Bula de Carvedilat - 3,125Mg 30 Comprimidos

Para que serve

- Hipertensão arterial
- Angina do peito
- Insuficiência cardíaca congestiva

Contraindicação

- Hipersensibilidade conhecida.
- Insuficiência cardíaca descompensada.
- Insuficiência hepática.
- Pacientes com asma brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crônica.
- Bradicardia severa.
- Bloqueio AV de segundo ou terceiro grau.
- Síndrome do nó sinusal.
- Choque cardiogênico.
- Hipotensão severa.
- Gravidez.
- Lactação.

Como usar

* Tomar o medicamento com alimento.

- Hipertensão: iniciar com 6,25 mg, 2 vezes ao dia. Dose de manutenção 6,25 a 25 mg, 2 vezes ao dia.

- Insuficiência cardíaca: iniciar com 3,125 mg, 2 vezes ao dia.

- Angina do peito: dose inicial de 12,5 mg, 2 vezes ao dia.

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Geral Insuficiência cardíaca crônica: pode ocorrer piora clínica ou retenção de líquido durante o aumento da dose de Carvedilat Caso isso ocorra, o médico deverá aumentar a dose do diurético, mantendo a dose de Carvedilat até atingir novamente a estabilidade clínica Pode ser necessário reduzir a dose do Carvedilat ou, em casos raros, descontinuá-lo temporariamente, o que não impede o sucesso do aumento gradual da dose de Carvedilat O Carvedilat deve ser usado com cautela quando associado a digitálicos, pois ambos os fármacos lentificam a condução atrioventricular (condução do estímulo cardíaco) (vide item

Reações Adversas

item “Quais os males que este medicamento pode me causar – Experiência pós-comercialização”) Psoríase: se você tem história de psoríase (doença de pele que ocorre geralmente perto das articulações), você só deverá tomar este medicamento após seu médico considerar o risco-benefício Interações com outros medicamentos Há um número de importantes interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas com outras drogas (vide

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR As reações adversas ao medicamento estão listadas de acordo com as classes dos sistemas orgânicos definidos pelo MedDRA e CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) As categorias de frequências são: Muito comum: ?1/10, Comum: ?1/100 e <1/10, Incomum: ?1/1 000 e <1/100, Rara: ?1/10 000 e <1/1 000, Muito rara: <1/10 000 Os efeitos indesejáveis descritos abaixo foram reportados com o uso de Carvedilat em estudos clínicos pivotais: Distúrbios do sistema linfático e do sangue: comum: anemia; rara: trombocitopenia; muito rara: leucopenia Distúrbios cardíacos: muito comum: insuficiência cardíaca; comum: bradicardia, hipervolemia, sobrecarga hídrica; incomum: bloqueio atrioventricular, angina pectoris Distúrbios nos olhos: comum: alterações visuais, redução do lacrimejamento (secura do olho), irritação ocular Distúrbios gastrintestinais: comum: náusea, diarreia, vômito, dispepsia, dor abdominal; incomum: constipação; rara: secura da boca Distúrbios gerais e das condições do local de administração: muito comum: fadiga, comum: edema, dor Distúrbios hepatobiliares: muito rara: aumento da alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e gama-glutamiltransferase (GGT) Distúrbios do sistema imune: muito rara: hipersensibilidade (reações alérgicas) Infecções e infestações: comum: pneumonia, bronquite, infecção do trato respiratório superior e do trato urinário Distúrbios do metabolismo e nutricionais: comum: ganho de peso, hipercolesterolemia, pior controle da glicemia (hiper/hipoglicemia) em pacientes com diabetes preexistente Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: comum: dor em extremidades Distúrbios do sistema nervoso: muito comum: tontura, cefaleia; comum: síncope, presíncope; incomum: parestesia Distúrbios psiquiátricos: comum: depressão, humor deprimido; incomum: distúrbios do sono Distúrbios renais e urinários: comum: insuficiência renal e anormalidades na função renal em pacientes com doença vascular difusa e/ou insuficiência renal subjacente; rara: distúrbios miccionais Distúrbios da mama e sistema reprodutor: incomum: disfunção erétil Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: comum: dispneia, edema pulmonar, asma em pacientes predispostos; rara: congestão nasal 7 Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos: incomum: reações na pele (p ex ; exantema alérgico, dermatite, urticária, prurido, lesões psoriásicas e do tipo líquen plano) Distúrbios vasculares: muito comum: hipotensão; comum: hipotensão ortostástica, distúrbios da circulação periférica (extremidades frias, doença vascular periférica, exacerbação de claudicação intermitente e fenômeno de Raynaud), hipertensão

