Bula de Brasart - 160Mg 30 Comprimidos

Para que serve

- Hipertensão arterial e insuficiência cardíaca.

Contraindicação

- Hipersensibilidade aos componentes da formulação e gravidez.
- Em casos de cirrose biliar.
- Insuficiência hepática garve e obstrução das vias biliares.

Como usar

Uso Oral.

- Pode ser utilizado em uma faixa posológica de 80 mg a 320 mg ao dia, administrado em doses fracionadas, se necessário.

- Pode ser administrado concomitantemente com outros agentes anti-hipertensivos. - Insuficiência Cardíaca: A dose diária recomendada para o início de tratamento é de 40 mg duas vezes ao dia. Para 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia deve ser feita para a maior dose conforme tolerado pelo paciente.

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Siga as orientações do seu médico cuidadosamente Elas podem ser diferentes das instruções gerais dessa bula Tome especial cuidado com Brasart: • Se você tem uma doença hepática; • Se você tem uma doença renal grave ou é submetido à diálise; • Se você já está tomando um medicamento chamado inibidor da ECA, juntamente com um betabloqueador para tratar sua insuficiência cardíaca; • Se você está tendo vômitos ou diarreia ou está tomando doses elevadas de um diurético; • Se você está com insuficiência cardíaca ou tem história de ataque cardíaco Siga as instruções do seu médico para iniciar cuidadosamente o seu tratamento Seu médico também pode verificar a sua função renal • Se você já teve inchaço principalmente na face e na garganta quando tomou outros medicamentos (incluindo inibidores da ECA) Se você tem estes sintomas, pare de tomar Brasart e contate seu médico Você não deve tomar valsartana novamente • Se você faz tratamento com inibidor da ECA ou alisquireno Se algum destes tópicos se aplicar a você, informe o seu médico antes de tomar Brasart Uso de Brasart com alimentos e bebidas Você pode tomar valsartana com ou sem alimentos Idosos (65 anos ou mais) Você pode usar Brasart se tiver 65 anos de idade ou mais Crianças e adolescentes (com idade inferior a 18 anos) A valsartana não é aprovado no Brasil para crianças e adolescentes (menores de 18 anos) Gravidez e Lactação Não tome valsartana se estiver grávida ou planejando engravidar Uso de medicamentos similares tem sido associado com danos graves ao feto Por isso, é importante informar o seu médico imediatamente se você acha que pode estar grávida ou se planeja engravidar O seu médico discutirá com você o risco potencial de tomar valsartana durante a gravidez Não tome valsartana enquanto estiver amamentando Informe ao seu médico se estiver amamentando Habilidade de dirigir e/ou operar máquinas Como muitos outros medicamentos usados no tratamento da pressão alta, valsartana pode, em raros casos, causar tontura e afetar a capacidade de concentração Então, antes de você dirigir um veículo, operar máquinas ou realizar outras atividades que necessitam de concentração, assegure-se que você sabe como lidar com estes efeitos de valsartana Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico ou farmacêutico sobre qualquer medicamento que esteja usando, mesmo os isentos de prescrição, antes do início, ou durante o tratamento Pode ser necessário mudar a dose, tomar outras precauções, ou em alguns casos, parar de tomar um dos medicamentos Isso se aplica tanto para medicamentos prescritos como não prescritos, especialmente: - medicamentos usados para abaixar a pressão sanguínea, especialmente diuréticos, inibidores da ECA ou alisquireno - medicamentos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que possam aumentar os níveis de potássio Seu médico pode também verificar a quantidade de potássio no seu sangue periodicamente - certos tipos de medicamentos para dor como os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) ou inibidores seletivos da cicloxigenase 2 (Inibidores da COX 2) Seu médico pode também verificar a sua função renal - lítio, um medicamento usado para tratar alguns tipos de doenças psiquiátricas - alguns antibióticos (grupo da rifampicina), um medicamento usado para proteger contra rejeição em transplantes (ciclosporina) ou medicamentos usados para tratar infecções por HIV/AIDS (ritonavir) Estes medicamentos podem aumentar os efeitos do valsartana Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico Pode ser perigoso para a sua saúde 5

