Bula de Tecfidera - 120 Mg 14 Cápsulas De Liberação Retardada

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Fumarato de Dimetila (substância ativa) não foi estudado em combinação com terapias anti-neoplásicas ou imunossupressoras, portanto, deve ser usado com cautela durante a administração concomitante com tais medicamentos. Em estudos clínicos de Esclerose Múltipla, o tratamento concomitante de surtos com uma terapêutica de curta duração com corticosteroides intravenosos não foi associada a um aumento clinicamente relevante de infecção.

A vacinação durante o tratamento com Fumarato de Dimetila (substância ativa) não foi estudada. Desconhece-se se o tratamento com Fumarato de Dimetila (substância ativa) pode reduzir a eficácia de algumas vacinas. As vacinas vivas podem apresentar um maior risco de infecção clínica e não devem ser administradas a pacientes tratados com Fumarato de Dimetila (substância ativa) a menos que, em casos excepcionais, este risco potencial seja superado pelo risco de o indivíduo não tomar a vacina.

Durante o tratamento com Fumarato de Dimetila (substância ativa), a utilização simultânea de outros derivados do ácido fumárico (tópico ou sistêmico) deve ser evitada.

Nos humanos, o Fumarato de Dimetila (substância ativa) é extensivamente metabolizado por estearases antes de atingir a circulação sistêmica e metabolismo adicional ocorre através do ciclo de ácido tricarboxílico, sem envolvimento do sistema do citocromo P450 (CYP). Riscos potenciais de interação medicamentosa não foram identificados em estudos de inibição e indução de CYP in vitro, estudo da glicoproteína-P, ou estudos de ligação à proteínas de Fumarato de Dimetila (substância ativa) e fumarato de monometila (principal metabólito de Fumarato de Dimetila (substância ativa)).

Medicamentos comumente usados em pacientes com Esclerose Múltipla, betainterferona 1a intramuscular e acetato de glatirâmer, foram clinicamente testados quanto às potenciais interações com Fumarato de Dimetila (substância ativa) e não alteraram o perfil farmacocinético de Fumarato de Dimetila (substância ativa).

A administração de 325 mg (ou equivalente) de ácido acetilsalicílico com revestimento não entérico, 30 minutos antes da administração dFumarato de Dimetila (substância ativa), ao longo de 4 dias de administração, não alterou o perfil farmacocinético dFumarato de Dimetila (substância ativa) e reduziu a ocorrência e gravidade do rubor em um estudo em voluntários sadios. No entanto, o uso a longo prazo de ácido acetilsalicílico não é recomendado para o tratamento do rubor. Os potenciais riscos associados à terapêutica com ácido acetilsalicílico devem ser considerados antes da administração concomitante dFumarato de Dimetila (substância ativa).

Terapia concomitante com medicamentos nefrotóxicos (tais como aminoglicosídeos, diuréticos, AINEs ou lítio) pode aumentar o potencial de reações adversas renais (por exemplo, proteinúria) em pacientes utilizando Fumarato de Dimetila (substância ativa).

Os corticosteroides são conhecidos por sua ação imunossupressora, entretanto, em estudos clínicos de esclerose múltipla, o tratamento de surtos concomitante com corticosteroides por um curto período não foi associado com um aumento clinicamente relevante de infecção.

O consumo de quantidades moderadas de álcool não alterou a exposição a Fumarato de Dimetila (substância ativa) e não foi associado a um aumento das reações adversas. O consumo de grandes quantidades de bebidas alcoólicas fortes não diluídas (mais de 30% de álcool por volume) pode levar ao aumento das taxas de dissolução do Fumarato de Dimetila (substância ativa) e, portanto, pode aumentar a frequência de reações adversas gastrointestinais.

Os estudos de indução CYP in vitro não demonstraram uma interação entre Fumarato de Dimetila (substância ativa) e contraceptivos orais. Não foram realizados estudos de interação in vivo com contraceptivos orais. Mesmo não se esperando a ocorrência de interação, medidas contraceptivas não hormonais devem ser consideradas durante o tratamento com Fumarato de Dimetila (substância ativa).

População pediátrica

Estudos de interação foram realizados somente em adultos.

