Bula de Cloridrato - De Dorzolamida E Maleato Timolol 20Mg 5Mg Colírio C 5Ml- Ems Genérico

Para que serve

O Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) é indicado para o tratamento da pressão intraocular (PIO) elevada de pacientes com hipertensão ocular, glaucoma de ângulo aberto, glaucoma pseudoesfoliativo ou outros glaucomas secundários de ângulo aberto, quando o tratamento combinado for adequado.

Contraindicação

O Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) é contraindicado para pacientes com

• Doença reativa das vias aéreas, asma brônquica ou histórico de asma brônquica ou doença pulmonar obstrutiva crônica grave;
• Bradicardia sinusal, bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus, insuficiência cardíaca manifesta, choque cardiogênico;
• Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Essas contraindicações têm como base os componentes e não são específicas da associação.

Como usar

A dose é de uma gota de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) no(s) olho(s) afetado(s) duas vezes ao dia.

Quando Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) for substituir outro(s) agente(s) oftálmico(s) antiglaucomatoso(s), descontinue o(s) outro(s) agente(s) após a administração apropriada em um dia, e comece a administrar Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) no dia seguinte.

Se outro agente oftálmico tópico estiver sendo usado, Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) e o outro agente devem ser administrados com um intervalo de, pelo menos, 10 minutos.

Quando se utiliza a oclusão nasolacrimal ou se fecha as pálpebras, durante 2 minutos, a absorção sistêmica é reduzida. Isso pode resultar em aumento da atividade local.

Instruções de uso

1. Para abrir o frasco, deve-se girar a tampa, desrosqueando-a.
2. Para aplicar o medicamento, o paciente deve inclinar a cabeça para trás e puxar levemente a pálpebra inferior para formar uma bolsa entre a pálpebra e o olho.
3. O paciente deve inverter o frasco, apertando-o levemente, até que uma única gota seja dispensada no olho, conforme orientação médica( Imagem 1).
4. Após o uso de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas), o paciente deve pressionar com o dedo o canto do olho próximo ao nariz (conforme demonstrado na figura abaixo) por 2 minutos. Isso ajuda a manter Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) no olho (Imagem 2).
5. Repetir os passos acima para aplicar o medicamento no outro olho, se recomendado.
6. O paciente deve recolocar a tampa, rosqueando-a.

Imagem 1	Imagem 2

 Não toque a ponta do frasco nos olhos ou nas pálpebras.

Se manuseados inadequadamente, os medicamentos oftálmicos podem ser contaminados por bactérias comuns, conhecidas por causar infecções oculares. O uso de medicamentos oftálmicos contaminados pode causar lesões oculares graves e perda da visão. Em caso de suspeita de contaminação do medicamento ou se o paciente desenvolver uma infecção ocular, o paciente deve ser orientado a contatar o médico imediatamente.

Precauções

Há exemplo de outros agentes oftálmicos tópicos, esse medicamento pode ser absorvido por via sistêmica. O timolol é um betabloqueador; portanto, os mesmos tipos de reações adversas observadas com a administração sistêmica dos betabloqueadores podem ocorrer com a administração oftálmica.

Reações cardiorrespiratórias

Por causa da presença do Maleato de Timolol, a insuficiência cardíaca deve ser adequadamente controlada antes de se iniciar o tratamento com Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas). Pacientes com histórico de doença cardiovascular, incluindo insuficiência cardíaca, devem ser monitorados para sinais de deterioração dessas doenças e a frequência cardíaca deve ser verificada.

Devido ao efeito negativo no tempo de condução, os betabloqueadores devem ser prescritos com cautela para pacientes com bloqueio cardíaco de primeiro grau.

Reações respiratórias e cardíacas, incluindo morte por broncoespasmo em pacientes com asma e raramente morte em associação com insuficiência cardíaca, foram relatadas após a administração da solução oftálmica de Maleato de Timolol.

Em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) leve/moderada, Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) deve ser usado com cautela, e apenas se o benefício potencial superar o risco potencial.

