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- É indicado no tratamento da Artrite reumatóide, Leucemia linfocítica, Psoríase grave e Tumor tromfoblático.

- Durante Gravidez e Lactação.
- Não utilizar este medicamento em pacientes Imunodeprimidos.

Uso Oral. Durante às refeições.

Adultos.

- Tumor Tromfoblástico: 15 a 30 mg por dia, durante 5 dias.

- Repetir a dose após 1 ou mais semanas, de acordo com a resposta clínica do paciente.

- Psoríase: 10 a 25 mg em uma única dose semanal.

- Artrite reumatóide: 4,5 a 15 mg por semana , em doses divididas.

- Leucemia linfocítica águda: 3,3 mg por superfície corporal por dia, durante 4 a 6 semanas.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Geral Devido à possibilidade de reações tóxicas sérias (as quais podem ser fatais), TEVAMETHO® (metotrexato) deve ser usado apenas em doenças neoplásicas (como indicado) ou em pacientes com psoríase severa, recaciltrante (resistente) e incapacitante O paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a supervisão constante de um médico Referir à seção Populações Especiais, Uso geriátrico e Pediátrico para cuidados específicos Deve ser enfatizado ao paciente em tratamento para psoríase de que a dose recomendada deve ser tomada semanalmente e o uso equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade (efeitos tóxicos do medicamento) fatal TEVAMETHO® foi reportado por causar morte fetal e/ ou anomalias congênitas Não é recomendado para o tratamento de doenças neoplásicas em mulheres em idade fértil Assim como outras drogas citotóxicas, TEVAMETHO® pode induzir “síndrome de lise tumoral” (sintomas provocados pela destruição das células do câncer) em pacientes com rápido crescimento de tumores Medidas adequadas de suporte e farmacológicas podem prevenir aliviar esta complicação Reações de pele severas, ocasionalmente fatais, assim como Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) foram reportadas, seguindo doses simples ou múltiplas de TEVAMETHO® O metotrexato causa hepatotoxicidade (toxicidade do fígado), fibrose hepática (endurecimento do fígado) e cirrose (doença crônica que afeta o fígado), mas geralmente apenas após uso prolongado Elevações agudas das enzimas hepáticas são vistas com frequência Essas são geralmente transitórias e 2 BU_04 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL assintomáticas e não aparecem anteriormente à doença hepática subsequente A biópsia hepática após uso contínuo mostra frequentemente alterações histológicas e fibrose e cirrose foram relatadas; essas últimas lesões não podem ser precedidas por sintomas ou testes de função hepática anormais na população com psoríase Biópsias hepáticas periódicas são geralmente recomendadas a pacientes com psoríase que estão sob tratamento de longa duração TEVAMETHO® causou reativação de infecção de Hepatite B (inflamação do fígado) ou piora de infecções de Hepatite C, em alguns casos resultando em morte Alguns casos de reativação de Hepatite B ocorreram após a descontinuação do metotrexato Avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar doença hepática preexistente em pacientes com infecções anteriores de Hepatite B ou C Com base nestas avaliações, o tratamento com o metotrexato pode não ser apropriado para alguns pacientes Doença pulmonar induzida por TEVAMETHO®, incluindo derrame pleural (acúmulo excessivo de líquido na cavidade pleural) e pneumonia intersticial (tipo de pneumonia que afeta o tecido do pulmão) aguda ou crônica, podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia e tem sido relatada em baixa doses Nem sempre é totalmente reversível e fatalidades foram reportadas TEVAMETHO® pode exacerbar a doença pulmonar subjacente Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca, não produtiva) podem exigir a interrupção do tratamento e cuidadosa investigação Diarreia (aumento da frequência das evacuações) e estomatite ulcerativa (inflamação da mucosa da boca) requerem a interrupção da terapia, caso contrário, enterite (inflamação dos intestinos) hemorrágica e morte por perfuração intestinal podem ocorrer TEVAMETHO® deve ser usado com extrema cautela na presença de úlcera péptica (ferida no estômago e/ou na parte inicial do intestino) ou colite ulcerativa (inflamação do intestino grosso ou cólon) TEVAMETHO® administrado concomitantemente com radioterapia pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles e osteonecrose (necrose dos ossos) TEVAMETHO® é eliminado vagarosamente dos compartimentos de terceiro espaço (por exemplo, efusões pleurais, ascite) Isso resulta em uma meia-vida terminal prolongada e toxicidade inesperada Em pacientes com acumulações em terceiro espaço significantes, é recomendável eliminar o fluido antes do tratamento e monitorar os níveis plasmáticos de TEVAMETHO® A terapia com TEVAMETHO® em pacientes com a função renal comprometida devem deve ser feita com extrema cautela e em doses reduzidas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal diminui a eliminação de TEVAMETHO® É necessário acompanhar os pacientes tratados com metotrexato rigorosamente TEVAMETHO® tem potencial de séria toxicidade Os efeitos tóxicos devem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequência da administração, porém foi observado em todas as doses e pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia