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Como com todos os medicamentos, os pacientes que estão tomando Brasart podem vivenciar os eventos adversos, embora não sejam apresentados por todas as pessoas Alguns eventos adversos podem ser graves (frequência desconhecida: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): Você pode ter sintomas de angioedema (uma reação alérgica), tais como: • inchaço na face, língua ou garganta • dificuldade em engolir • urticária e dificuldade em respirar Se você apresentar algum destes sintomas consulte um médico imediatamente Alguns eventos adversos são comuns (estes efeitos adversos podem afetar entre 1 e 10 a cada 100 pacientes): • tontura • pressão arterial baixa, com sintomas como tonturas • diminuição da função renal (sinais de insuficiência renal) Alguns eventos adversos são incomuns (estes efeitos adversos podem afetar entre 1 e 10 a cada 1000 pacientes): • reação alérgica com sintomas como erupções cutâneas, prurido, tontura, inchaço da face, lábios, língua ou garganta, dificuldade em respirar ou engolir (sinais de angioedema) (vide também acima, “Alguns eventos adversos podem ser graves”) • perda súbita de consciência • sensação de estar girando (tontura) • grave diminuição da função renal (sinais de insuficiência renal aguda) • espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal (sinais de hipercalemia) • falta de ar, dificuldade para respirar quando deitado, inchaço nos pés ou pernas (sinais de insuficiência cardíaca) • dor de cabeça • tosse • dor abdominal • náuseas • diarreia • cansaço • fraqueza Eventos adversos também relatados (frequência não conhecida: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) • bolhas na pele (sinal de dermatite bolhosa) • erupção cutânea, prurido, juntamente com alguns dos seguintes sinais ou sintomas: febre, dor nas articulações, dor muscular, inchaço dos gânglios linfáticos e/ou sintomas de gripe (sinais de doença do soro) • manchas vermelhas arroxeadas, febre, prurido (sinais de inflamação dos vasos sanguíneos também chamada de vasculite) • sangramento anormal ou hematomas (sinais de trombocitopenia) • dores musculares (mialgia) • febre, dor de garganta ou úlceras na boca devido a infecções (sintomas de baixo nível de glóbulos brancos, também chamada de neutropenia) • diminuição do nível de hemoglobina e diminuição da percentagem de glóbulos vermelhos no sangue (que pode, em casos graves, levar à anemia) • aumento do nível de potássio no sangue (que pode, em casos graves, provocar espasmos musculares, ritmo cardíaco anormal) • elevação dos valores da função hepática (o que pode indicar danos no fígado), incluindo um aumento de bilirrubina no sangue (que pode, em casos graves, provocar o amarelamento da pele e olhos) • aumento do nível de ureia e aumento do nível de creatinina sérica (o que pode indicar alterações na função renal) A frequência de alguns eventos adversos pode variar dependendo de sua condição Por exemplo, eventos adversos como tontura e diminuição da função renal ocorreram com menos frequência em pacientes tratados com pressão arterial elevada do que nos pacientes tratados com insuficiência cardíaca ou após um ataque cardíaco recente Os seguintes efeitos também foram observados durante os estudos clínicos com valsartana, sem possibilidade de determinar se eles são causados pelo medicamento ou ter outras causas: dor nas costas, alteração de libido, sinusite, insônia, dor nas articulações, faringite, coriza, congestão nasal, inchaço das mãos, tornozelos ou pés, infecções do trato respiratório superior, infecções virais Se algum dos eventos adversos se agravar, informe ao seu médico Se você detectar qualquer evento adverso não mencionado nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Se você tomar acidentalmente mais comprimidos de valsartana do que deveria, fale com o seu médico Se sentir tonturas graves e/ou desmaio, informe ao seu médico o mais rápido possível Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações III

