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Câncer de mama metastático com superexpressão de HER2

Tykerb em combinação com capecitabina, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama avançado ou metastático, cujos tumores superexpressam HER2/neu (ErB2) e que tenham progredido com tratamento anterior, inclusive com trastuzumabe, em tumores com metástase. 

Tykerb, em combinação com trastuzumabe, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático negativo para receptores de hormônios, cujos tumores superexpressam HER2/neu (ErB2) e que tenham progredido em terapia prévia com trastuzumabe em combinação com quimioterapia, em tumores com metástase.

Câncer de mama metastático hormônio sensível

Tykerb, em combinação com letrozol, é indicado para mulheres na pós-menopausa, com câncer de mama avançado ou metastático positivo para receptores de hormônios, cujos tumores superexpressam HER2/neu (ErbB2) e para as quais a terapia hormonal é recomendada. Tykerb, em combinação com um inibidor de aromatase, não foi comparado a um regime terapêutico contendo trastuzumabe, no tratamento do câncer de mama metastático.

Informações sobre a capecitabina, trastuzumabe e letrozol podem ser encontradas na bula do produto. Peça a seu médico para lhe fornecer essas informações.

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Como o Tykerb funciona?

O lapatinibe, composto presente em Tykerb, quando usado em combinação com outro medicamento direcionado ao câncer, pode diminuir e interromper o crescimento de células cancerígenas, ou mesmo destruí-las, em pacientes com alguns tipos de câncer de mama em estágio avançado que já tenham recebido tratamento prévio.

Tykerb leva 7 dias, após o início do tratamento, para iniciar a ação farmacológica, desde que se mantenha a dose diária recomendada. Geralmente, as alterações no tamanho do tumor ocorrem após 4 a 8 semanas do início do tratamento, podendo a diminuição do tamanho do tumor ser observada após 7 dias de tratamento com Tykerb. Entretanto, estes resultados podem variar entre os pacientes.

Tykerb é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) a qualquer componente da formulação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso oral.

Sempre tome Tykerb exatamente conforme as instruções do seu médico.

Tykerb deve ser tomado com o estômago vazio, isto é, no mínimo 1 hora antes ou 1 hora depois de uma refeição. A dose diária recomendada de Tykerb não deve ser dividida.

Posologia

Tykerb em combinação com capecitabina

A dose usual de Tykerb é de cinco comprimidos por dia por via oral (pela boca). Eles lhe fornecerão a dose total de 1.250mg. Engula os cinco comprimidos inteiros com água, um após outro, no mesmo horário todos os dias. Tykerb deve ser administrado em combinação com capecitabina. Seu médico informará a dose e os dias em que você vai tomar a capecitabina.

Tykerb em combinação com trastuzumabe

A dose recomendada de Tykerb é de 1000mg (ou seja, quatro comprimidos) uma vez ao dia continuamente, quando ingerido em combinação com trastuzumabe.

A dose recomendada de trastuzumabe é de 4mg/kg, administrada com uma dose de ataque intravenosa (IV), seguida de 2mg/Kg IV semanalmente.

Tykerb em combinação com um inibidor da aromatase

A dose recomendada de Tykerb é 1500mg (ou seja, seis comprimidos) uma vez ao dia continuamente, quando administrado em combinação com um inibidor da aromatase.

Quando Tykerb for coadministrado com o inibidor de aromatase letrozol, a dose recomendada de letrozol é 2,5mg uma vez ao dia. Se Tykerb for coadministrado com um inibidor da aromatase diferente do letrozol, consulte seu médico.

Dependendo de sua resposta ao tratamento, seu médico poderá solicitar a alteração das doses de Tykerb ou até a interrupção do tratamento.

Reações cutâneas graves (na pele)

Seu médico poderá solicitar a interrupção do tratamento com Tykerb caso você apresente reações cutâneas graves como lesão na pele (rash), bolhas e descamação da pele.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

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O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Tykerb?

Se você se esquecer de tomar o medicamento, não use uma dose duplicada para repor a dose esquecida.

Apenas siga com o tratamento, tomando normalmente a medicação no dia seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse atentamente com seu médico antes de usar Tykerb se você:

• Tem algum problema no coração ou no fígado;
• Tem algum problema respiratório ou nos pulmões;
• Está grávida, pretende ficar grávida ou está amamentando.

Seu médico poderá solicitar exames para checar o funcionamento do seu coração ou fígado. Ele poderá solicitar a interrupção do tratamento ou alteração na dosagem de acordo com os resultados obtidos. Antes do início do tratamento, seu médico poderá solicitar também alguns exames para verificar seus níveis sanguíneos de potássio, cálcio e magnésio e solicitar o tratamento de acordo com os resultados.

Diarreia:

O uso de Tykerb tem sido associado à diarreia, às vezes intensa. Esta pode ser grave e foram relatados casos de morte. A diarreia normalmente ocorre no início do tratamento com Tykerb e, em aproximadamente metade desses pacientes, inicia-se nos primeiros seis dias. Esta dura, aproximadamente, 4 a 5 dias e é, normalmente, de grau baixo.

Informe seu médico imediatamente caso observe qualquer alteração nas fezes. Seu médico poderá recomendar o tratamento imediato da diarreia com agentes antidiarreicos ou antibióticos (especialmente se a diarreia for persistente por mais de 24 horas, com febre ou diminuição na contagem dos neutrófilos), e/ou a suspensão ou interrupção do seu tratamento com Tykerb.