Distúrbios vasculares

Pacientes com distúrbios/doenças circulatórias periféricas graves (ex. formas graves da doença de Raynaud ou síndrome de Raynaud) devem ser tratados com cautela.

Mascaramento de sintomas de hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus

Agentes bloqueadores betadrenérgicos devem ser administrados com cautela em pacientes sujeitos a hipoglicemia espontânea ou pacientes diabéticos (especialmente àqueles com diabetes instável) que recebem insulina ou agentes hipoglicemiantes orais. Os agentes bloqueadores betadrenérgicos podem mascarar os sinais e sintomas de hipoglicemia aguda.

Mascaramento da tireotoxicose

Agentes bloqueadores betadrenérgicos podem mascarar determinados sinais clínicos do hipertireoidismo (ex. taquicardia). Pacientes com suspeita de desenvolvimento de tireotoxicose devem ser monitorados com cuidado para evitar a retirada abrupta do agente betadrenérgico, o que pode precipitar uma crise de tireoide.

Anestesia cirúrgica

A necessidade ou conveniência da retirada de agentes bloqueadores betadrenérgicos antes de grandes cirurgias é controversa. Se necessário durante a cirurgia, os efeitos dos agentes bloqueadores betadrenérgicos podem ser revertidos por doses suficientes de agonistas adrenérgicos.

Disfunção renal e hepática

Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) não foi estudado em pacientes com disfunção renal grave (depuração de creatinina < 30mL/min). Uma vez que o Cloridrato de Dorzolamida e seus metabólitos são excretados predominantemente pelos rins, Timosopt não é recomendado para esses pacientes.

A associação de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) não foi estudada em pacientes com disfunção hepática, portanto, deve ser usado com cautela nesses pacientes.

Imunologia e hipersensibilidade

Há exemplo de outros agentes oftálmicos tópicos, esse medicamento pode ser absorvido por via sistêmica. A dorzolamida é uma sulfonamida; portanto, os mesmos tipos de reações adversas observadas durante a administração sistêmica de sulfonamidas podem ocorrer com a administração oftálmica, como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Caso ocorram sinais de reações graves ou hipersensibilidade, o uso da preparação deve ser suspenso.

Em estudos clínicos, foram relatados efeitos adversos oculares locais com a administração crônica de solução oftálmica de Cloridrato de Dorzolamida principalmente conjuntivite e reações palpebrais. Algumas dessas reações tiveram aparência e curso clínico de reações do tipo alérgicas e desapareceram com a suspensão do tratamento medicamentoso. Reações semelhantes foram relatadas com Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas). Se tais reações forem observadas, deve-se considerar a suspensão do tratamento com Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas).

Enquanto estiverem recebendo betabloqueadores, pacientes com histórico de atopia ou reações anafiláticas graves a uma variedade de alérgenos podem ser mais reativos à estimulação repetida acidental, diagnóstica ou terapêutica com tais alérgenos. Esses pacientes podem não apresentar resposta às doses usuais de epinefrina usadas para tratar reações anafiláticas.

Tratamento combinado

Existe a possibilidade de efeito aditivo sobre os efeitos sistêmicos conhecidos da inibição da anidrase carbônica em pacientes que recebem inibidores orais e tópicos da anidrase carbônica concomitantemente. A administração concomitante de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) e de inibidores da anidrase carbônica por via oral não foi estudada e não é recomendada.

Pacientes que já estão recebendo bloqueadores betadrenérgicos sistêmicos e começam a utilizar devem ser observados quanto ao possível efeito aditivo sobre a pressão intraocular ou sobre os efeitos sistêmicos conhecidos do bloqueio betadrenérgico. O uso de dois bloqueadores betadrenérgicos tópicos não é recomendado.

Outros

O controle de pacientes com glaucoma agudo de ângulo fechado requer outras intervenções terapêuticas além de agentes oculares hipotensores. O Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) não foi estudado em pacientes com glaucoma agudo de ângulo fechado.