Descrição das reações adversas selecionadas A frequência de reações adversas não é dependente da dose, com exceção de tonturas, alterações visuais e bradicardia Tontura, síncope, cefaleia e astenia são, normalmente, leves e ocorrem, geralmente, no início do tratamento Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva pode ocorrer piora clínica ou retenção hídrica durante a titulação do Carvedilat (vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento ”) Deterioração reversível da função renal foi observada durante tratamento com Carvedilat em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva e baixa pressão arterial, cardiopatia isquêmica, doença vascular difusa e/ou insuficiência renal subjacente (vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento ”) Experiência pós-comercialização: Os eventos adversos abaixo foram identificados no uso de Carvedilat pós-comercialização Por serem reportados por uma população de tamanho indefinido, nem sempre é possível estimar sua frequência e/ou estabelecer relação causal com a exposição à droga Distúrbios de metabolismo e nutricionais: devido à ação betabloqueadora, é possível que diabetes mellitus latente se manifeste, diabetes preexistente se agrave e que a contra-regulação da glicose seja inibida Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos: queda de cabelo

Reações adversas cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson (vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento ”) Distúrbios renais e urinários: foram reportados casos isolados de incontinência urinária em mulheres, os quais foram resolvidos com a descontinuação da medicação Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Sintomas e sinais de superdose: pode haver queda importante da pressão arterial, bradicardia (lentificação do ritmo cardíaco), insuficiência cardíaca (prejuízo da função do coração), choque cardiogênico (queda acentuada da pressão arterial de origem cardíaca) e parada cardíaca Problemas respiratórios, broncoespasmo (contração dos brônquios), vômitos, alterações da consciência e convulsões generalizadas também podem ocorrer

Composição

COMPOSIÇÃO Cada comprimido revestido contém: carvedilol 3,125 mg excipiente q s p 1 comp Excipientes: lactose monoidratada, povidona, crospovidona, sacarose, dióxido de silício, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho e água purificada carvedilol 6,25 mg excipiente q s p 1 comp Excipientes: lactose monoidratada, povidona, crospovidona, sacarose, dióxido de silício, estearato de magnésio, óxido de ferro amarelo e água purificada carvedilol 12,5 mg excipiente q s p 1 comp Excipientes: lactose monoidratada, povidona, crospovidona, sacarose, dióxido de silício, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho e água purificada carvedilol 25 mg excipiente q s p 1 comp Excipientes: lactose monoidratada, povidona, crospovidona, sacarose, dióxido de silício, estearato de magnésio e água purificada II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1 PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É INDICADO O Carvedilat é um medicamento usado para tratar insuficiência cardíaca congestiva (insuficiência do coração), angina do peito (dor no peito de origem cardíaca) e hipertensão arterial (pressão alta) 2

Superdosagem

Tratamento da superdose: monitorar os sinais e sintomas acima e garantir atendimento médico de acordo com prática utilizada para pacientes com superdose de betabloqueadores Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Interação Medicamentosa

Interações Farmacocinéticas

Efeitos do carvedilol na farmacocinética de outras drogas

Carvedilol é um substrato e também um inibidor de P-glicoproteína. Portanto, a biodisponibilidade de fármacos transportados pela P-glicoproteína pode ser aumentada pela administração concomitante de carvedilol. Além disso, a biodisponibilidade de carvedilol pode ser modificada por indutores ou inibidores de P-glicoproteína.

Digoxina:

Foi demonstrado um aumento da exposição de digoxina de até 20% em alguns estudos em indivíduos sadios e pacientes com insuficiência cardíaca. Um efeito significantemente maior foi observado em pacientes do sexo masculino em comparação com pacientes do sexo feminino. Portanto, é recomendado o monitoramento dos níveis de digoxina quando o tratamento com carvedilol é iniciado, ajustado ou descontinuado. O carvedilol não tem efeito sobre a digoxina quando administrado por via intravenosa.

Ciclosporina:

Dois estudos em pacientes submetidos a transplantes renal e cardíaco recebendo ciclosporina por via oral (VO) demonstraram um aumento na concentração plasmática de ciclosporina depois da introdução de carvedilol. O carvedilol parece aumentar a exposição de ciclosporina VO em cerca de 10 a 20%. Na tentativa de manter níveis terapêuticos de ciclosporina, foi necessária a redução média de 10 – 20% da dose de ciclosporina. O mecanismo para a interação não é conhecida, mas a inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Devido à ampla variabilidade interindividual nos níveis de ciclosporina, recomenda-se que as suas concentrações sejam monitoradas cuidadosamente depois da introdução da terapia com carvedilol e que a dose de ciclosporina seja ajustada adequadamente. No caso de administração intravenosa de ciclosporina, nenhuma interação com carvedilol é esperada.