Reações cutâneas graves (na pele):

Reações cutâneas graves foram relatadas com o uso de Tykerb. Os sintomas podem incluir lesão na pele (rash), bolhas e descamação da pele. Converse com o médico assim que possível sobre esses sintomas. Como essas reações cutâneas podem ser um risco à vida, o médico pode solicitar a interrupção do tratamento.

Como todo medicamento, Tykerb pode provocar efeitos indesejáveis.

Devido ao uso de Tykerb juntamente com capecitabina, trastuzumabe, ou letrozol, você poderá apresentar efeitos colaterais possivelmente relacionados a essas combinações de medicamentos.

Os seguintes efeitos colaterais têm sido associados ao uso de Tykerb:

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Diarreia, que pode levar à desidratação*; perda de apetite (anorexia), náuseas e vômitos; erupção cutânea; cansaço.

* O uso de Tykerb tem sido associado à diarreia, às vezes intensa.

Informe seu médico imediatamente aos primeiros sinais de diarreia (fezes moles ou soltas), considerando que é importante que esse efeito seja tratado da forma correta.

Tykerb pode causar diarreia severa. Se você tiver diarreia enquanto estiver tomando Tykerb:

•  Beber líquidos em abundância (8 a 10 copos por dia), tais como água, bebidas isotônicas ou outros líquidos claros;
•  Comer alimentos com alto teor proteico, e baixo teor de gorduras, ao invés de alimentos condimentados e gordurosos;
•  Comer vegetais cozidos ao invés de vegetais in natura, e remover a pele das frutas antes de comer;
•  Evitar leite e produtos lácteos (incluindo sorvete);
•  Evitar suplementos herbais (alguns podem causar diarreia).

Informe ao seu médico se a sua diarreia persistir.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Batimento cardíaco irregular e respiração ofegante devido à diminuição do volume de sangue bombeado pelo coração; alterações nas unhas.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Inflamação dos pulmões causada por medicamentos, que pode provocar falta de ar e tosse; hiperbilirrubinemia; toxicidade no fígado.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Reações alérgicas (hipersensibilidade), incluindo anafilaxia (reação alérgica grave).

Reações adversas com Tykerb em combinação com capecitabina

Além das reações adversas observadas com o uso de Tykerb sozinho, houve relatos das seguintes reações adversas associadas com Tykerb em combinação com capecitabina:

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Indigestão; pele ressecada.

As reações a seguir foram relatadas e associadas à combinação de Tykerb e capecitabina, mas são similares ao uso da capecitabina sozinha:

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Feridas na boca; dores abdominais; constipação; insônia; dores nas costas, nas mãos e nos pés; palmas das mãos ou solas dos pés adormecidas, inchadas, doloridas ou avermelhadas, inflamação nas mucosas.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Dor de cabeça.

Reações adversas com Tykerb em combinação com trastuzumabe

Além das reações adversas observadas com o uso de Tykerb sozinho, não houve relatos de reações adversas adicionais associadas ao Tykerb em combinação com trastuzumabe. Houve um aumento na incidência de toxicidade no coração, mas esses eventos foram de natureza e gravidade comparáveis àquelas relatadas ao uso de Tykerb sozinho.

Reações adversas com Tykerb em combinação com letrozol

Além das reações adversas observadas com o uso de Tykerb sozinho, houve relatos das seguintes reações adversas associadas com Tykerb em combinação com letrozol:

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Eepistaxe (sangramento nasal), pele ressecada, alopecia (queda de cabelo).

Dados pós-comercialização

As reações adversas a seguir foram derivadas de experiências pós-comercialização de Tykerb por relatórios de casos individuais e casos de literatura. Uma vez que essas reações foram relatadas voluntariamente, de uma população de tamanho impreciso, não é possível estimar com segurança a frequência destas, assim, a frequência é desconhecida.

• Batimentos cardíacos irregulares (alteração na atividade elétrica do coração);
• Reações na pele graves que podem incluir: erupções, avermelhamento, bolhas nos lábios, olhos e boca, descamação da pele, febre e qualquer combinação destes.

Avise seu médico imediatamente se você apresentar um ou mais desses sintomas. Eles podem persistir mesmo depois que você interromper o uso de Tykerb.

Se um ou mais dos sintomas listados nesta bula se agravar ou se você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação no país, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Crianças e idosos

Não existem ainda informações científicas suficientes sobre o uso de Tykerb em crianças e idosos. 

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há estudos sobre o efeito de Tykerb na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não se pode estimar nenhum efeito prejudicial sobre essas habilidades com base na farmacologia de Tykerb. O seu médico irá levar em conta a sua condição clínica e o perfil de reações adversas de Tykerb para avaliar a sua capacidade de executar tarefas que exijam habilidades motoras, cognitivas ou de tomada de decisão.

Gravidez e amamentação

Os efeitos do lapatinibe sobre a gestação ainda são desconhecidos. Por isso, você deve evitar ficar grávida enquanto usar Tykerb. Para isso, utilize um método contraceptivo (uma forma de evitar a gravidez) confiável.

Informe seu médico se você ficar grávida durante o tratamento com Tykerb.

Não se recomenda amamentar durante o tratamento com Tykerb. Não se sabe se ele é excretado no leite materno.

Cada comprimido revestido de Tykerb contém:

Lapatinibe	250mg (equivalentes a 405mg de ditosilato de lapatinibe mono-hidratado)
Excipientes*q.s.p	1 comprimido

*Celulose microcristalina, povidona, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol/PEG 400, polissorbato 80, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, água purificada.