Composição

COMPOSIÇÃO Cada comprimido revestido contém: 40 mg, 80 mg, 160 mg ou 320 mg de valsartana Excipientes: Celulose Microcristalina + Dióxido de Silício, Lactose Monoidratada, Crospovidona, Estearato de Magnésio, Álcool Polivinílico + Dióxido de Titânio + Macrogol + Talco, Óxido de Ferro Amarelo, Óxido de Ferro Vermelho, Óxido de Ferro Preto, Dióxido de Silício e Água Purificada II INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1 PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO Brasart é utilizado para os tratamentos de pressão alta, insuficiência cardíaca e pós-infarto do miocárdio em pacientes recebendo terapêutica usual Brasart é usado para tratar a pressão arterial elevada A pressão arterial elevada aumenta a carga de trabalho do coração e artérias Se isto continuar por muito tempo, pode danificar os vasos sanguíneos do cérebro, coração e rins, e pode resultar em um acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca ou insuficiência renal A pressão arterial elevada aumenta o risco de ataques cardíacos A redução da pressão arterial para valores normais diminui o risco de desenvolvimento destas doenças Brasart também é usado para tratar a insuficiência cardíaca A insuficiência cardíaca está associada à falta de ar e inchaço dos pés e pernas devido ao acúmulo de fluidos A insuficiência cardíaca ocorre quando o músculo do coração não consegue bombear o sangue com força suficiente para abastecer o corpo Brasart pode também ser usado para tratar pessoas que sofreram um ataque cardíaco (infarto do miocárdio) para melhorar a sobrevida e reduzir problemas cardíacos 2

formulação listado na bula (vide “Composição”) - se você está grávida ou planejando engravidar - durante a amamentação - se você tem alto nível de açúcar no sangue e tem diabetes mellitus tipo 2 (também chamado diabetes mellitus não dependente de insulina) enquanto está tomando alisquireno, um medicamento utilizado para diminuir a pressão arterial Se algum destes se aplicar a você, informe seu médico antes de utilizar Brasart Se você acha que pode ser alérgico, informe seu médico Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez 4

Interação Medicamentosa

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno:

O uso concomitante de bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs), incluindo valsartana, com outros medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento da incidência de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal em comparação com a monoterapia.

É recomendada a monitorização da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com valsartana e outros agentes que afetam o SRA.

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2.

Potássio

O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos à base de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que podem aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.) podem acarretar aumento do potássio sérico e, em pacientes com insuficiência cardíaca, aumento de creatinina sérica.

Se o uso simultâneo desses compostos for considerado necessário, recomenda-se monitoramento do potássio sérico.

Agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) incluindo inibidor seletivo da ciclooxigenase 2 (inibidor da COX 2)

Quando os antagonistas de angiotensina II são administrados simultaneamente com os AINEs, pode ocorrer atenuação do efeito anti-hipertensivo. Além disso, em pacientes idosos, com depleção de volume (incluindo aqueles sobre terapia com diurético) ou que tiver comprometimento da função renal, o uso concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs podem levar ao aumento de risco da piora da função renal. Portanto, recomenda-se o monitoramento da função renal quando se inicia ou modifica o tratamento em pacientes com valsartana e que estão tomando AINEs simultaneamente.

Lítio

Foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA ou bloqueadores do receptor de angiotensina II, incluindo a valsartana.

Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa das concentrações séricas de lítio durante o uso concomitante. Se um diurético também for usado, o risco de toxicidade por lítio pode presumidamente ser aumentado ainda mais com valsartana.

Transportadores

O resultado de um estudo humano in vitro com tecido de fígado indicou que a valsartana é um substrato para o transportador hepático de captação OATP1B1 e para o transportador - hepático de efluxo MRP2.

A coadministração de inibidores do transportador por captação (por exemplo, rifampicina e ciclosporina) ou do transportador de efluxo (por exemplo, ritonavir) pode aumentar a exposição sistêmica da valsartana.

O uso concomitante de valsartana com:

• - Lítio: pode levar a uma intoxicação por lítio;
• - Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs): pode reduzir a eficácia anti-hipertensiva;
• - Ritonavir: aumento da exposição da valsartana;
• - Agentes que bloqueiam o SRAA: pode levar à hipercalemia.

Não foram observadas interações de significância clínica. Entre os fármacos com os quais se realizaram estudos clínicos incluem-se: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.