Efeitos de outras drogas na farmacocinética de carvedilol

Inibidores e indutores de CYP2D6 e CYP2C9 podem modificar estéreo-seletivamente o metabolismo sistêmico e/ou pré-sistêmico do carvedilol, resultando em concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas do R e S-carvedilol. Exemplos observados em pacientes ou em indivíduos saudáveis são apresentados a seguir.

Cimetidina:

É necessário cautela em pacientes em uso de inibidores de oxidases de função mista, como a cimetidina, pois o nível sérico pode ser aumentado. Entretanto, com base no pequeno efeito da cimetidina sobre os níveis de carvedilol, a probabilidade de interações clinicamente significativas é mínima.

Rifampicina:

Em um estudo incluindo 12 indivíduos sadios, a exposição ao carvedilol diminui cerca de 60% durante a administração concomitante com a rifampicina e foi observada uma diminuição do efeito do carvedilol na pressão sanguínea sistólica. O mecanismo de interação não é conhecido, mas a inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Aconselha-se o monitoramento cuidadoso da atividade betabloqueadora em pacientes tratados com carvedilol e rifampicina concomitantemente.

Amiodarona:

Um estudo in vitro com microssomos do fígado humano demonstrou que a amiodarona e a desetilamiodarona inibem a oxidação do R e S-carvedilol. A concentração mínimado R e S-carvedilol foi significativamente aumentada em 2,2 vezes em pacientes com insuficiência cardíaca recebendo, concomitantemente, carvedilol e amiodarona quando comparados a pacientes recebendo carvedilol em monoterapia. O efeito do S-carvedilol foi atribuído à desetilamiodarona, um metabólito da amiodarona, que é um potente inibidor da CYP2C9.

Aconselha-se o monitoramento da atividade betabloqueadora em pacientes tratados, com carvedilol e amiodarona, concomitantemente.

Fluoxetina e paroxetina:

Em um estudo randomizado, cruzado, incluindo 10 pacientes com insuficiência cardíaca, a coadministração de fluoxetina, um potente inibidor de CYP2D6, resultou em inibição estéreo-seletiva do metabolismo de carvedilol, com um aumento de 77% em AUC do enantiômero R(+), e um aumento não-estatístico de 35% em AUC do enantiômero S(-) quando comparado com o grupo placebo. No entanto, não foi notada nenhuma diferença em eventos adversos, pressão arterial ou frequência cardíaca entre grupos de tratamento. O efeito de uma dose de paroxetina, um inibidor potente da CYP2D6, na farmacocinética do carvedilol, foi investigado em 12 indivíduos sadios após a administração oral. Apesar do aumento significativo na exposição do R e S-carvedilol, nenhum efeito clínico foi observado nesses indivíduos sadios.

Interações Farmacodinâmicas

Insulina ou hipoglicemiantes orais:

Agentes com propriedades betabloqueadoras podem aumentar o efeito redutor da glicemia da insulina e de hipoglicemiantes orais. Os sinais de hipoglicemia podem ser mascarados ou atenuados (especialmente a taquicardia). Em pacientes recebendo insulina ou hipoglicemiantes orais, o monitoramento regular de glicemia é, portanto, recomendável.

Agentes depletores de catecolaminas:

Pacientes em uso concomitante de agentes com propriedades betabloqueadoras e fármacos que possam depletar catecolaminas (por exemplo, reserpina e inibidores de monoamina-oxidase) devem ser observados com cuidado em relação a sinais de hipotensão e/ou bradicardia grave.

Digoxina:

O uso combinado de beta-bloqueadores e digoxina pode resultar no prolongamento aditivo de tempo de condução átrio- ventricular (AV).

Bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridina, amiodarona ou outros antiarrítmicos:

Em combinação com carvedilol, podem aumentar o risco de distúrbios de condução AV. Casos isolados de distúrbios da condução (raramente com comprometimento hemodinâmico) foram observados quando carvedilol é coadministrado com diltiazem. Tal como acontece com outros betabloqueadores, se o carvedilol for administrado por via oral com bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridina do tipo verapamil ou diltiazem, amiodarona ou outros antiarrítmicos, recomenda-se o monitoramento do ECG e da pressão arterial.