Resultados de eficácia

Dois estudos randomizados, duplo-cego, controlados por placebo, com duração de dois anos [Estudo 1 (DEFINE), com 1234 pacientes; Estudo 2 (CONFIRM), com 1417 pacientes] com pacientes portadores de esclerose múltipla recorrente-remitente (RRMS) foram realizados. Pacientes com formas progressivas de esclerose múltipla não foram incluídos nesses estudos. A eficácia (ver tabela abaixo) e segurança foram demonstradas em pacientes com pontuação na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) entre 0 e 5 inclusive, que tiveram pelo menos 1 surto durante o ano anterior à randomização, ou que, dentro de 6 semanas de randomização, a imagem de ressonância magnética (RMN) do cérebro demonstrou pelo menos uma lesão realçada por gadolínio (Gd+). O Estudo 2 foi avaliador-cego (o médico investigador que analisa a resposta do estudo é cego), utilizando acetato de glatirâmer como comparador.

Os surtos foram definidos como sintomas neurológicos novos ou recorrentes, na ausência de febre ou infecção, durando no mínimo 24 horas e acompanhados por novos achados objetivos no exame neurológico após o exame de um neurologista avaliador-cego.

No Estudo 1, os pacientes possuíam as seguintes características medianas basais: 39 anos de idade, 7 anos de duração da doença, pontuação EDSS de 2,0. Além disso, 16% dos pacientes tinham uma pontuação EDSS >3,5, 28% tinham ?2 surtos no ano anterior e 42% tinham recebido outros tratamentos prévios aprovados para EM. No grupo de RMN, 36% dos pacientes que entraram no estudo apresentavam lesões Gd+ no início (número médio de lesões Gd+ 1,4).

No Estudo 2, os pacientes possuíam as seguintes características medianas basais: 37 anos de idade, 6 anos de duração da doença, pontuação EDSS de 2,5. Além disso, 17% dos pacientes tinham uma pontuação EDSS >3,5, 32% tinham ?2 surtos no ano anterior e 30% tinham recebido outros tratamentos prévios aprovados para EM. No grupo de RMN, 45% dos pacientes que entraram no estudo apresentavam lesões Gd+ no início (número médio de lesões Gd+ 2,4).

Em comparação ao placebo, os pacientes tratados com Fumarato de Dimetila (substância ativa) tiveram uma redução clinicamente importante e estatisticamente significativa no: parâmetro de avaliação primário do Estudo 1, na proporção de pacientes com surtos em 2 anos; e no parâmetro de avaliação primário no Estudo 2, com uma taxa de surtos anualizada aos 2 anos.

Os resultados de eficácia são mostrados na tabela abaixo.

^aTodas as análises de parâmetros de avaliação clínica foram calculadas usando a população com intenção de tratar.
^bAnálises de Imagem de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) utilizaram as coortes que fizeram RMN sistematicamente durante o estudo.
^*Valor de P < 0,05.
^**Valor de P < 0,01.
^***Valor de P < 0,0001.
^#Não estatisticamente significativo.

Eficácia em pacientes com alta atividade da doença

Foi observado um efeito de tratamento consistente sobre os surtos em um subgrupo de pacientes com alta atividade da doença, embora o efeito sobre o tempo para a progressão sustentada da incapacidade aos 3 meses não tenha sido claramente estabelecido.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Efeitos farmacodinâmicos

Propriedades Farmacocinéticas

Fumarato de Dimetila (substância ativa) administrado por via oral sofre rápida hidrólise pré-sistêmica por estearases e é convertido ao seu metabólito principal, fumarato de monometila, que também é ativo. O Fumarato de Dimetila (substância ativa) não é quantificável no plasma após administração oral de Fumarato de Dimetila (substância ativa). Portanto, todas as análises farmacocinéticas relacionadas com Fumarato de Dimetila (substância ativa) foram realizadas com concentrações plasmáticas de fumarato de monometila. Os dados farmacocinéticos foram obtidos em indivíduos com Esclerose Múltipla e em voluntários sadios.

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Com base nos resultados da análise de variância (ANOVA), o peso corporal é a principal covariável da exposição (por C_máx e AUC) em pacientes com Esclerose Múltipla recorrente-remitente (EMRR), mas não afetou os resultados de segurança e eficácia avaliados em estudos clínicos.

Sexo e idade não tiveram impacto clinicamente significativos na farmacocinética de Fumarato de Dimetila (substância ativa). A farmacocinética em pacientes com 65 anos ou mais não foi estudada.

Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas descritas nas seções abaixo de Toxicologia e Toxicidade reprodutiva não foram observadas em estudos clínicos, mas foram observadas em animais em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica.

Cuidados de Armazenamento