Foi relatado descolamento da coroide com a administração de tratamento supressor de humor aquoso (por exemplo, timolol, acetazolamida, dorzolamida) após procedimentos de filtração.

Pacientes com baixa contagem de células endoteliais são mais propensos ao desenvolvimento de edema de córnea. Deve-se tomar precauções quando Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) for prescrito para esse grupo de pacientes.

Uso de lentes de contato

O Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) contém o conservante cloreto de benzalcônio, que pode se depositar nas lentes de contato gelatinosas; portanto, Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) não deve ser administrado quando essas lentes estiverem sendo utilizadas. As lentes devem ser retiradas antes da aplicação das gotas e só devem ser recolocadas 15 minutos depois.

Gravidez e Lactação

Categoria C.

Não existem estudos adequados e bem controlados em grávidas. O Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) deve ser usado durante a gravidez somente se os benefícios potenciais justificarem os possíveis riscos para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se o Cloridrato de Dorzolamida é excretado no leite materno. O Maleato de Timolol é excretado no leite materno. Uma vez que reações adversas graves podem ocorrer em lactentes, deve-se decidir entre descontinuar o aleitamento ou a medicação, levando-se em consideração sua importância para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia da solução oftálmica de Cloridrato de Dorzolamida 2% foi estabelecida em estudo clínico com crianças menores de 6 anos de idade. Neste estudo, pacientes menores de 6 anos e maiores de 2 anos de idade cuja PIO não foi controlada com monoterapia receberam Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas). Nesses pacientes Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) foi geralmente bem tolerado.

Uso em idosos

Do número total de pacientes dos estudos clínicos com Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas), 49% tinham 65 anos ou mais e 13% tinham 75 anos ou mais.

No geral, nenhuma diferença na eficácia ou no perfil de segurança foi observada entre esses pacientes e pacientes mais novos, mas o aumento da sensibilidade individual em alguns idosos não pode ser desconsiderado.

Dirigir ou operar máquinas

Existem efeitos adversos associados ao uso de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) que podem afetar a capacidade em alguns pacientes de dirigir e/ou operar máquinas

Este medicamento pode causar doping.

Reações Adversas

Nos estudos clínicos para Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) as reações adversas observadas são consistentes com aquelas relatadas previamente com Cloridrato de Dorzolamida e/ou Maleato de Timolol. Durante os estudos clínicos, 1.035 pacientes foram tratados com Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas). Aproximadamente 2,4% de todos os pacientes descontinuaram a terapia com Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) devido a reações adversas oculares locais e, aproximadamente 1,2% de todos os pacientes descontinuaram devido a reações adversas locais sugestivas de alergia ou hipersensibilidade (como inflamação palpebral e conjuntivite).

Como outros medicamentos oftálmicos aplicados topicamente, timolol é absorvido na circulação sistêmica. Isso pode causar reações adversas semelhantes aos agentes betabloqueadores sistêmicos. A incidência de reações adversas sistêmicas após a administração oftálmica tópica é menor que administração sistêmica.

As seguintes reações adversas foram relatadas com formulações contendo Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas), durante os estudos clínicos ou durante a experiência pós-comercialização

• Muito comum: (? 1/10); 
• Comum: (? 1/100 a < 1/10); 
• Incomum: (? 1/1.000 a < 1/100);
• Rara: (? 1/10.000 a < 1/1.000);
• Desconhecida** (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Interação Medicamentosa

Não foram realizados estudos de interações medicamentosas específicos com Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas).

Em estudos clínicos, Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) foi usado concomitantemente com as seguintes medicações sistêmicas, sem evidência de interações adversas: inibidores da ECA, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos, anti-inflamatórios não esteroidais, incluindo ácido acetilsalicílico e hormônios (por exemplo, estrogênio, insulina, tiroxina).

Entretanto, é possível que ocorram efeitos aditivos, hipotensão e/ou bradicardia acentuada quando a solução oftálmica de Maleato de Timolol for administrada concomitantemente com bloqueadores dos canais de cálcio, medicações depletoras de catecolamina, antiarrítmicos, parassimpatomiméticos ou bloqueadores betadrenérgicos por via oral.