A maioria das reações adversas são reversíveis se detectados com antecedência Quando tais reações ocorrerem, a dose deve ser reduzida ou descontinuada e medidas corretivas adequadas devem ser tomadas Se a terapia com TEVAMETHO® é reinstituída, deve ser conduzida com cautela, com consideração adequada da real necessidade da droga, com estado de alerta aumentado, como possível recorrência da toxicidade Os pacientes devem ser informados dos potenciais benefícios e riscos do uso do TEVAMETHO® (incluindo os primeiros sinais e sintomas de toxicidade), a necessidade de serem assistidos por seus médicos imediatamente se essas ocorrerem e a necessidade de acompanhamento próximo, incluindo exames laboratoriais periódicos, para monitorar a toxicidade O uso de regimes de altas doses de metotrexato (?500 mg/m2) recomendados para osteossarcoma requer cuidados meticulosos Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas estão sob investigação e uma vantagem terapêutica não foi estabelecida Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo TEVAMETHO® em baixas doses Esses linfomas podem retornar após a retirada de TEVAMETHO® sem a necessidade de tratamento Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do TEVAMETHO® 3 BU_04 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Infecção ou estados imunológicos A terapia com TEVAMETHO® possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar a infecções sérias ou mesmo fatais Sinais e sintomas de infecção devem ser cuidadosamente observados e pode ser necessário tratamento antibiótico de largo espectro TEVAMETHO® deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção ativa e geralmente é contraindicado em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de síndromes de imunodeficiência As infecções oportunistas potencialmente fatais, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii, podem ocorrer com a terapia de TEVAMETHO® Quando um paciente apresenta os sintomas pulmonares, a possibilidade de pneumonia por Pneumocystis carinii deve ser considerada Gastrintestinal Se vômito, diarreia ou estomatite ocorrer resultando em desidratação, uma terapia de apoio deve ser instituída e a descontinuação de TEVAMETHO®, até que a recuperação ocorra, deve ser considerada Hepático TEVAMETHO® tem o potencial para hepatite aguda e hepatotoxicidade crônica (fibrose e cirrose) A toxicidade crônica é potencialmente fatal Ela geralmente ocorre depois do uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e depois uma dose total cumulativa de, pelo menos, 1,5 gramas Nos estudos em pacientes com psoríase, a hepatotoxicidade pareceu ser uma função da dose cumulativa total e ser aumentada por alcoolismo, obesidade, diabetes e idade avançada As anormalidades temporárias dos parâmetros hepáticos são observadas frequentemente após a administração de metotrexato e normalmente não é uma razão para modificação da terapia de TEVAMETHO® Anormalidades hepáticas persistentes e/ou redução da albumina sérica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave Em psoríase, exames de lesão e de função hepática, incluindo albumina sérica e tempo de protrombina, devem ser realizados várias vezes antes da dose Os exames de função hepática são frequentemente normais no desenvolvimento de fibrose e cirrose Essas lesões podem ser detectáveis apenas por biopsia Recomenda-se obter uma biopsia hepática: 1) antes da terapia ou logo após o início da terapia (2 a 4 meses); 2) depois de uma dose total cumulativa de 1,5 gramas e; 3) após cada 1,0 a 1,5 gramas adicionais No caso de fibrose moderada e qualquer tipo de cirrose, descontinue o fármaco A fibrose leve normalmente sugere uma repetição da biopsia em 6 meses Os achados histológicos mais leves, como alteração na gordura e inflamação portal de baixo grau são relativamente comuns antes do início da terapia Embora, esses achados leves não sejam geralmente uma razão para evitar ou descontinuar a terapia com metotrexato, o fármaco deve ser usado com cautela A biopsia hepática no pré-tratamento deve ser realizada para pacientes com um histórico de consumo excessivo de álcool, valores anormais persistentes nos exames de função hepática na avaliação basal ou infecção crônica por hepatite B ou C Se os resultados de uma biopsia hepática mostrarem alterações leves (graus I, II e IIIa de Roenigk), TEVAMETHO® pode ser continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações listadas acima TEVAMETHO® deve ser descontinuado em qualquer paciente que exibir exame de função hepática anormal e persistente e negar a realização de biopsia hepática ou em qualquer paciente cuja biopsia hepática mostrar alterações de moderada a grave (grau IIIb e IV de Roenigk) Pulmonar Sinais e sintomas pulmonares, por exemplo, tosse seca não produtiva, febre, tosse, dor torácica, dispneia, hipoxemia e um infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite não específica que ocorre durante a terapia de TEVAMETHO®, podem ser indicadores de uma lesão potencialmente perigosa, que exija interrupção do tratamento e investigação cuidadosa Pneumonite induzida por metotrexato pode ocorrer em todas as doses 4 BU_04 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Infecção (incluindo pneumonia) precisa ser excluída Neurológicas Existem relatos de leucoencefalopatia após a administração intravenosa de TEVAMETHO® em pacientes que tinham irradiação cranioespinal Consulte o