Como valsartana não sofre extensa metabolização, interações do tipo medicamento-medicamento, clinicamente relevantes em termos de indução ou inibição metabólica do sistema do citocromo P450, não são esperadas com a valsartana.

Embora a valsartana possua alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, estudos in vitro não mostraram qualquer interação nesse nível com uma série de moléculas que também têm alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, como diclofenaco, furosemida e varfarina.

Interação Alimentícia

Não há relatos até o momento.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Hipertensão

A administração de valsartana em pacientes com hipertensão ocasiona redução da pressão arterial sem alterar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se mantém durante a terapêutica a longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.

A retirada abrupta de valsartana não foi associada com hipertensão de rebote ou outro efeito clínico adverso.

Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, valsartana não demonstrou efeitos significativos sobre as dosagens do colesterol total, dos triglicérides em jejum, da glicemia de jejum ou do ácido úrico.

Insuficiência cardíaca

Morbidade e mortalidade

O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado e controlado em que se comparou valsartana ao placebo na morbidade e mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca classe II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA recebendo terapêutica usual com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% e diâmetro diastólico interno do ventrículo esquerdo (DDIVE) > 2,9 cm/m².

Foram incluídos 5.010 pacientes no estudo em 16 países, que foram randomizados para receber valsartana ou placebo em adição a todas as outras terapêuticas apropriadas incluindo os inibidores da ECA (93%), os diuréticos (86%), a digoxina (67%) e os betabloqueadores (36%). A duração média do acompanhamento foi de aproximadamente dois anos.

A dose média diária de valsartana no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2 desfechos primários: mortalidade por todas as causas (tempo até o óbito) e a morbidade da insuficiência cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido) definido como morte, morte súbita com ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou administração intravenosa de drogas inotrópicas ou vasodilatadoras por quatro horas ou mais sem hospitalização.

Mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos tratados com valsartana e com placebo. A morbidade foi significativamente reduzida em 13,2% com a valsartana comparada ao placebo. O principal benefício foi uma redução de 27,5% no risco para o tempo até a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca. Os maiores benefícios foram nos pacientes que não estavam recebendo um inibidor da ECA ou um betabloqueador.

Entretanto, reduções de risco favorecendo o placebo foram observadas para aqueles pacientes tratados com a tripla combinação de um betabloqueador, um inibidor da ECA e valsartana. Estudos adicionais como o VALIANT, nos quais a mortalidade não foi aumentada nesses pacientes, reduziram as preocupações em relação à tripla combinação.

Capacidade e tolerância ao exercício

Os efeitos da valsartana em adição à terapêutica usual da insuficiência cardíaca na tolerância ao exercício usando o Protocolo Modificado de Naughton foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca da classe II – IV da NYHA com disfunção ventricular esquerda (FEVE ? 40%). O aumento do tempo de exercício em relação à fase inicial foi observado para todos os grupos do tratamento.

Aumentos médios maiores em relação à fase inicial no tempo de exercício foram observados para o grupo valsartana comparado ao grupo placebo, embora não tenha atingido significância estatística.

As melhoras mais importantes foram observadas no subgrupo dos pacientes que não estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA, nos quais as variações médias no tempo de exercício foram 2 vezes maiores para o grupo valsartana comparado ao grupo placebo.

Os efeitos da valsartana comparados aos do enalapril na capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de seis minutos foram determinados nos pacientes com insuficiência cardíaca classes II e III da NYHA e com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ? 45% que estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA por pelo menos 3 meses antes do início do estudo.

A valsartana 80 mg a 160 mg uma vez ao dia foi tão eficaz quanto enalapril 5 mg a 10 mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao exercício, conforme avaliado pelo teste da caminhada dos seis minutos nos pacientes estabilizados previamente com inibidores da ECA e diretamente substituídos para valsartana ou enalapril.

Classe da NYHA, sinais e sintomas, qualidade de vida e fração de ejeção

No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com valsartana demonstraram uma melhora significativa na classe da NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia, fadiga, edema e estertores em comparação ao placebo.