Há relato de potencialização de bloqueio betadrenérgico sistêmico (por exemplo, diminuição da frequência cardíaca, depressão) durante tratamento concomitante com inibidores da CYP2D6 (por exemplo: quinidina, inibidores da recaptação de serotonina) e timolol.

O componente dorzolamida deste medicamento um inibidor da anidrase carbônica e, embora administrado por via tópica, é absorvido por via sistêmica. Em estudos clínicos, a solução oftálmica de Cloridrato de Dorzolamida não foi associada a distúrbios ácido-base. Entretanto, esses distúrbios foram relatados com inibidores orais da anidrase carbônica e, algumas vezes, resultaram em interações medicamentosas (por exemplo, toxicidade associada ao tratamento com altas doses de salicilato). Portanto, a possibilidade de tais interações medicamentosas deve ser considerada em pacientes que estejam recebendo Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas).

Os agentes bloqueadores betadrenérgicos orais podem exacerbar a hipertensão de rebote que pode ocorrer após a suspensão de clonidina.

Ação da Substância

Resultados da eficácia

Foram conduzidos estudos clínicos de até 15 meses de duração para comparar o efeito redutor da PIO de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) 2x/dia (administrado pela manhã e à noite) com o efeito de timolol a 0,5% e da dorzolamida a 2,0% administrados individual e concomitantemente a pacientes com glaucoma ou hipertensão ocular para os casos em que o tratamento combinado fosse indicado. Esses casos incluem tanto pacientes não tratados como pacientes controlados de forma inadequada com a monoterapia com timolol. O efeito redutor da PIO de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) 2x/dia foi maior do que o da monoterapia de dorzolamida a 2% 3x/dia ou de timolol a 0,5% 2x/dia. O efeito redutor da PIO de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) 2x/dia foi equivalente ao do tratamento combinado com dorzolamida 2x/dia e timolol 2x/dia.

Comparação com o tratamento combinado (pacientes tratados inicialmente com timolol)

Em um estudo clínico de grupos paralelos, randomizado, duplo-cego e com duração de 3 meses, os pacientes que receberam Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) 2x/dia (n=151) foram comparados aos pacientes que receberam timolol a 0,5% 2x/dia mais dorzolamida a 2,0% 2x/dia concomitantemente (n= 148).

Na concentração de vale matutina (hora 0) e na concentração de pico matutina (hora 2), os pacientes que receberam Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) apresentaram redução da PIO equivalente à observada em pacientes que receberam os componentes individuais concomitantemente. Foram observadas as seguintes reduções de PIO em relação ao período basal, obtidas após 2 semanas de monoterapia com timolol a 0,5% 2x/dia:

Tabela 1: Redução média adicional da PIO em relação ao período basal com timolol (mmHg)^† (redução média % da PIO)

	Dia 90 (hora 0)	Dia 90 (hora 2)
Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) 2x/dia	4,2 [16,3%]	5,4 [21,6%]
Timolol a 0,5% 2x/dia + dorzolamida a 2,0% 2x/dia	4,2 [16,3%]	5,4 [21,8%]

^†Os pacientes deveriam apresentar PIO no período basal ? 22 mmHg para serem admitidos.

Comparação com a monoterapia (pacientes submetidos a "washout" do tratamento)

Um estudo clínico de grupos paralelos, randomizado, duplo-cego e com duração de 3 meses comparou Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) 2x/dia (n= 114) com a monoterapia com timolol a 0,5% 2x/dia (n= 112) e a monoterapia com dorzolamida a 2,0% 3x/dia (n= 109) em pacientes para os quais o tratamento combinado fosse indicado.

Após um período de "washout" de 3 semanas de todas as medicações hipotensoras oculares anteriores, os pacientes que receberam Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) apresentaram redução da PIO tanto na concentração de vale matutina (hora 0) como na concentração de pico matutina (hora 2), que foi maior do que a observada em pacientes que receberam cada um dos componentes isoladamente.