tópico “Populações Especiais” “Uso pediátrico” para advertências específicas Leucoenfalopatia e/ou calcificações microangiopáticas foram comumente observados em pacientes sintomáticos nos estudos de diagnóstico por imagem A leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam doses repetidas de TEVAMETHO® em alta dosagem com resgate com ácido folínico mesmo sem irradiação craniana A descontinuação do TEVAMETHO® não resulta sempre na recuperação completa Uma síndrome neurológica aguda temporária foi observada em pacientes tratados com regimes de alta dosagem As manifestações desta síndrome neurológica podem incluir anormalidades comportamentais, sinais de foco motossensoriais, incluindo cegueira temporária e reflexos anormais A causa exata é desconhecida Após o uso intratecal de TEVAMETHO®, a toxicidade do sistema nervoso central que pode ocorrer pode ser classificada como: aracnoidite química aguda manifestada por cefaleia, dor nas costas, rigidez da nuca e febre; mielopatia subaguda caracterizada por paraparesia/paraplegia associada com envolvimento de uma ou mais raízes do nervo espinhal; leucoencefalopatia crônica manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia, demência, convulsões e coma Essa toxicidade do sistema nervoso central pode ser progressiva e até fatal Existe evidência de que o uso combinado de radiação craniana e de metotrexato intratecal aumenta a incidência de leucoencefalopatia Os sinais de neurotoxicidade (irritação da meninge, paresia temporária ou permanente, encefalopatia) devem ser monitorados seguindo a administração intratecal de TEVAMETHO® A administração intratecal e intravenosa de TEVAMETHO® também pode resultar em encefalite aguda e em encefalopatia aguda com desfecho fatal Existem relatos de pacientes com linfoma periventricular de SNC que desenvolveram herniação cerebral com a administração de TEVAMETHO® intratecal Os casos de reações adversas neurológicas severas que variaram de cefaleia à paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC foram relatados principalmente em jovens e adolescentes que receberam TEVAMETHO® intratecal em combinação com citarabina intravenosa Dermatológicos Os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas solares devido a possíveis reações de fotossensibilidade Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram relatadas durante os dias de administração de TEVAMETHO® oral, intramuscular, intravenoso ou intratecal As lesões de psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta A dermatite de radiação ou queimadura solar pode ser “recidivante” pelo uso de TEVAMETHO® Renal TEVAMETHO® pode provocar dano renal que pode levar à insuficiência renal aguda É recomendada atenção especial à função renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, medida do metotrexato sérico e da função renal O uso concomitante de inibidores da bomba de próton (IBP) e a alta dose de TEVAMETHO® devem ser evitados, se possível, e deve ser usada cautela em pacientes com comprometimento renal 5 BU_04 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Imunização O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente As vacinações podem ser menos imunogênicas quando administradas durante a terapia de TEVAMETHO® A imunização com as vacinas de vírus vivos geralmente não é recomendada Hematologia TEVAMETHO® pode suprimir a hematopoiese e provocar anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia, e/ou trombocitopenia TEVAMETHO® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hematopoiético pré-existente (consulte o item “Interação com outros produtos medicinais e outras formas de interação”) O nadir dos leucócitos, neutrófilos e plaquetas circulantes geralmente ocorre entre 5 e 13 dias depois da dose bolus IV (com recuperação entre 14 e 28 dias) Os leucócitos e os neutrófilos podem ocasionalmente mostrar duas depressões, a primeira ocorre de 4 a 7 dias e o segundo nadir depois de 12 a 21 dias, seguido por uma recuperação 90 Podem-se esperar sequelas clínicas como febre, infecções e hemorragias No tratamento de doenças neoplásicas, TEVAMETHO® deve ser continuado apenas se o provável benefício se sobrepuser ao risco da mielossupressão grave Na ocorrência de psoríase, TEVAMETHO® deve ser interrompido imediatamente, se houver uma queda significativa nas contagens de células sanguíneas Terapia com doses elevadas A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia de metotrexato em altas doses A administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina (alteração da acidez da urina) devem ser realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato Monitoramento laboratorial Geral Os pacientes submetidos à terapia de metotrexato devem ser monitorados continuamente para que os efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente O monitoramento do nível sérico (nível no sangue) de metotrexato pode reduzir significativamente a toxicidade ao permitir o ajuste da dose de metotrexato e a realização das medidas adequadas de resgate Populações Especiais Uso pediátrico A superdosagem intravenosa ou intratecal por cálculo inadequado da dosagem (especialmente em jovens) ocorreu Deve-se tomar cuidado especial ao cálculo da dose administrada (vide item “6 Como devo usar este Medicamento ”) O conservante álcool benzílico foi associado com eventos adversos sérios, como “síndrome de gasping” e óbito em pacientes pediátricos

