Bula de Donila Duo 10 20Mg Com 30 Comprimidos

Para que serve

Donila Duo é um medicamento indicado para tratamento de doença de Alzheimer moderada a grave.

Como o Donila Duo funciona?

Acredita-se que a donepezila exerça sua ação terapêutica com o aumento da concentração da acetilcolina, um neurotransmissor importante nos mecanismos de memória, através da inibição reversível da quebra da mesma pela enzima acetilcolinesterase. A memantina atua nos receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) que estão envolvidos na transmissão de sinais nervosos em áreas importantes para aprendizagem e memória.

Contraindicação

Não utilize Donila Duo se tiver conhecimento de hipersensibilidade a donepezila ou a memantina ou a qualquer componente da formulação.

Não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Como usar

Donila Duo deve ser administrado via oral, uma vez ao dia, com ou sem alimento.

É recomendado o uso da associação para pacientes em dose regular de donepezila 10mg/dia há pelo menos 4 semanas e com evolução da doença de Alzheimer para estágio de moderada ou grave mesmo em vigência do tratamento. A dose final a ser atingida da associação é de donepezila 10mg/dia e de memantina 20mg/dia. Como o composto está indicado para pacientes em dose estável de donepezila de 10mg/dia, a titulação de memantina deverá ser realizada com acréscimos semanais de 5mg/dia até atingir a dose recomendada de 20mg/dia. Dessa forma, a posologia é:

1. Donila Duo 10mg + 5mg, 1 comprimido ao dia, por 7 dias consecutivos, seguido de:
2. Donila Duo 10mg + 10mg, 1 comprimido ao dia, por 7 dias consecutivos, seguido de:
3. Donila Duo 10mg + 15mg, 1 comprimido ao dia por 7 dias consecutivos, seguido de:
4. Donila Duo 10mg + 20mg, 1 comprimido ao dia para uso contínuo.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Donila Duo?

Se você esqueceu de tomar uma dose de Donila Duo, espere e tome a dose seguinte na hora habitual. Não tome a dose em dobro para compensar a dose que você esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções

Anestesia:

Donepezila pode exacerbar o relaxamento muscular durante anestesia.

Condições Cardiovasculares:

Os inibidores da colinesterase podem diminuir a frequência cardíaca. O potencial desta ação pode ser particularmente importante em pacientes com alteração de ritmo cardíaco.

Condições Gastrintestinais:

Os inibidores da colinesterase podem aumentar a secreção ácida gástrica. Portanto, pacientes com maior risco de desenvolver úlceras, p.ex. aqueles com história de doença ulcerosa ou recebendo drogas anti-inflamatórias não esteróides concomitantes, devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas de sangramento gastrintestinal ativo ou oculto. A donepezila pode produzir diarréia, náusea e vômito. Na maioria dos casos, esses efeitos têm sido leves e transitórios, algumas vezes durando de 1 a 3 semanas, e têm se resolvido com o uso continuado de donepezila.

Não existem dados sobre a utilização de memantina em pacientes com disfunção hepática.

Renal e Geniturinário:

Embora não observado em estudos clínicos com donepezila, esta classe de medicamentos pode causar obstrução do fluxo vesical.

O uso de memantina não é recomendado nos pacientes com disfunções renais graves. Alguns fatores que podem elevar o pH da urina podem requerer uma monitorização cuidadosa do paciente em uso de memantina. Estes fatores incluem mudanças drásticas na dieta ou uma ingestão de grande quantidade de antiácidos.

Os pacientes com infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão não controlada devem ser supervisionados cuidadosamente durante o tratamento.

Condições Neurológicas:

Acredita-se que donepezila possa ter um certo potencial para causar convulsões generalizadas. Entretanto, tal situação pode ser também uma manifestação da doença de Alzheimer. Portanto, é recomendada cautela em pacientes que sofram de epilepsia. A utilização concomitante de Donila Duo com outros medicamentos da mesma classe terapêutica de memantina pode aumentar a frequência das reações adversas ou acentuá-las, principalmente as relacionadas com o sistema nervoso central.