Tabela 2: Redução média da PIO em relação ao período basal (mmHg)^† (redução média % da PIO)

	Dia 90 (hora 0)	Dia 90 (hora 2)
Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) 2x/dia	7,7 [27,4%]	9,0 [32,7%]
Dorzolamida a 2,0% 3x/dia	4,6 [15,5%]	5,4 [19,8%]
Timolol a 0,5% 2x/dia	6,4 [22,2%]	6,3 [22,6%]

^†Os pacientes deveriam apresentar PIO no período basal ? 24 mmHg para serem admitidos.

Comparação com a monoterapia (pacientes que iniciaram o tratamento com timolol)

Em um estudo clínico de grupos paralelos, randomizado, duplo-cego, com duração de 3 meses e conduzido em pacientes com PIO elevada controlada de forma inadequada após 3 semanas de monoterapia com timolol a 0,5% 2x/dia, os pacientes que receberam Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) 2x/dia (n=104) apresentaram redução da PIO tanto na concentração de vale matutina (hora 0) como na concentração de pico matutina (hora 2), que foi maior do que a observada em pacientes que receberam tanto com monoterapia com timolol a 0,5% 2x/dia (n= 98) como monoterapia com dorzolamida a 2,0% 3x/dia (n= 51).

Tabela 3: Redução média adicional da PIO em relação ao período basal com timolol (mmHg)^† (redução média % da PIO)

	Dia 90 (hora 0)	Dia 90 (hora 2)
Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) 2x/dia	2,8 [10,6%]	4,4 [17,3%]
Dorzolamida a 2,0% 3x/dia	1,4 [4,9%]	2,0 [7,4%]
Timolol a 0,5% 2x/dia	1,7 [6,7%]	1,6 [6,6%]

^†Os pacientes deveriam apresentar PIO no período basal ? 22 mmHg para serem admitidos.

Estudos de longo prazo

Foram conduzidas extensões abertas de dois estudos, por até 12 meses. Durante esse período, demonstrou-se o efeito redutor da PIO de Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) 2x/dia durante todo o dia e esse efeito foi mantido durante a administração a longo prazo.

Características Farmacológicas

O Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) solução oftálmica é a primeira combinação de um inibidor da anidrase carbônica e um agente bloqueador de receptores betadrenérgicos, ambos de uso tópico ocular.

Mecanismo de ação

O Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) é constituído de dois componentes: Cloridrato de Dorzolamida e Maleato de Timolol. Cada um desses dois componentes diminui a pressão intraocular elevada, por meio da redução da secreção de humor aquoso, mas com diferentes mecanismos de ação.

O Cloridrato de Dorzolamida é um potente inibidor da anidrase carbônica tipo II humana. A inibição da anidrase carbônica nos processos ciliares do olho reduz a secreção do humor aquoso, presumivelmente por diminuir a formação de íons bicarbonato com redução subsequente do transporte de sódio e de fluido.

O Maleato de Timolol é um bloqueador não-seletivo dos receptores betadrenérgicos sem atividade simpatomimética intrínseca, depressora miocárdica direta ou anestésica local (estabilizante da membrana) significativa. O efeito combinado desses dois agentes resulta em redução adicional da pressão intraocular, quando comparada à administração de cada componente isoladamente.

Após a administração tópica, Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) reduz a pressão intraocular elevada, associada ou não ao glaucoma. A pressão intraocular elevada é um importante fator de risco na patogênese do dano ao nervo óptico e da perda do campo visual no glaucoma. Quanto mais elevada a pressão intraocular, maior a probabilidade de perda do campo visual e dano ao nervo óptico glaucomatoso. O Cloridrato de Dorzolamida + Maleato de Timolol (substâncias ativas) reduz a pressão intraocular sem os efeitos adversos comuns aos mióticos, tais como cegueira noturna, espasmo de acomodação e constrição pupilar.

Farmacocinética e farmacodinâmica