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Em geral, a incidência e a gravidade de reações medicamentosas adversas são relacionadas à dose e à frequência da administração As seções relevantes devem ser consultadas durante a busca por

informações sobre as reações adversas com TEVAMETHO® (metotrexato) As reações adversas relatadas com mais frequência incluem estomatite (inflamação da mucosa da boca) ulcerativa, leucopenia (redução de células de defesa no sangue), náusea (enjoo) e desconforto abdominal Outros efeitos adversos relatados com frequência são indisposição, fadiga (cansaço) indevida, calafrios e febre, tonturas e resistência reduzida à infecção As ulcerações da mucosa oral são geralmente os sinais precoces de toxicidade Outras reações adversas que foram relatadas com TEVAMETHO® estão listadas abaixo por sistema de órgão e por frequência No contexto oncológico, o tratamento concomitante e a doença subjacente dificultam a atribuição específica de uma reação ao metotrexato Consulte a seção “4- O que devo saber antes de usar este medicamento ” para a referência específica aos eventos clinicamente importantes e de longo prazo, incluindo os que ocorrem após o tratamento de longo prazo ou altas doses cumulativas (por exemplo,toxicidade hepática) As categorias de frequência são definidas como: muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis) Infecções e infestações: Raras: sepse (infecção generalizada no organismo) Desconhecidas: Infecções (incluindo sepse fatal); pneumonia; pneumonia por Pneumocystis carinii; nocardiose (doença infecciosa causada por bactérias); histoplasmose; criptococose; Herpes-zóster; hepatite por Herpex simplex; Herpes simplex disseminada; infecção por citomegalovírus (incluindo pneumonia citomegaloviral); reativação de infecção por hepatite B; piora da infecção por hepatite C Neoplasias Benignas, Malignas e Inespecíficas (incluindo cistos e pólipos): Incomuns: Linfoma (incluindo linfoma reversível) (câncer que se origina nos linfonodos (gânglios)) 11 BU_04 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Muito raras: Síndorme de lise tumoral (sintomas provocados pela destruição das células do câncer)* Distúrbios do sistema linfático e sangue: Incomuns: Insuficiência da medula óssea (diminuição da função da medula óssea); anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias); trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas) Muito raras: Anemia aplástica (diminuição da produção de glóbulos vermelhos do sangue) Desconhecidas: Agranulocitose (ausência de células de defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos); pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue); leucopenia (redução de células de defesa no sangue); neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos); linfadenopatia (ínguas) e distúrbios linfoproliferativos (incluindo os reversíveis) (aumento anormal das células do sistema linfático); eosinofilia (aumento da concentração de eusinófilos no sangue, um dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo); anemia megaloblástica (doença na qual a medula óssea produz glóbulos vermelhos gigantes e imaturos) Distúrbios do Sistema Imune: Incomuns: Reações anafiláticas (reações alérgicas graves) Muito raras: Hipogamaglobulinemia (alteração na produção de anticorpos) Distúrbios do metabolismo e nutrição: Raras: diabetes Distúrbios psiquiátricos: Raras: Humor alterado; disfunção cognitiva temporária Distúrbios do sistema nervoso: Comuns: Parestesia (dormência e formigamento) Incomuns: Hemiparesia (paralisia parcial de um lado do corpo); encafalopatia/leucoencefalopatia (doença neuropsiquiátrica que acontece por inflamação do cérebro)*; convulsões (ataque epiléptico);* cefaleias (dor de cabeça) Raras: Paresia; disartria (dificuldade de articular as palavras); afasia (distúrbio na formulação e compreensão da linguagem falada e escrita); sonolência Muito raras: Distúrbios dos nervos cranianos Desconhecidas: Pressão de LCR aumentada (do líquido cefalorraquidiano); neurotoxicidade (efeito tóxico sobre o sistema neurológico), aracnoidite (inflamação de membrana que cobre o sistema nervoso central); paraplegia (perda de movimento nas pernas); estupor (alteração do nível de consciência); ataxia (dificuldade em coordenar os movimentos); demência; tontura Transtornos oculares: Raras: Visão turva; alterações visuais graves Muito raras: Cegueira/perda da visão temporária; conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que cobre o olho) Transtornos cardíacos: Raras: Hipotensão (pressão baixa) Muito raras: Efusão pericardial (inflamação da membrana que reveste o coração externamente); pericardite (inflamação da membrana que reveste o coração externamente) Distúrbios vasculares: Raras: Eventos tromboembólicos (incluindo trombose