Os pacientes tratados com valsartana tiveram uma melhor qualidade de vida como demonstrado pelas mudanças na pontuação do questionário “Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life” em relação ao placebo.

A fração de ejeção em pacientes tratados com valsartana aumentou significativamente e o DDIVE foi reduzido significativamente no desfecho em relação à fase inicial quando comparado ao placebo.

Pós-infarto do miocárdio

O estudo de valsartana no infarto agudo do miocárdio (VALIANT) foi randomizado, controlado, multinacional e duplo-cego em 14.703 pacientes com infarto do miocárdio agudo e sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (manifestado como uma fração de ejeção ? 40% por ventriculografia por radionuclídeos ou ? 35% por ecocardiografia ou angiografia ventricular de contraste).

Os pacientes foram randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de infarto do miocárdio em um dos três grupos de tratamento: valsartana (titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 160 mg duas vezes ao dia), o inibidor de ECA captopril (titulado a partir de 6,25 mg três vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 50 mg três vezes ao dia) ou a combinação de valsartana mais captopril.

No grupo de combinação, a dose de valsartana foi titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 80 mg duas vezes ao dia; a dose de captopril foi a mesma para monoterapia. A duração média do tratamento foi de dois anos. A dose diária média de valsartana no grupo de monoterapia foi de 217 mg.

A terapêutica basal incluiu ácido acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA (40%), trombolíticos (35%) e estatinas (34%). A população estudada foi de 69% de homens, 94% de caucasianos e 53% com 65 anos de idade ou mais velhos. O desfecho primário foi o tempo para a mortalidade por todas as causas.

A valsartana foi pelo menos tão efetiva quanto o captopril na redução da mortalidade por todas as causas pós-infarto do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos de valsartana (19,9%), captopril (19,5%) e valsartana + captopril (19,3%).

A valsartana foi também efetiva na prolongação do tempo para redução da mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio recorrente, parada cardíaca ressuscitada e em acidente vascular cerebral não-fatal (desfecho composto secundário).

Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise adicional da mortalidade por todas as causas foi realizada para estimar o quanto a valsartana desempenhou versus placebo. Usando os resultados das referências prévias dos estudos do infarto do miocárdio – SAVE, AIRE e TRACE – o efeito estimado da valsartana preservou 99,6% do efeito do captopril (97,5% CI = 60 – 139%).

Combinar valsartana com captopril não adicionou mais benefícios sobre o captopril isolado. Não houve diferença na mortalidade por todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença de base.

Não houve diferença na mortalidade por todas as causas ou mortalidade cardiovascular ou morbidade quando betabloqueadores foram administrados juntos com a combinação de valsartana + captopril, valsartana isolada ou captopril isolado. Independentemente do tratamento da droga estudada, a mortalidade foi maior no grupo de pacientes não tratados com um betabloqueador, sugerindo que o conhecido benefício do betabloqueador nesta população foi mantido neste estudo.

Além disto, os benefícios do tratamento da combinação de valsartana + captopril, monoterapia de valsartana e monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes tratados com betabloqueadores.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

• - Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor da angiotensina II simples.
• - Código ATC: C09C A03.

O hormônio ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela ECA. A angiotensina II se liga a receptores específicos localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em particular no envolvimento direto e indireto na regulação da pressão arterial. Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além disso, promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.

Valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) ativo por via oral. Ele atua seletivamente no receptor subtipo AT₁, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. As concentrações plasmáticas aumentadas de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT₁ com valsartana pode estimular o receptor AT₂ não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT₁.

A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT₁ e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT₁ do que para com receptores AT₂.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (P < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente).

Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% desses que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05).

A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons conhecidos, importantes na regulação cardiovascular.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração oral de valsartana isolada o pico da concentração plasmática da valsartana é atingido em 2-4 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 23%.

Quando a valsartana é administrada com alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos.