Foram relatados casos sintomáticos e assintomáticos de superdosagem em pacientes tratados com Tykerb. Os sintomas observados incluem eventos conhecidos associados ao uso de Tykerb, como diarreia, vômitos e erupções na pele (rash) e em alguns casos relatou-se ferimentos no couro cabeludo, aumento dos batimentos cardíacos (taquicardia) e/ou inflamação das mucosas.

Em caso de superdosagem, o tratamento com Tykerb deve ser suspenso até a resolução dos sintomas.

Procedimentos adicionais devem ser realizados conforme indicação de seu médico.

Se acidentalmente você tomar medicamento demais, deve falar com seu médico ou farmacêutico ou entrar em contato com o departamento de emergência do hospital mais próximo para obter instruções.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O lapatinibe é metabolizado principalmente pela enzima CYP3A. Assim sendo, os inibidores e os indutores dessa enzima podem alterar a farmacocinética do lapatinibe.

A administração concomitante de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) e de inibidores de CYP3A4 conhecidos (como cetoconazol, itraconazol ou suco de toranja [grapefruit]) deve ser conduzida com cautela, e a resposta clínica e os eventos adversos devem ser cuidadosamente monitorados. Se as pacientes tiverem de receber em coadministração um inibidor potente de CYP3A4, deve-se avaliar a necessidade de reduzir a dose de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) para 500 mg/dia. Com base em estudos de farmacocinética, prevê-se que essa redução da dose do lapatinibe ajuste a AUC do fármaco à faixa observada sem inibidores. No entanto, não há nenhum dado clínico desse ajuste de dose em pacientes tratadas com inibidores potentes de CYP3A4. Em caso de descontinuação do inibidor potente, devese observar um período de washout de aproximadamente uma semana antes que a dose de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) seja ajustada de forma ascendente até a dose indicada.

A coadministração de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) e de indutores conhecidos de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina e fenitoína) deve ser feita com cautela, controlando-se cuidadosamente a resposta clínica e as reações adversas. Se as pacientes tiverem de receber em coadministração um indutor potente de CYP3A4, o médico deve avaliar a necessidade de titulação da dose de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) gradativamente, de 1.250 mg/dia até 4.500 mg/dia ou de 1500mg/dia até 5500mg/dia, levando-se em conta a tolerabilidade. Com base em estudos de farmacocinética, prevê-se que essa dose de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) ajuste a AUC do fármaco à faixa observada sem indutores.

No entanto, não há nenhum dado clínico desse ajuste de dose em pacientes tratadas com indutores potentes de CYP3A4. Em caso de descontinuação do indutor potente, deve-se reduzir a dose do lapatinibe durante aproximadamente duas semanas até atingir a dose indicada.

O pré-tratamento com um inibidor da bomba de prótons (esomeprazol) diminuiu a exposição ao lapatinibe em 27% em média (faixa: 6% a 49%). Esse efeito se reduz com o avanço da idade, aproximadamente dos 40 aos 60 anos. Portanto, é preciso ter cuidado quando se usa Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) em pacientes pré-tratadas com inibidores da bomba de prótons.

O lapatinibe inibe as enzimas CYP3A4 e in vitro em concentrações clinicamente relevantes. A coadministração de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) com midazolam oral resultou em um aumento aproximado de 45% na área sob a curva (AUC, na sigla em inglês) de midazolam. Não houve aumento clínico significativo na AUC de midazolam, quando este foi administrado por via intravenosa. Portanto, a dosagem de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) no uso concomitante com medicamentos orais cujas janelas terapêuticas sejam substratos dessas enzimas deve ser feita com cautela.

O lapatinibe inibe a enzima CYP2C8 in vitro em concentrações clinicamente relevantes. Portanto, a dosagem de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) deve ser feita com cautela no uso concomitante com medicamentos que sejam substratos da enzima CYP2C8 e que possuam janelas terapêuticas estreitas, como cisaprida, pimozida e quinidina (substratos da CYP3A4) e repaglinida (substrato da CYP2C8).

Uma vez que lapatinibe inibe a enzima CYP2C8 e/ou a glicoprotéina P (Pgp), a administração concomitante de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) com paclitaxel intravenoso aumentou em 23% a exposição do último. Durante os estudos clínicos houve um aumento na incidência e severidade de diarreia e neutropenia para esta combinação. Portanto, a administração concomitante de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) com paclitaxel deve ser feita com cautela.

A administração concomitante de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) com docetaxel intravenoso não afetou significativamente a AUC ou C_máx de ambas as substâncias. Entretanto, houve aumento na ocorrência de neutropenia docetaxel-induzida.

A administração concomitante de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) com irinotecano (quando administrado como parte do regime quimioterápico FOLFIRI) resultou em um aumento aproximado de 40% na AUC do metabólito ativo do irinotecano, SN-38. O mecanismo exato dessa interação é desconhecido. Portanto, a administração concomitante de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) com irinotecano deve ser feita com cautela.

O lapatinibe é um substrato das proteínas de transporte Pgp, BCRP (proteína resistente ao câncer de mama). Os inibidores e os indutores dessas proteínas podem alterar a exposição e/ou a distribuição do lapatinibe.