cerebral (coágulo sanguíneo no cérebro), trombose arterial, embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), trombose de veia profunda (formação de um coágulo sanguíneo numa veia profunda), tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos), trombose de veia da retina) Muito raras: vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo) Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: Incomuns: Pneumonite intersticial (inflamação no pulmão) (incluindo fatalidades); efusão pleural (acúmulo de líquido na membrana que cobre o pulmão) 12 BU_04 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Raras: Fibrose respiratória; faringite (inflamação da faringe) Desconhecidas: Doença pulmonar intersticial crônica (inflamação crônica do pulmão); alveolite (inflamação dos alvéolos pulmonares), dispneia (falta de ar); dor torácica; hipóxia (baixo teor de oxigênio no sangue); tosse Distúrbios gastrintestinais: Incomuns: Pancreatite (inflamação no pâncreas); apetite reduzido; vômito; diarreia (aumento no número e quantidade de fezes eliminadas diariamente); estomatite (inflamação da mucosa da boca) Raras: Ulceração e sangramento gastrintestinal; melena (fezes escuras devido à presença de sangue); enterite (inflamação dos intestinos); gengivite (inflamação da gengiva) Muito raras: Hematemese (vômito com sangue) Desconhecidas: Perfuração intestinal; peritonite não infecciosa (Inflamação da membrana que cobre o abdômen, não causada por agente infeccioso); glossite (inflamação da mucosa da língua); náusea (enjoo); Distúrbios hepatobiliares: Incomuns: Elevações das enzimas hepáticas (do fígado) Raras: Fibrose crônica (endurecimento do fígado) e cirrose; hepatite aguda; hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) Muito raras: Diminuição da albumina sérica (diminuição de uma proteína do sangue) Desconhecidas: Insuficiência hepática (do fígado) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: Incomuns: Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) (descamação grave da camada superior da pele); Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas); Alopecia (perda de cabelo) Raras: Eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo); erupções eritematosas (Pequenas manchas ou elevações na pele avermelhadas); erosão dolorosa de placas psoriáticas (doença de pele caracterizada por manchas e placas); fotossensibilidade (sensibilidade aumentada à luz); ulceração cutânea (erosão da pele); urticária (alergia na pele); acne; equimose (manchas arroxeadas); distúrbios pigmentares (alterações da coloração da pele); prurido (coceira) Muito raras: Furunculose, telangiectasia (dilatação de pequenos vasos) Desconhecidas: Reação medicamentosa com eosinofilia (aumento da concentração de eusinófilos no sangue, um dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo) e sintomas sistêmicos; dermatite (reação alérgica de pele), petéquias (hematomas puntiformes na pele) Distúrbios musculoesqueléticos, do tecidos conjuntivo e ósseo: Raras: Artralgia (dor nas articulações)/mialgia(dor muscular); osteoporose (perda de massa óssea, deixando os ossos mais fracos), fraturas por estresse Desconhecidas: Osteonecrose (gangrena do osso) Distúrbios renais e urinários: Incomuns: Insuficiência renal, nefropatia (doença do rim) Raras: Disúria (dificuldade e dor para urinar) Muito raras: Hematúria (sangue na urina); azotemia (aumento da quantidade de nitrogênio no sangue); cistite (inflamação da bexiga) Desconhecidas: Proteinúria (proteína aumentada na urina / eliminação de proteínas pela urina) Afecções da gravidez, do puerpério e perinatais: Incomuns: Defeitos fetais Raras: Aborto Desconhecidas: Óbito fetal (morte do feto) Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas: Raras: Disfunção menstrual 13 BU_04 TEVA FARMACÊUTICA LTDA - BRASIL Muito Raras: Oogênese (produção e liberação do óvulo)/espermatogênese (produção e liberação do espermatozoide) comprometida; impotência; infertilidade; perda da libido; oligospermia temporária (diminuição do número de espermatozoides no ejaculado); corrimento vaginal Desconhecidas: Disfunção urogenital (do sistema urinário e reprodutivo) Distúrbios gerais e condições do local de administração: Raras: Nódulo Muito Raras: Morte súbita Desconhecidas: Pirexia (febre); calafrios; indisposição; fadiga (cansaço) *Apenas parenteral Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Na experiência após venda, a superdosagem com metotrexato geralmente ocorreu com administração intratecal, embora a superdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido relatadas Os sintomas de superdosagem intratecal são geralmente sintomas do sistema nervoso central (SNC), incluindo cefaleia, náusea e vômito, convulsões e encefalopatia tóxica aguda Em alguns casos, não foram relatados sintomas

