um estudo randomizado (EUA n° 3) foi realizado para a prevenção da GVHD e um estudo randomizado (EUA N° 11) foi realizado para o tratamento da GVHD aguda.

Seis pacientes no estudo (EUA n° 6) receberam Ciclosporina (substância ativa) na tentativa de reverter a GVHD aguda e grave estabelecida (Grau III-IV). Estes pacientes não receberam tratamento anterior com Ciclosporina (substância ativa) e a GVHD foi resistente a outras terapias.

Os resultados destes estudos foram comparados a estudos da terapia com metotrexato (MTX) na prevenção da GVHD (controles históricos nos estudos abertos) e a um estudo da terapia com esteroides no tratamento da GVHD. Estes estudos continham 227 pacientes: 204 pacientes haviam recebido BMT e haviam recebido tratamento para profilaxia da GVHD e 23 pacientes haviam recebido tratamento para a GVHD estabelecida. No total, havia 20 pacientes com incompatibilidade ao HLA nestes estudos.

A dose de Ciclosporina (substância ativa) variou nos diferentes estudos. A dose habitual para a prevenção da GVHD era de 12,5 mg/kg/dia. Contudo, diversos centros europeus iniciaram com uma dose mais alta (20-25 mg/kg/dia) durante os primeiros dias e, então, reduziram a dose gradualmente para 12,5 mg/kg/dia. A maioria dos centros manteve a dose inalterada e a reduziram após vários meses, geralmente descontinuando a dose após 4-6 meses.

A dose de Ciclosporina (substância ativa) utilizada para o tratamento da GVHD foi de aproximadamente 15 mg/kg/dia. Esta dose foi reduzida gradualmente com o passar do tempo e foi descontinuada em cerca de 6 meses. Na maioria das vezes, Ciclosporina (substância ativa) era administrada uma ou duas vezes ao dia, porém, em um centro, ela era administrada três vezes ao dia. Na maioria dos estudos, caso a formulação I.V. da Ciclosporina (substância ativa) fosse utilizada, ela era administrada a cerca de 1/3 da dose oral.

Os resultados de eficácia nos estudos europeus demonstraram uma redução da gravidade e talvez da frequência da GVHD, com uma sobrevida de um ano para todos os pacientes que receberam Ciclosporina (substância ativa) e com enxertos compatíveis em aproximadamente 70% dos casos.

Para os controles históricos tratados com MTX, o número foi de apenas 52% para uma sobrevida de um ano. Ocorreu óbito associado à GVHD em apenas 10/132 pacientes (8%), uma taxa muito menor do que a observada anteriormente com uso de MTX em enxertos compatíveis (fatal em >25% dos casos).

Os resultados de eficácia dos estudos realizados nos EUA corroboram os resultados de eficácia de estudos europeus e demonstram que a Ciclosporina (substância ativa) é, no mínimo, tão eficaz quanto e provavelmente superior à terapia com MTX na prevenção da GVHD no BMT, com um tempo significativamente mais rápido para o enxerto e um risco relativo de 50% de desenvolvimento da GVHD maior do que Grau II ou III (p=N.S.). O estudo EUA n° 6 também demonstrou que a Ciclosporina (substância ativa) reverteu a GVHD aguda e severa (Grau III-IV) estabelecida nos pacientes que não receberam tratamento anterior com Ciclosporina (substância ativa) e resistentes a outras terapias.

Indicações não relacionadas a transplante

Características Farmacológicas

Princípio ativo

A Ciclosporina (substância ativa), baseada no princípio de microemulsão, reduz a variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos e proporciona linearidade entre a dose e a exposição à Ciclosporina (substância ativa), com um perfil de absorção mais consistente e menor influência da ingestão concomitante de alimentos.

A formulação é um pré-concentrado para microemulsão com a qual se observou, em estudos farmacocinéticos e clínicos, que a correlação entre a concentração e a exposição à Ciclosporina (substância ativa) é muito maior quando a Ciclosporina (substância ativa) é administrada como Ciclosporina (substância ativa) para microemulsão do que como Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica convencional).

A formação da microemulsão ocorre na presença de água, tanto na forma de bebida como na de fluido gástrico.

Grupo farmacoterapêutico: agente imunossupressor, inibidor de calcineurina (código ATC L04A D01).