Entretanto, esta redução da AUC não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos, podendo a valsartana ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) da valsartana após administração intravenosa, é cerca de 17 litros, indicando que a valsartana não é distribuída extensivamente pelos tecidos. A valsartana tem alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação

A valsartana não é biotransformada em grande extensão uma vez que apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabólitos. Um metabólito hidróxi foi identificado no plasma em baixas concentrações (menos de 10% da AUC de valsartana). Este metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t_1/2 alfa < 1h e t_1/2 beta cerca de 9 h). A valsartana é eliminada principalmente nas fezes (cerca de 83% da dose) e urina (cerca de 13% da dose), principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático da valsartana é cerca de 2 L/h e seu clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (cerca de 30% do clearance total). A meia-vida da valsartana é de 6 horas.

A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética de valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.

O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca é similar ao observado em pacientes sadios. Os valores AUC e C_max da valsartana aumentam linearmente e são praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da faixa clínica (40 a 160 mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. O clearance (depuração) aparente da valsartana após uma administração oral é aproximadamente 4,5 L/h. A idade não afeta o clearance (depuração) aparente em pacientes com insuficiência cardíaca.

Populações especiais de pacientes

Pacientes geriátricos (65 anos ou acima)

Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos comparados com indivíduos jovens; entretanto, isso não apresentou nenhum significado clínico.

Insuficiência renal

Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal contribui com apenas 30% do clearance (depuração) plasmático total, não existe correlação entre a função renal e a exposição sistêmica à valsartana. Portanto, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Nenhum estudo foi realizado em pacientes sob diálise. No entanto, valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, sendo improvável sua remoção por diálise.

Insuficiência hepática

Cerca de 70% da dose absorvida é excretada na bile, principalmente como composto inalterado. Valsartana não sofre biotransformação extensiva e, como esperado, a exposição sistêmica à valsartana não se relaciona com o grau de disfunção hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase. Observou-se que a AUC da valsartana é aproximadamente o dobro em pacientes com cirrose biliar ou obstrução biliar.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.

Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo: Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de animais, não houve resultados que excluem o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos.

Em estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg/dia de peso corporal) em ratos, causou uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no sangue, hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos).

Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose humana máxima recomendada com base em mg/m² (cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg).

Em macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram semelhantes, embora mais graves, particularmente nos rins onde as alterações desenvolveram para uma nefropatia, incluindo aumento no sangue de nitrogênio na ureia e creatinina. A hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies.

Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana, que produziu hipotensão prolongada, particularmente nos macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter qualquer relevância.

Toxicidade reprodutiva

A valsartana não apresentou reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou fêmeas com doses orais de até 200 mg/kg/dia. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (segmento II) em camundongos, ratos e coelhos, foi observada toxicidade fetal em associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana 600 mg/kg/dia e em coelhos com doses de 10 mg/kg/dia.

Em estudo de toxicidade de desenvolvimento peri e pós-natal (Segmento III), proles de ratos descendentes de ratas que receberam 600 mg/kg/dia durante o último trimestre de gravidez e durante a lactação mostraram índice de sobrevivência levemente reduzido, bem como leve retardo no desenvolvimento.

Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica do fármaco e não demonstraram qualquer significado clínico.

Mutagenicidade

A valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível do gene ou cromossomo, quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade

Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi administrada na dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Manter à temperatura ambiente (15 ºC a 30 ºC) Proteger da luz e manter em lugar seco Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Características físicas e organolépticas do produto O comprimido revestido de Brasart 40 mg é verde, circular, biconvexo e monossectado O comprimido revestido de Brasart 80 mg é rosa, circular, biconvexo e liso O comprimido revestido de Brasart 160 mg é amarelo, circular, biconvexo e liso O comprimido revestido de Brasart 320 mg é roxo acinzentado, circular, biconvexo e liso Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

Dizeres Legais

DIZERES LEGAIS Registro M S nº 1 3569 0584 Farm Resp : Adriano Pinheiro Coelho CRF-SP nº 22 883 Registrado por: EMS SIGMA PHARMA LTDA Rodovia Jornalista Francisco Aguirre Proença, km 08 Bairro Chácara Assay CEP: 13 186-901, Hortolândia/SP CNPJ: 00 923 140/0001-31 Indústria Brasileira Fabricado por: EMS S/A Hortolândia/SP VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente Nº expediente Assunto Data da aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)