COMPOSIÇÃO 25 mg/mL Cada mL da solução contém: metotrexato 25 mg Excipientes q s p 1 mL (água para injetáveis, hidróxido de sódio, cloreto de sódio, ácido clorídrico) 100 mg/mL Cada mL da solução contém: metotrexato 100 mg Excipientes q s p 1 mL (água para injetáveis, hidróxido de sódio, ácido clorídrico) CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO INFORMAÇÕES AO PACIENTE USO RESTRITO A HOSPITAIS 1 PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO TEVAMETHO® (metotrexato) é um medicamento utilizado no tratamento de algumas neoplasias (cânceres) e de algumas doenças não malignas

Existem relatos de óbito após superdosagem intratecal Nesses casos, a herniação cerebelar associada com a pressão intracraniana aumentada e a encefalopatia tóxica aguda também foram relatadas Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

AINE não devem ser administrados antes ou concomitantemente a doses elevadas de metotrexato. A administração concomitante de alguns AINE com altas doses de metotrexato foi descrita como responsável por concentrações séricas elevadas de metotrexato por tempo prolongado, resultando em morte por toxicidade hematológica e gastrintestinal.

Deve-se tomar cuidado quando AINE e salicilatos são administrados concomitantemente a doses mais baixas de metotrexato. Existem relatos de que essas drogas reduzem a secreção tubular de metotrexato em modelo animal, aumentando sua toxicidade. Apesar das interações em potencial, estudos com metotrexato em pacientes com artrite reumatoide normalmente incluem uso concomitante e constante de AINE, sem problemas aparentes.

Entretanto, deve-se considerar que as doses utilizadas na artrite reumatoide (7,5 a 15 mg/semana) são menores do que aquelas utilizadas na psoríase e que doses maiores podem levar à toxicidade inesperada. O metotrexato se liga parcialmente a albumina plasmática e a toxicidade pode ser aumentada em consequência do deslocamento determinado por certas drogas, tais como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína e sulfonamidas. O transporte tubular renal também é diminuído por probenecida; o uso de metotrexato concomitantemente a essa droga deve ser cuidadosamente monitorado. Antibióticos orais, tais como tetraciclinas, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis podem diminuir a absorção intestinal do metotrexato ou interferir com a circulação enteroepática por inibição da flora intestinal e não metabolismo bacteriano da droga.

Preparações vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados podem diminuir a resposta ao metotrexato sistemicamente administrado.

Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do metotrexato. Raramente, a combinação de trimetoprima e sulfametoxazol aumenta a depressão medular em pacientes recebendo metotrexato, provavelmente devido a um efeito antifolato aditivo.