O lapatinibe inibe a proteína de transporte Pgp in vitro em concentrações clinicamente relevantes. A administração concomitante de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) com digoxina oral resultou em um aumento aproximado de 98% na AUC da digoxina. Portanto, a dosagem de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) no uso concomitante de medicamentos cujas janelas terapêuticas sejam substratos da Pgp deve ser feita com cautela.

O lapatinibe inibe as proteínas de transporte BCRP e OATP1B1 in vitro. A relevância clínica desse efeito não foi avaliada. Não se pode excluir a possibilidade de que o lapatinibe afete a farmacocinética de substratos, de BCRP (como a topotecana) e de OATP1B1 (como a rosuvastatina).

A administração concomitante de Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) com capecitabina ou trastuzumabe não alterou significativamente a farmacocinética dessas substâncias (ou os metabólitos da capecitabina) nem do lapatinibe.

A biodisponibilidade do lapatinibe é afetada pelos alimentos.

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos

Dados de dois estudos randomizados em cenário metastático mostraram que Ditosilato De Lapatinibe (substância ativa) em combinação com quimioterapia é menos efetivo que trastuzumabe combinado a quimioterapia.

O lapatinibe não é indicado em cenário de adjuvância.

Tratamento combinado com Ditosilato De Lapatinibe e capecitabina

A eficácia e a segurança de Ditosilato De Lapatinibe em combinação com capecitabina no tratamento de câncer de mama foram avaliadas em um estudo clínico randomizado. Participaram do estudo pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado, com superexpressão de ErbB2 (IHC 3+ ou IHC 2+ e FISH positivo) e em progressão após tratamento anterior com taxanos, antraciclinas e trastuzumabe. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi avaliada em todas as pacientes por meio de ecocardiograma [ECG] ou de cintilografia de perfusão do miocárdio (MUGA, na sigla em inglês) antes do início do tratamento com Ditosilato De Lapatinibe para assegurar que a FEVE basal estivesse dentro dos limites normais.

Em estudos clínicos, a FEVE foi monitorizada em intervalos de aproximadamente oito semanas durante o tratamento com lapatinibe para assegurar que não houvesse declínio da fração para níveis menores que o limite inferior de normalidade. Observou-se a maioria dos casos de declínio da FEVE (mais de 60% dos eventos) durante as primeiras nove semanas de tratamento, mas os dados disponíveis sobre a exposição a longo prazo eram limitados.

A distribuição das pacientes foi aleatória para receber Ditosilato De Lapatinibe em regime de 1.250 mg uma vez por dia (continuamente) em combinação com capecitabina (2.000 mg/m2/dia nos dias 1 a 14 a cada 21 dias) ou somente capecitabina (2.500 mg/m2/dia nos dias 1 a 14 a cada 21 dias). O tratamento do estudo foi administrado até a progressão da doença ou abandono do paciente por alguma outra razão. O objetivo primário (primary endpoint) foi o Tempo Para Progressão (TTP, na sigla em inglês) da doença, e os resultados apresentados abaixo se basearam na revisão conduzida por um comitê de revisão independente. Uma análise interina pré-especificada foi conduzida com a data de corte de 15 de Novembro de 2005. Esta mostrou um aumento no TTP (representando uma redução de 51% do risco de ter progressão) para pacientes administrados com Ditosilato De Lapatinibe em combinação com capecitabina, comparado a capecitabina em monoterapia (ver Tabela 01).

Tabela 1: Dados-Chave de Eficácia do Estudo de Ditosilato De Lapatinibe/capecitabina

Avaliação Independente
Resultados de eficácia	Ditosilato de Lapatinibe com capecitabina (N=163)	Monoterapia com capecitabina (N=161)
Tempo Para Progressão
Progressão ou morte em decorrência do câncer de mama	30%	45%
Tempo Para Progressão mediano (semanas)	36,7	19,1
Hazard ratio, IC 95% (valor p)	0,49 (0,34; 0,71) 0,00008
Taxa de Resposta Global, IC 95%	22,1% (16,0; 29,2)	14,3% (9,3; 20,7)
Duração de Resposta Mediana (semanas)	35,1	30,7

IC = Intervalo de confiança.

Uma análise subsequente foi feita com a data de corte de 03 de Abril de 2006 (a data em que o recrutamento para o estudo foi encerrado). Nesta data, 399 pacientes tinham sido recrutados (198 no braço da combinação e 201 no braço de controle). Uma análise feita pelo comitê de revisão independente confirmou um aumento no TTP para pacientes tratadas com Ditosilato De Lapatinibe em combinação com capecitabina (com uma redução de 43% no risco de progressão da doença), em comparação com a monoterapia com capecitabina (p=0,00013). A mediana no TTP foi 27,2 e 18,6, a resposta global foi 23,8% e 13.9%, a duração de resposta mediana foi 32,1 e 30,6 semanas para Ditosilato De Lapatinibe(substância ativa) em combinação com capecitabina e capecitabina em monoterapia, respectivamente.

No grupo de tratamento combinado houve 4 (2%) progressões da doença no sistema nervoso central, em comparação a 13 (6%) progressões observadas no grupo tratado somente com capecitabina, conforme avaliado pelo comitê de revisão independente (ver Efeito do lapatinibe em metástase no SNC, em Resultados de Eficácia).

Na ocasião em que o recrutamento foi encerrado para o estudo (03 de Abril de 2006), 399 pacientes foram randomizadas para inclusão no estudo e outros 9 pacientes estavam sendo submetidas à triagem. O tratamento combinado foi oferecido às 9 pacientes em triagem e a todos aqueles que já estavam recebendo monoterapia com capecitabina. No total, 207 pacientes foram designadas para o tratamento combinado e 201 pacientes para a monoterapia com capecitabina.