Mecanismo de ação / farmacodinâmica

A Ciclosporina (substância ativa) (também conhecida como Ciclosporina (substância ativa) A) é um polipeptídio cíclico que contém 11 aminoácidos. É um potente agente imunossupressor que prolonga a sobrevida de transplantes alogênicos de pele, coração, rins, pâncreas, medula óssea, intestino delgado ou pulmão em animais.

Diversos estudos sugerem que a Ciclosporina (substância ativa) inibe o desenvolvimento das reações de células mediadoras, incluindo-se imunidade a aloenxertos, hipersensibilidade cutânea tardia, encefalomielite alérgica experimental, artrite por adjuvante de Freund, doença enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) e também produção de anticorpos dependentes de célula T.

No nível celular, inibe a produção e a liberação de linfocinas, inclusive a interleucina-2 (fator de crescimento de células T, TCGF). Ao que parece, a Ciclosporina (substância ativa) bloqueia os linfócitos durante a fase G0 ou fase G1 do ciclo celular e inibe a liberação de linfocinas, desencadeada por antígenos, pelas células T ativadas.

Todas as evidências sugerem que a Ciclosporina (substância ativa) atua especificamente e de maneira reversível nos linfócitos. Ao contrário dos agentes citostáticos, a Ciclosporina (substância ativa) não deprime a hematopoiese e não tem efeito algum sobre a função das células fagocitárias. Os pacientes tratados com ciclospórina são menos propensos a infecções do que aqueles tratados com outro tipo de terapia imunossupressora.

Realizaram-se com sucesso, no ser humano, transplantes de medula óssea e de órgãos sólidos, usando-se Ciclosporina (substância ativa) para prevenir e tratar a rejeição e a GVHD. A Ciclosporina (substância ativa) foi usada com sucesso em ambos os casos de vírus positivo ou negativo para a Hepatite C em receptores de transplante de fígado.

Foram também constatados efeitos benéficos da terapia com Ciclosporina (substância ativa) em diversas afecções consideradas ou reconhecidas como de origem autoimune.

Farmacocinética

Quando se administra Ciclosporina (substância ativa), proporciona-se melhoria da linearidade da dose na exposição à Ciclosporina (substância ativa) (AUCB), perfil de absorção mais consistente e menos influência da ingestão concomitante de alimentos e do ritmo diurno, em comparação com Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica convencional).

Essas propriedades combinadas produziram variabilidade intrapaciente mais baixa na farmacocinética da Ciclosporina (substância ativa) e correlação mais forte entre a concentração mínima e a exposição total (AUCB).

Como consequência dessas vantagens adicionais, o horário de administração da Ciclosporina (substância ativa) e precisa mais levar em consideração o horário das refeições. Além disso, Ciclosporina (substância ativa) para microemulsão produz uma exposição mais uniforme à Ciclosporina (substância ativa) durante todo o dia e de um dia para outro, no esquema de manutenção.

Os dados disponíveis indicam que após uma conversão 1:1 de Ciclosporina (substância ativa) (na forma farmacêutica convencional) para Ciclosporina (substância ativa) para microemulsão, as concentrações mínimas no sangue total são comparáveis, permanecendo, portanto, na margem do nível terapêutico mínimo desejado.

Em comparação com Ciclosporina (substância ativa) na forma farmacêutica convencional (com um pico de concentração plasmática atingido entre 1 a 6 horas), Ciclosporina (substância ativa) para microemulsão é absorvida mais rapidamente (produzindo um tmáx médio 1 hora antes e uma C_máx média 59% mais elevada) e apresenta, em média, biodisponibilidade 29% superior.

A Ciclosporina (substância ativa) distribui-se amplamente fora do volume sanguíneo. No sangue, 33% a 47% estão presentes no plasma, 4% a 9% nos linfócitos, 5% a 12% nos granulócitos e 41% a 58% nos eritrócitos. No plasma, aproximadamente 90% estão ligados às proteínas, principalmente lipoproteínas.

A Ciclosporina (substância ativa) é extensivamente biotransformada em aproximadamente 15 metabólitos, não havendo uma via metabólica principal única. A eliminação é principalmente biliar e somente 6% da dose oral é excretada na urina; somente 0,1% é excretada na urina, na forma não alterada.

Existe uma alta variabilidade de dados registrados sobre a meia-vida terminal da Ciclosporina (substância ativa), conforme o método de ensaio aplicado e a população-alvo. A meia-vida terminal oscilou entre 6,3 horas em voluntários sadios e 20,4 horas em pacientes com doença hepática grave.