Resultados de eficácia

Artrite reumatoide:

Seis estudos clínicos randomizados e controlados foram realizados nos anos 1980; o maior deles incluiu 189 pacientes e comparou baixas doses de metotrexato (7,5-15 mg/semana) com placebo. O metotrexato promoveu melhora significante de todas as medidas de eficácia avaliadas a partir de 3 semanas de terapia, com uma melhora máxima observada em 2 a 3 meses.

Resultados de estudos clínicos e de estudos observacionais demonstraram que metotrexato retarda a taxa de progressão dos danos radiográficos na artrite reumatóide. O EULAR (The European League Against Reumatism) considera o metotrexato um medicamento altamente efetivo como modificador da doença na artrite reumatoide e resultados mais recentes sugerem que altas doses semanais de metotrexato (20–30 mg) sejam mais efetivas que baixas doses (7,5–15 mg). Com base em sua eficácia em monoterapia e em sua habilidade de aumentar a eficácia dos DMARDs biológicos quando usado em combinação, o metotrexato é considerado uma droga âncora no tratamento da artrite reumatoide, sendo efetivo em pacientes com artrite reumatoide inicial virgens de tratamento com DMARDs.

Psoríase:

Em um estudo retrospectivo, 113 pacientes com psoríase grave foram tratados com baixas doses de metotrexato ao longo de 22 anos; observou-se melhora total ou quase total em 81% dos pacientes (4). Um outro estudo retrospectivo revisou os dados de 244 pacientes com psoríase recebendo metotrexato uma vez por semana em doses terapêuticas de 0,3 a 0,5 mg/kg. Uma melhora >75% ocorreu em 88% dos pacientes em 8,5 ± 5,1 semanas. Uma revisão dos estudos com metotrexato em monoterapia evidenciou que a resposta terapêutica ocorre geralmente entre 1 a 4 semanas, com uma redução de pelo menos 50% no PASI (Psoriasis Area Severity Index) em 70-80% dos pacientes tratados.

Características farmacológicas

Farmacologia

O metotrexato liga-se com alta afinidade e inativa a enzima diidrofolato redutase. Os diidrofolatos devem ser reduzidos a tetraidrofolatos por essa enzima antes que possam ser utilizados na síntese de nucleotídeos purina. Portanto, o metotrexato interfere com a síntese, reparo e replicação do DNA. Além disso, promove liberação de adenosina, inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias, supressão da proliferação de linfócitos e da adesão e quimiotaxia de neutrófilos e a redução das imunoglobulinas séricas. O mecanismo pelo qual modula a inflamação na artrite reumatoide, no entanto, permanece desconhecido. A rápida remissão clínica da doença após a suspensão do metotrexato sugere que os efeitos antiinflamatórios desempenhem um papel mais importante na artrite reumatoide que os efeitos antiproliferativos.

O metotrexato diminui a síntese de DNA, interferindo com a cinética das células epiteliais e induz apoptose de queratinócitos. Uma vez que a patogênese da psoríase envolve uma resposta aberrante das células-T, o sistema imune é um alvo possível dos efeitos anti-psoriáticos do metotrexato. 

Adicionalmente, o metotrexato reduz significantemente as concentrações séricas de interleucina-22, uma citocina que promove proliferação de queratinócitos e inflamação da derme na psoríase.

Farmacocinética

Absorção:

Em adultos, a absorção oral parece ser dose-dependente. Concentrações séricas máximas são alcançadas em 1 a 2 horas. Em doses de 30 mg/m² ou menores, o metotrexato é, geralmente, bem absorvido com biodisponibilidade média de cerca de 60%. A absorção de doses maiores do que 80 mg/m² é significantemente menor, possivelmente devido a um efeito de saturação.

Uma diferença de 20 vezes entre as concentrações mais altas e mais baixas (C_máx: 0,11 a 2,3 micromolar após uma dose de 20 mg/m²) foi relatada. Variabilidade individual significante também foi observada no tempo para atingir a concentração sérica máxima (T_máx: 0,67 a 4 horas após dose de 15 mg/m²) e na fração da dose absorvida.

Demonstrou-se que a alimentação retarda a absorção e reduz a C_máx. 