Um resumo da análise dos dados de sobrevida até 1º de Outubro é exposto na Tabela 2.

Tabela 2. Dados de Sobrevida Global do estudo EGF 100151 (Ditosilato De Lapatinibe/capecitabina)

	Ditosilato De Lapatinibe + capecitabina (N=207)	Monoterapia com capecitabina (N=201)
Sobrevida Global	-	-
Morreram	81%	86%
Sobrevida Global Mediana (semanas)	75,0	64,7
Hazard ratio, IC 95% (valor p)	0,87 (0,71; 1,08) 0,210

IC = intervalo de confiança.

Depois que o estudo foi encerrado, 36 pacientes foram transferidas do tratamento com capecitabina para o tratamento com lapatinibe + capecitabina. Dessas pacientes, 26 foram transferidas antes da progressão da doença, enquanto recebiam a monoterapia com capecitabina. Para isolar o efeito do tratamento em presença de cross-over, foi conduzida uma análise de regressão de Cox, considerando o cross-over como uma covariada dependente do tempo e o efeito do tratamento. Os resultados dessa análise indicam uma redução clinicamente relevante de 20% no risco de morte, com um Hazard ratio de 0.80 [intervalo de confiança (IC) de 95%: 0,64; 0,99; p=0,043].

Um Estudo de Fase III randomizado (EGF111438) (N=540) comparou o efeito de lapatinibe em combinação com capecitabina em relação à trastuzumabe em combinação com capecitabina na incidência de SNC como local da primeira recidiva em mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2. As pacientes foram randomizadas para receber lapatinibe 1250 mg uma vez ao dia (de forma contínua) mais capecitabina (2000 mg/m2/dia nos dias 1-14 a cada 21 dias) ou trastuzumabe (dose de ataque de 8 mg/kg seguida por infusões de 6 mg/kg a cada 3 semanas) mais capecitabina (2500 mg/m2/dia, dias 1-14, a cada 21 dias). A randomização foi estratificada por tratamento anterior com trastuzumabe e número de tratamentos anteriores para doença metastática (nenhum versus ?1ª linha).

O estudo foi interrompido quando uma análise interina pré-planejada (N=475) revelou eficácia superior do braço de trastuzumabe mais capecitabina e baixa incidência de eventos do SNC.

A análise final confirmou que os resultados do desfecho primário foram inconclusivos devido ao baixo número de eventos de SNC [8 pacientes (3,2%) no braço de lapatinibe mais capecitabina apresentaram metástase no SNC como local da primeira progressão em comparação a 12 pacientes (4,8%) no braço de trastuzumabe mais capecitabina]. Os resultados finais da sobrevida livre de progressão e sobrevida global são apresentados na tabela 3. A análise final confirmou a eficácia superior do braço de trastuzumabe mais capecitabina.

Tabela 3. Análise da Sobrevida Livre de Progressão (PFS) e Sobrevida Global (OS) Avaliadas pelo Investigador no Estudo EGF111438

IC = Intervalo de confiança.
a. PFS foi definida como o tempo desde a randomização até a data mais antiga de progressão da doença ou óbito devido a qualquer causa ou até a data de censura.
b. Estimativa de Pike da taxa de risco do tratamento, > 1 indica um risco mais elevado para Lapatinibe mais capecitabina em comparação a Trastuzumabe mais capecitabina.
1. Evento PFS é Progressão ou Óbito e evento OS é óbito devido a qualquer causa.
2. NE=Mediana não foi alcançada.

Efeito do lapatinibe em metástase no SNC

Em termos de resposta objetiva, a monoterapia com lapatinibe demonstrou atividade mínima no tratamento de metástases no SNC bem estabelecidas.

Lapatinibe não é recomendado para a prevenção de metástases no SNC.

Tratamento combinado com Ditosilato De Lapatinibee trastuzumabe

A eficácia e a segurança de Ditosilato De Lapatinibeem combinação com trastuzumabe em câncer de mama metastático foram avaliadas em um estudo randomizado. As pacientes elegíveis eram mulheres com câncer de mama metastático em estágio IV, com amplificação do gene ErbB2 (ou com superexpressão de proteína), que haviam sido expostas a tratamento com antraciclinas ou taxanos. Além disso, de acordo com o protocolo, os investigadores deviam atestar que as pacientes mostraram progressão no esquema de tratamento mais recente contendo trastuzumabe em condições metastáticas. O número mediano de esquemas de tratamento anteriores contendo trastuzumabe em condições de metástase foi três. As pacientes foram randomizadas para receber Ditosilato De Lapatinibe1000 mg por via oral uma vez ao dia com trastuzumabe 4 mg/kg, administrado como uma dose de ataque intravenosa (IV), seguida de 2 mg/kg IV semanalmente (N=148), ou Ditosilato De Lapatinibe1500 mg por via oral uma vez ao dia (N=148).

As pacientes que tiveram progressão objetiva da doença após receber tratamento por pelo menos 4 semanas com Ditosilato De Lapatinibecomo monoterapia eram elegíveis para passar para o tratamento combinado. Das 148 pacientes que foram tratadas com a monoterapia, 77 (52%) escolheram, na ocasião da progressão da doença, receber o tratamento combinado.