Insuficiência renal

Em um estudo realizado em pacientes com insuficiência renal terminal, após uma infusão intravenosa de 3,5 mg/kg durante 4 horas, resultou em nível sanguíneo médio do pico de 1.800 ng/mL (intervalo de 1.536 a 2.331 ng/mL). O volume médio de distribuição (Vdss) foi de 3,49 L/kg e o clearance (depuração) sistêmico foi 0,369 L/h/kg.

Este clearance sistêmico (0,369 L/h/kg) foi de aproximadamente dois terços do clearance sistêmico médio (0,56 L/h/kg) em pacientes com rins funcionando normalmente. A insuficiência renal não teve efeito significativo na eliminação da Ciclosporina (substância ativa).

Insuficiência hepática

Em um estudo realizado em pacientes com doença grave do fígado com cirrose comprovada por biópsia, a meia-vida terminal foi de 20,4 horas (intervalo entre 10,8 a 48,0 horas em comparação com 7,4 a 11,0 horas em indivíduos sadios).

Dados de segurança pré-clínicos

A Ciclosporina (substância ativa) não apresentou evidências de efeitos mutagênicos e teratogênicos em teste padrão de sistemas com aplicação oral (doses orais diárias de até 17 mg/kg em ratos e até 30 mg/kg em coelhos).

Em doses tóxicas (doses orais diárias em ratos de 30 mg/kg e em coelhos de 100 mg/kg), a Ciclosporina (substância ativa) se mostrou embriotóxica e fetotóxica conforme indicado pelo aumento pré-natal e pós-natal de mortalidade e pela redução do peso fetal, juntamente com relatos de retardo do desenvolvimento esquelético.

Em dois estudos publicados, coelhos expostos a Ciclosporina (substância ativa) in utero (10 mg/kg/dia subcutâneo) demonstraram redução no número de néfrons, hipertrofia renal, hipertensão sistêmica e progressiva insuficiência renal até 35 semanas de idade.

Ratas grávidas que receberam 12 mg/kg/dia de Ciclosporina (substância ativa) intravenosa (duas vezes a dose intravenosa humana recomendada) tiveram fetos com incidência aumentada de defeito no septo ventricular.

Estes achados não foram demonstrados em outras espécies e a relevância destes para humanos é desconhecida. Estudos carcinogênicos foram feitos em machos e fêmeas de ratos e camundongos. No estudo de 78 semanas, em camundongos, com doses de 1, 4 e 16 mg/kg/dia, a evidência estatisticamente significativa foi a tendência de linfomas linfocíticos em fêmeas e a incidência de carcinomas hepatocelulares em machos, com a dose intermediária, excedeu significativamente o valor do grupo controle.

No estudo de 24 meses conduzido em ratos, com doses diárias de 0,5, 2 e 8 mg/kg, a incidência de adenomas de células das ilhotas pancreáticas, com dose baixa, excedeu significativamente a do grupo controle. Os carcinomas hepatocelulares e adenomas das ilhotas pancreáticas não apresentaram relação com a dose.

Em estudos com ratos machos e fêmeas, não se observaram efeitos adversos na fertilidade.

A Ciclosporina (substância ativa) não pareceu ser mutagênica/genotóxica no teste de Ames, no teste V79-HGPRT, nos testes de micronúcleos em camundongos e hamsters chineses, aberrações cromossômicas na medula óssea de hamsters chineses, dominância letal em camundongos e no teste de reparação de DNA em esperma de camundongos tratados.

Um estudo que analisou a troca de cromátides-irmãs (SCE - sister cromatide exchange) induzidas pela Ciclosporina (substância ativa), usando-se linfócitos humanos in vitro, indicou efeitos positivos (isto é indução de SCE) com concentrações altas neste sistema.

O aumento da incidência de neoplasia é umas das complicações reconhecidas da imunossupressão em receptores de órgãos transplantados. As formas mais comuns de neoplasmas são os linfomas não-Hodgkin e o carcinoma de pele.

O risco de neoplasia durante o tratamento com Ciclosporina (substância ativa) é mais alto do que o normal na população saudável, mas similar à dos pacientes que recebem outras terapias imunossupressoras.

Também foi demonstrado que a redução ou descontinuação da terapia imunossupressora pode ocasionar a regressão das lesões.

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