Clonidina:

A administração de clonidina associada a betabloqueadores pode potencializar os efeitos de redução de pressão arterial e frequência cardíaca. Quando for necessário interromper o tratamento com agentes betabloqueadores e clonidina, o betabloqueador deve ser o primeiro a ser retirado. A terapia com clonidina pode ser descontinuada vários dias depois, reduzindo gradualmente a dose.

Anti-hipertensivos:

Como outros betabloqueadores, carvedilol pode potencializar o efeito de outros fármacos administrados concomitantemente que apresentem ação anti-hipertensiva (por exemplo, antagonistas de receptor alfa-1) ou tenham hipotensão como parte de seu perfil de efeitos adversos.

Agentes anestésicos:

Recomenda-se monitoramento cuidadoso de sinais vitais durante anestesia devido aos efeitos inotrópicos negativos e hipotensores sinérgicos de carvedilol e fármacos anestésicos.

AINEs:

O uso concomitante de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e bloqueadores beta adrenérgicos pode resultar em aumento de pressão arterial e menor controle da pressão arterial.

Broncodilatadores beta-agonistas:

Betabloqueadores não cardiosseletivos fazem oposição aos efeitos broncodilatadores de fármacos com ação brônquica beta-agonista. Recomenda-se monitoramento cuidadoso dos pacientes.

Glicosídeos cardíacos:

Administração concomitante do carvedilol e glicosídeos cardíacos pode prolongar o tempo de condução AV.

Interação Alimentícia

Não há relatos até o momento.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Eficácia em hipertensão:

Carvedilol reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos pela combinação do bloqueio beta à vasodilatação mediada por bloqueio alfa. A redução da pressão não se associa a aumento da resistência periférica total, como é observado com os agentes betabloqueadores puros. A frequência cardíaca é discretamente reduzida. O fluxo sanguíneo renal e a função renal se mantêm preservados.

Carvedilol mantém o volume sistólico e reduz a resistência vascular periférica total. O fluxo sanguíneo para diversos órgãos e para os leitos vasculares é preservado.

Eficácia na angina do peito:

Em pacientes com doença arterial coronária, carvedilol demonstrou efeitos anti-isquêmicos (melhora do tempo total de exercício, tempo para depressão de 1 mm do segmento ST e início de angina). Carvedilol reduz significativamente a demanda de oxigênio pelo miocárdio e a hiperatividade simpática. Também reduz a pré-carga (pressão de artéria pulmonar e de capilar pulmonar) e a pós-carga.

Eficácia em insuficiência cardíaca:

Carvedilol reduz significativamente a mortalidade por todas as causas e a necessidade de hospitalização por motivo cardiovascular. Carvedilol promove aumento da fração de ejeção e melhora dos sintomas em pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica e não isquêmica.

Características farmacológicas

O carvedilol é um antagonista neuro-hormonal de ação múltipla, com propriedades betabloqueadoras não seletivas, alfabloqueadora e antioxidante. Carvedilol reduz a resistência vascular periférica por vasodilatação mediada pelo bloqueio alfa1 e suprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona devido ao bloqueio beta; retenção hídrica é, portanto, uma ocorrência rara. Carvedilol não apresenta atividade simpatomimética intrínseca e, como o propranolol, apresenta propriedades estabilizadoras de membrana.

Carvedilol é uma mistura racêmica de 2 estereoisômeros. Em animais, ambos os enantiômeros apresentam propriedades bloqueadoras de receptores alfa-adrenérgicos. As propriedades bloqueadoras do receptor betaadrenérgico não são seletivas para os receptores beta1 e beta2 e estão associadas ao enantiômero levógiro do carvedilol.

Carvedilol é um potente antioxidante e neutralizador de radicais de oxigênio, demonstrado por estudos em animais, in vitro e in vivo, e em vários tipos de células humanas, in vitro. Carvedilol exibe efeito antiproliferativo nas células musculares lisas de vasos sanguíneos de humanos e efeitos protetores de órgãos.

Carvedilol não exerce efeitos adversos no perfil lipídico. A relação HDL/LDL se mantém normal.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, carvedilol é rapidamente absorvido. A concentração sérica máxima é alcançada em aproximadamente 1 hora. A biodisponibilidade absoluta de carvedilol no homem é de aproximadamente 25%. Alimentos não alteram a extensão da biodisponibilidade, embora aumentem o tempo para atingir a concentração plasmática máxima.