O objetivo primário desse estudo foi avaliar e comparar a Sobrevida Livre de Progressão (PFS) em pacientes com câncer de mama metastático tratadas com Ditosilato De Lapatinibee trastuzumabe, em comparação com a monoterapia com Ditosilato De Lapatinibe. Outros objetivos secundários foram avaliar e comparar os dois grupos de tratamento com relação à Sobrevida Global (OS), à Taxa de Resposta Tumoral Global (ORR), à Taxa Benefício Clínico (CBR) e ao Tempo Para Resposta.

A média de idade foi de 51 anos, e 13% das pacientes tinham 65 anos ou mais. Noventa e quatro por cento (94%) das pacientes eram brancas. A maioria das pacientes nos dois grupos de tratamento tinha doença visceral [215 (73%) pacientes, no total]. Além disso, metade das pacientes na população do estudo mostrava receptor de estrógeno negativo e receptor de progesterona negativo [150 (51%) pacientes, no total]. Um resumo dos pontos de avaliação de eficácia é apresentado na Tabela 4, e os dados de sobrevida total são apresentados na Tabela 5. Resultados da análise de subgrupos com base no fator de estratificação pré-definido (status do receptor hormonal) são também apresentados na Tabela 06.

Tabela 4: Dados de eficácia

	Ditosilato De Lapatinibe com trastuzumabe (N=148)	Ditosilato De Lapatinibe em monoterapia (N=148)
PFS mediana1, semanas (IC 95%)	12,0 (8,1; 16,0)	8,1 (7,6; 9,0)
Hazard ratio (IC 95%) Valor p	0,73 (0,57; 0,93) 0,008
Taxa de Resposta (%) (IC 95%)	10,3 (5,9; 16,4)	6,9 (3,4; 12,3)

PFS = Sobrevida Livre de Progressão; IC = intervalo de confiança.
¹Estimativa Kaplan-Meier.

Tabela 5: Dados de Sobrevida Global

	Ditosilato De Lapatinibe com trastuzumabe (N=148)	Ditosilato De Lapatinibe em monoterapia (N=148)
Morreram	105	113
Sobrevida Global mediana (meses)1 (IC 95%)	14,0 (11,9; 17,2)	(7,6; 12,0)
Hazard ratio, IC 95%	0,74 (0,57; 0,97) 0,026

IC = Intervalo de confiança.

Tabela 6. Resumo de PFS e OS no subgrupo com status de receptor hormonal negativo (lapatinibe mais trastuzumabe)

Ditosilato de Lapatinibe (substância ativa) foi estudado em combinação com letrozol para o tratamento de câncer de mama avançado ou metastático em mulheres pós-menopáusicas positivas para receptores de hormônios (positivas para receptores de estrogênio [ER] e/ou positivas para receptores de progesterona [PgR]).

O estudo EGF30008 foi um estudo randomizado, duplo-cego e controlado em pacientes com câncer de mama (CM) localmente avançado ou metastático positivo para receptores de hormônios (RH+), que não haviam recebido tratamento sistêmico anterior para a doença metastática. Mil duzentas e oitenta e seis pacientes foram randomizadas para receber letrozol 2,5 mg uma vez ao dia combinado a Ditosilato de Lapatinibe 1500 mg uma vez ao dia, ou letrozol com placebo. A randomização foi estratificada por locais da doença e terapia adjuvante antiestrogênio anterior. O status do receptor HER2 foi determinado de maneira retrospectiva por testes conduzidos em laboratório central. De todas as pacientes randomizadas para tratamento, 219 tinham tumores que apresentavam superexpressão do receptor HER2 (a população positiva para HER2), que foi a população primária previamente especificada para a análise da eficácia.

Na população positiva para HER2, a Sobrevida Livre de Progressão da doença determinada pelo investigador foi significativamente mais alta com letrozol combinado com Ditosilato De Lapatinibe do que com letrozol combinado com placebo (ver Tabela 7).

Tabela 7: Dados da Sobrevida Livre de Progressão do Estudo EGF30008 (Ditosilato De Lapatinibe/letrozol) somente na população HER2-positiva

População HER2 +ve
	N = 111	N = 108
	Ditosilato de Lapatinibe 1500 mg/dia com letrozol 2,5 mg/dia	Monoterapia com letrozol 2,5 mg/dia + placebo
PFS mediana, semanas (IC95%)	35,4 (24,1; 39,4)	13,0 (12,0; 23,7)
Hazard ratio	0,71 (0,53; 0,96)
Valor p	0,019

IC = Intervalo de Confiança.

O benefício de Ditosilato de Lapatinibe com letrozol na Sobrevida Livre de Progressão da doença na população positiva para HER2 foi confirmado em uma análise de regressão de Cox previamente planejada (HR=0,65 [IC 95%: 0,47; 0,89]; p=0,008). Além do benefício da Sobrevida Livre de Progressão da doença observado na população positiva para HER2, o tratamento combinado com Ditosilato de Lapatinibe e letrozol proporcionou uma melhora no Objetivo de Taxa de Resposta, em comparação com a monoterapia com letrozol (27,9% e 14,8%, respectivamente) e na Taxa de Benefício Clínico (47,7% e 28,7%, respectivamente). No momento da análise final da Sobrevida Livre de Progressão (com período de acompanhamento médio de 2,64 anos), os dados de Sobrevida Global não eram maduros e não houve diferença significativa entre os grupos de tratamento na população HER2- positiva. Isto não alterou com o acompanhamento adicional (tempo médio de acompanhamento de > 7,5 anos; Tabela 8).