Distribuição:

Após administração intravenosa, o volume de distribuição é de aproximadamente 0,18 L/kg (18% do peso corpóreo) e o volume constante de distribuição é de aproximadamente 0,4 a 0,8 L/kg (40% a 80% do peso corpóreo). O metotrexato compete com os folatos reduzidos no transporte ativo através das membranas celulares. Em concentrações séricas maiores do que 100 micromolar, difusão passiva torna-se a forma mais importante pela qual as concentrações intracelulares efetivas podem ser alcançadas. A ligação do metotrexato a proteínas plasmáticas é de aproximadamente 50%; estudos laboratoriais demonstraram que ele pode ser deslocado da albumina plasmática por vários compostos, incluindo sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol e fenitoína. Em doses terapêuticas, o metotrexato não penetra a barreira hematoencefálica quando administrado por via oral ou parenteral. Em cães, as concentrações no fluido sinovial após dose oral foram maiores nas articulações inflamadas do que nas não inflamadas. Enquanto salicilatos não interferiram com essa penetração, tratamento prévio com prednisona reduziu a penetração da droga nas articulações inflamadas.

Metabolismo:

Após a absorção, o metotrexato passa por metabolismo hepático e intracelular para formas poliglutamadas que podem ser convertidas novamente, em metotrexato por enzimas hidrolíticas. Esses poliglutamatos agem como inibidores de diidrofolato redutase e da timidilato sintetase.

Pequenas quantidades de metotrexato poliglutamato podem permanecer nos tecidos por períodos prolongados. A retenção e a ação prolongada da droga decorrente desses metabólitos ativos variam entre diferentes células e tecidos. Uma pequena quantidade de metabolização para 7-hidroximetotrexato pode ocorrer em doses comumente prescritas. A solubilidade aquosa do 7-hidroximetotrexato é 3 a 5 vezes menor do que a do composto original. O metotrexato é parcialmente metabolizado pela flora intestinal após administração oral.

Meia-vida:

A meia-vida relatada para o metotrexato é de aproximadamente 3 a 10 horas para pacientes recebendo tratamento para psoríase e artrite reumatoide com doses baixas (menos do que 30 mg/m²). Para pacientes recebendo altas doses de metotrexato, a meia-vida é de 8 a 15 horas.

Excreção:

A excreção renal é a via primária de eliminação e é dependente da dose e da via de administração. Com administração endovenosa, 80% a 90% da dose administrada são excretadas sem alteração na urina em 24 horas. Existe limitada excreção biliar, chegando a 10% ou menos da dose administrada. A circulação êntero-hepática do metotrexato foi proposta. A excreção renal ocorre por filtração glomerular e secreção tubular ativa. 

Eliminação não linear devido à saturação da reabsorção tubular renal tem sido observada em pacientes com psoríase em doses entre 7,5 e 30 mg.

Disfunção renal, bem como uso de drogas tais como ácidos orgânicos fracos, que também podem sofrer secreção tubular, podem aumentar muito as concentrações séricas do metotrexato.

Uma correlação excelente entre a depuração do metotrexato e da creatinina endógena tem sido descrita. As taxas de depuração de metotrexato variam amplamente e são, em geral, diminuídas com altas doses. Depuração retardada da droga tem sido responsabilizada como um dos fatores mais importantes responsáveis pela toxicidade do metotrexato. Postulou-se que a toxicidade do metotrexato para tecidos normais é mais dependente da duração à exposição da droga do que da concentração máxima atingida.

Quando um paciente tem retardo na eliminação da droga, consequente ao comprometimento da função renal, difusão ao terceiro espaço, ou outras causas, as concentrações séricas de metotrexato podem permanecer elevadas por períodos prolongados. O potencial de toxicidade dos regimes de altas doses ou da excreção retardada é reduzido pela administração de leucovorina cálcica durante a fase final de eliminação do metotrexato. A monitorização farmacocinética das concentrações séricas do metotrexato pode ajudar a identificar aqueles pacientes com alto risco de toxicidade pelo metotrexato e auxiliar no ajuste apropriado da posologia de leucovorina. As diretrizes para a monitoração das concentrações séricas de metotrexato, e para o ajuste da dose de leucovorina para reduzir o risco de toxicidade de metotrexato são fornecidas em Posologia.

O metotrexato foi detectado no leite materno. A maior razão de concentração do leite humano para o plasma foi de 0,08:1.

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19/12/2014 DIZERES LEGAIS (ALTERAÇÃO DO ENDEREÇO DA IMPORTADORA NO BRASIL) VP - BU_04 VPS - BU_04 25 mg/mL 100 mg/mL