Distribuição

Carvedilol é altamente lipofílico; aproximadamente 98 – 99% do carvedilol se liga às proteínas plasmáticas; o volume de distribuição é de aproximadamente 2 L/kg.

Metabolismo

Carvedilol é extensamente metabolizado no fígado, principalmente por reações de glucuronidação, a diversos metabólitos que são eliminados principalmente pela bile. O efeito de primeira passagem após administração oral é cerca de 60 – 75%. A desmetilação e hidroxilação do anel fenólico produzem três metabólitos com atividade betabloqueadora. Comparados ao carvedilol, os três metabólitos exibem atividade vasodilatadora fraca. Dois metabólitos do carvedilol são antioxidantes extremamente potentes (30 a 80 vezes mais potentes que o carvedilol).

Eliminação

A meia-vida de eliminação média do carvedilol é de aproximadamente 6 horas. A depuração plasmática é de 500 – 700 mL/min. A eliminação é primariamente biliar, sendo as fezes a principal via de excreção. Menor fração é eliminada pelos rins na forma de metabólitos. É improvável que ocorra acúmulo do carvedilol durante o tratamento prolongado, se usado conforme recomendado.

Teratogenicidade

Estudos em animais mostraram que carvedilol não possui efeitos teratogênicos.

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

O fluxo sanguíneo e a filtração glomerular mantêm-se preservados durante a terapia crônica com carvedilol.

Em pacientes com insuficiência renal e hipertensão, a área sob a curva da concentração plasmática versus tempo, a meia-vida de eliminação e a concentração plasmática máxima não se alteram significativamente. A excreção renal do fármaco inalterado diminui em pacientes com insuficiência renal, embora não ocorram modificações significativas nos parâmetros farmacocinéticos. Carvedilol não é eliminado durante diálise, pois não atravessa a membrana de diálise, provavelmente devido à sua elevada ligação às proteínas do plasma. Carvedilol é eficaz em pacientes com hipertensão de origem renal, insuficiência renal crônica, sob diálise ou após transplante renal.

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com cirrose hepática, a biodisponibilidade pode aumentar em até 80% por redução do efeito de primeira passagem. Portanto, é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática clinicamente manifestada.

Pacientes diabéticos

Em pacientes hipertensos e portadores de diabetes tipo 2, não se observou influência do carvedilol na glicemia de jejum ou pós-prandial, nos níveis de hemoglobina glicosilada ou necessidade de se alterar a dose dos agentes antidiabéticos. Nos pacientes com resistência à insulina, o carvedilol melhorou a sensibilidade à insulina.

Pacientes idosos/pediátricos

A farmacocinética do carvedilol em pacientes hipertensos não é afetada pela idade. Um estudo em pacientes idosos hipertensos demonstrou que não há diferença no perfil dos efeitos adversos, comparado com pacientes mais jovens. Outro estudo que incluiu pacientes idosos com doença arterial coronária demonstrou não haver diferença nos efeitos adversos relatados versus os relatados por pacientes mais jovens.

Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com menos de 18 anos de idade são limitados.

Cuidados de Armazenamento

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO O Carvedilat deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) Proteger da luz e da umidade Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original Aspecto físico e características organolépticas: Os comprimidos de Carvedilat são circulares Os comprimidos de 3,125 mg apresentam coloração rosa e são planos; os de 6,25 mg possuem coloração amarela e são biconvexos; os de 12,5 mg têm coloração laranja e são biconvexos e os de 25 mg apresentam coloração branca e são biconvexos e monossectados Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças 6

Dizeres Legais

III - DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Reg MS: nº 1 3569 0037 Farm Resp : Dr Adriano Pinheiro Coelho CRF-SP nº 22 883 Registrado por: EMS Sigma Pharma Ltda Rod Jornalista F A Proença, km 08 Bairro Chácara Assay Hortolândia/SP – CEP 13186-901 CNPJ: 00 923 140/0001-31 INDÚSTRIA BRASILEIRA 8 Fabricado por: EMS S/A São Bernardo do Campo / SP SAC 0800-191222 www ems com br 9 Histórico de alteração para a bula Número do expediente Nome do assunto Data da notificação/petição Data de aprovação da petição Itens alterados NA (10457) – SIMILAR – Inclusão Inicial de Texto de Bula 08/09/2014 08/09/2014 Não houve alteração no texto de bula Submissão eletrônica apenas para disponibilização do texto de bula no Bulário eletrônico da ANVISA