Tabela 8. Dados de Sobrevida Global (lapatinibe com letrozol ) somente na população HER2- positiva

	Lapatinibe 1500 mg/dia + Letrozol 2.5 mg/dia	Letrozol 2.5 mg /dia + placebo
Sobrevida Global	N = 111	N = 108
Análise da Sobrevida Global pré-planejada (conduzida no momento da Sobrevida Livre de Progressão Final,03 de Junho de 2008)
Acompanhamento Médio (anos)	2.64	2.64
Óbitos	50 (45%)	54 (50%)
Hazard Ratioa, IC 95% valor de pb	0.77 (0.52, 1.14) 0.185
Análise Final da Sobrevida Global (análise post-hoc, 07 de Agosto de 2013)
Acompanhamento Médio (anos)	7.78	7.55
Óbitos	86 (77%)	78 (72%)
Hazard Ratio, IC 95% valor de p	0.97 (0.07,1.33) 0.848

Os valores medianos da análise de Kaplan -Meier; HR e valor de p a partir de modelos de regressão de Cox ajustados para fatores prognósticos importantes.
a: Estimativa do Hazard Ratio do tratamento, onde < 1 indica um risco mais baixo com letrozol 2,5 mg + lapatinibe 1500 mg em comparação com o letrozol 2,5 mg + placebo.
b: valor de p do modelo de regressão de Cox estratificado por local da doença e terapia adjuvante antes na triagem.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O lapatinibe é um novo inibidor da quinase 4-anilinoquinazolina. Tem mecanismo de ação peculiar, pois representa um inibidor potente, reversível e seletivo dos domínios da tirosina quinase dos receptores EGFR (ErbB1) e de HER2/neu (ErbB2) (valores Kiapp estimados de 3nM e 13nM respectivamente), com dissociação lenta desses receptores (meia-vida igual ou superior a 300 minutos). Demonstrou-se que esse índice de dissociação é mais lento que os de outros inibidores da quinase 4-anilinoquinazolina estudados. O lapatinibe inibe, in vitro e em vários modelos animais, o crescimento de células tumorais orientado pelos receptores ErbB.

Além de sua atividade como agente único, demonstrou-se um efeito adicional em estudo in vitro quando lapatinibe e 5-FU (o metabólito ativo da capecitabina) foram usados em combinação nas quatro linhagens de células tumorais testadas. O significado clínico desses dados in vitro ainda é desconhecido.

A combinação de lapatinibe e trastuzumabe pode oferecer mecanismos de ação complementares, bem como possíveis mecanismos de resistência que não se sobrepõem. Os efeitos de inibição de crescimento demonstrados pelo lapatinibe foram avaliados em linhagens celulares pré-condicionadas com trastuzumabe. O lapatinibe demonstrou atividade significativa in vitro contra linhagens celulares de câncer de mama com amplificação de HER2 selecionadas para crescimento de longo prazo em meio que continha trastuzumabe e mostrou sinergia em combinação com trastuzumabe nessas linhagens celulares. Essas descobertas sugerem ausência de resistência cruzada entre esses dois agentes específicos para HER2/neu (ErbB2).

Células de câncer de mama sensíveis a hormônios (positivas para receptores de estrogênio [ER] e/ou positivas para receptores de progesterona [PgR]) que coexpressam ErbB2 tendem a tornar-se resistentes a tratamentos endócrinos estabelecidos. As células de câncer de mama sensíveis a hormônios que inicialmente não contêm ErbB1 e ErbB2 regularão para cima esses receptores à medida que o tumor se tornar resistente ao tratamento endócrino. Estudos randomizados em câncer de mama metastático sensível a hormônios indicam que um inibidor de tirosina quinase de ErbB1 ou ErbB2 potencialmente aumenta a eficácia clínica, quando acrescentado ao tratamento endócrino.

Efeitos Farmacodinâmicos

Eletrofisiologia cardíaca

Prolongamento QT

Estudo EGF114271:

O efeito de lapatinibe no intervalo QT foi avaliado em um estudo único, controlado com placebo, com sequência única (tratamento com placebo e substância ativa) e com cross-over em pacientes com tumor sólido avançado (n=58). Durante o período de quatro dias de tratamento, três doses de placebo combinadas foram administradas com 12 horas de intervalo na manhã e na noite do dia 01 e na manhã do dia 02. Estas doses foram seguidas por três doses de lapatinibe 2000 mg administradas do mesmo modo. Foram realizadas medições, incluindo ECGs e amostras farmacocinéticas na linha de base e nos mesmos momentos no dia 02 e no dia 04.

Na população avaliável (n=37), a média máxima do prolongamento do intervalo QT corrigido pelo método de Fridericia (??QTcF) (IC de 90%) de 8.75 ms (4,08; 13,42) foi observada 10 horas após a ingestão da terceira dose de lapatinibe de 2000 mg. O ??QTcF excedeu o limiar de 5 ms e o limite superior ICs de 90% excedeu o limiar de 10 ms em múltiplos pontos. Os resultados para a população farmacodinâmica (n=52) foi consistente com aqueles da população avaliável [??QTcF máximo (IC de 90%) de 7,91 ms (4,13; 11,68)] observado 10 horas após a ingestão da terceira dose de lapatinibe.

A análise a armacocinética/farmacodinâmica confirmou a presença de uma relação positiva entre a concentração plasmática de lapatinibe a ??QTcF.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral do lapatinibe, a absorção é incompleta e variável (coeficiente de variação de aproximadamente 50% a 100% da área sob a curva (AUC, na sigla em inglês). As concentrações séricas aparecem após intervalo médio de 0,25 hora (faixa de 0 a 1,5 hora). As concentrações máximas no plasma (C_máx) são atingidas cerca de 4 horas após a administração. A dosagem diária de 1.250 mg produz média geométrica estável (intervalo de confiança de 95%) dos valores de Cmáx de 2,43 (de 1,57 a 3,77) ?g/mL e dos valores de AUC de 36,2 (de 23,4 a 56,0) ?g.h/mL.

A exposição sistêmica ao lapatinibe aumenta quando a substância é administrada às refeições. Os valores de AUC são cerca de três a quatro vezes mais altos (C_máx aproximadamente 2,5 a 3 vezes mais alta) quando o medicamento é administrado com refeições de baixo teor de gordura (5% [500 calorias]) ou de alto teor (50% [1.000 calorias]) respectivamente.

Distribuição

O lapatinibe apresenta forte ligação (superior a 99%) com a albumina e com a glicoproteína ácida alfa1. Estudos in vitro indicam que ele representa um substrato para as proteínas transportadoras BCRP (ABCG1) e a glicoproteína P (ABCB1). O lapatinibe também demonstrou inibir a Pgp (IC50 2.3?g/mL), BCRP (IC50 0.014 ? g/mL), assim como o transportador de captação hepática OATP1B1(IC50 2.3?g/mL), in vitro, em concentrações clinicamente relevantes. O significado clínico desses efeitos sobre a farmacocinética de outros medicamentos ou sobre a atividade farmacológica de outros agentes antineoplásicos ainda é desconhecido. O lapatinibe não inibe significativamente o transportador renal OAT ou OCT (valores de IC50 in vitro foram maiores ou igual a 6.9? g/mL).

Metabolismo

O lapatinibe sofre metabolismo extenso, principalmente pelas enzimas CYP3A4 e CYP3A5, com contribuições menores de CYP2C19 e CYP2C8, para vários metabólitos oxidados, nenhum dos quais é responsável por mais de 14% da dose recuperada nas fezes nem por mais de 10% da concentração da substância no plasma.

O lapatinibe inibe a ação da CYP3A (Ki de 0,6 a 2,3 ?g/mL) e da CYP2C8 (0,3 ?g/mL) in vitro em concentrações clinicamente relevantes. Não demonstrou ação inibidora significativa das enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, existentes em microssomos do fígado humano, nem das enzimas UGT (os valores de IC50 in vitro se mostraram iguais ou superiores a 6,9 ?g/mL).

Em voluntários sadios tratados com cetoconazol, inibidor de CYP3A4, na dosagem de 200 mg (duas doses diárias) durante sete dias, a exposição sistêmica ao lapatinibe aumentou cerca de 3,6 vezes e a meia-vida cerca de 1,7 vez.

Em voluntários sadios que recebiam carbamazepina, indutor de CYP3A4, nas dosagens de 100 mg (duas doses diárias) durante três dias e de 200 mg (duas doses diárias) por 17 dias, a exposição sistêmica ao lapatinibe diminuiu cerca de 72%.

Eliminação

A meia-vida do lapatinibe medida após doses únicas aumenta conforme a elevação das doses. Entretanto, a dosagem diária de lapatinibe resulta em um estado de equilíbrio dentro de seis a sete dias, o que indica meia-vida efetiva de 24 horas. O lapatinibe é eliminado predominantemente por meio do metabolismo efetuado pela enzima CYP3A4/5. A via primária de eliminação do lapatinibe e seus metabólitos são as fezes, e menos de 2% da dose (como lapatinibe e metabólitos) é excretada na urina. A recuperação dessa substância nas fezes representa a média de 27% (faixa de 3% a 67%) de uma dose oral do agente.

Populações Especiais

Insuficiência renal

A farmacocinética do lapatinibe não foi estudada especificamente em pacientes com disfunção renal nem nos que se submetem a hemodiálise. Entretanto, é pouco provável que a disfunção renal afete a farmacocinética do lapatinibe, uma vez que menos de 2% da dose administrada (como lapatinibe inalterado e metabólitos) é eliminada pelos rins.

Insuficiência hepática

A farmacocinética do lapatinibe foi examinada em pacientes com disfunção hepática moderada (n=8) ou grave (n=4) e em oito pacientes sadios de controle. A exposição sistêmica (AUC) ao lapatinibe após uma única dose oral de 100 mg aumentou cerca de 56% e 85%, respectivamente, em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave. Portanto, a administração de Ditosilato de Lapatinibe a pacientes com disfunção hepática deve ser feita com cautela devido ao aumento da exposição ao fármaco. O médico deve reduzir a dose para pacientes com insuficiência hepática grave preexistente. Caso se desenvolva hepatotoxicidade grave durante o tratamento, Ditosilato de Lapatinibe deve ser descontinuado e os pacientes não mais receberão o fármaco.

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas

Os comprimidos são ovais, biconvexos, revestidos, com um lado plano e o outro estampado com GS XJG.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S: 1.0107.0264

Farm. Resp.:
Edinilson da Silva Oliveira
CRF-RJ Nº 18875

Fabricado por:
Glaxo Operations UK Limited
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Inglaterra

Embalado por:
Glaxo Operations UK Limited
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Inglaterra

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Venda sob prescrição médica.