Condições Pulmonares:

Os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado a pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Reações Adversas

Cloridrato de donepezila

Os eventos adversos mais comuns foram diarréia, cãibras musculares, fadiga, náusea, vômitos e insônia. Os outros eventos adversos comuns foram cefaléia, dor, acidente, resfriado comum, distúrbios abdominais e tontura.

Foram observados casos de síncope, bradicardia, bloqueio sinoatrial e bloqueio atrioventricular.

Não foram observadas anormalidades relevantes nos valores laboratoriais associados ao tratamento, com exceção dos pequenos aumentos das concentrações séricas de creatinina quinase muscular.

Tem havido relatos pós-comercialização de alucinações, agitação, comportamento agressivo, convulsão, hepatite, úlcera gástrica, úlcera duodenal e hemorragia gastrintestinal.

Cloridrato de memantina

As reações adversas mais frequentes e que registraram uma maior incidência no grupo de memantina do que no grupo placebo foram tonturas, cefaleias, constipação, sonolência e hipertensão.

Associação cloridrato de donepezila e cloridrato de memantina

Em estudos com a associação donepezila e memantina, os principais eventos adversos encontrados foram agitação, confusão, quedas, sintomas que mimetizam a gripe, tontura, cefaleia, infecção do trato urinário, incontinência urinária, lesão acidental, infecção da via respiratória superior, edema periférico, diarreia e incontinência fecal.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial

Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir Veículos e Operar Máquinas

A demência do tipo Alzheimer pode causar comprometimento do desempenho da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Além disso, donepezila pode causar fadiga, tontura e cãibras musculares, principalmente ao iniciar ou aumentar a dose.

A capacidade dos pacientes com Doença de Alzheimer que recebem donepezila continuar dirigindo ou operando máquinas complexas deve ser avaliada rotineiramente pelo médico responsável.

Durante o tratamento com Donila Duo o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Crianças

Não existem estudos adequados e bem-controlados para documentar a segurança e a eficácia de Donila Duo em qualquer tipo da doença que ocorre em crianças.

Comprometimento Renal e Hepático

Os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada podem seguir um esquema posológico indicado. Não existem dados sobre a utilização de memantina em pacientes com disfunção hepática.

Em pacientes com a função renal ligeiramente diminuída não é necessário ajuste de dose de memantina. Em pacientes com comprometimento renal moderado a dose diária deverá ser 10 mg por dia. Se bem tolerada após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose poderá ser aumentada até 20 mg/dia de acordo com o esquema de titulação padrão. Em pacientes com comprometimento renal grave a dose diária deverá ser de 10 mg por dia.

Composição

Cada comprimido revestido de Donila Duo 10mg + 5mg contém:

Cloridrato de donepezila	10mg  (equivalente a 9,12mg de donepezila)
Cloridrato de memantina	5mg  (equivalente a 4,16mg de memantina)

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, povidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, corante amarelo FDC nº 6 laca.

Cada comprimido revestido de Donila Duo 10mg + 10mg contém:

Cloridrato de donepezila	10mg  (equivalente a 9,12mg de donepezila)
Cloridrato de memantina	10mg  (equivalente a 8,31mg de memantina)

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, povidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, corante azul de indigotina laca de alumínio.

Cada comprimido revestido de Donila Duo 10mg + 15mg contém:

Cloridrato de donepezila	10mg  (equivalente a 9,12mg de donepezila)
Cloridrato de memantina	15mg  (equivalente a 8,31mg de memantina)

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, povidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, corante azul de indigotina laca de alumínio, corante amarelo FDC nº 6 laca.

Cada comprimido revestido de Donila Duo 10mg + 20mg contém:

Cloridrato de donepezila	10mg  (equivalente a 9,12mg de donepezila)
Cloridrato de memantina	20mg  (equivalente a 8,31mg de memantina)

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, povidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio.

Superdosagem

No caso de ingerir uma grande quantidade de Donila Duo, medidas gerais de suporte devem ser adotadas. Deve-se procurar imediatamente um serviço de pronto atendimento para realização de procedimentos necessários ou ligar ao serviço de CEATOX. O vômito não deve ser induzido, devido ao risco de convulsões pela superdosagem de memantina. Pacientes nos quais a superdosagem foi intencional devem ter acompanhamento psiquiátrico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase.

O cloridrato de donepezila e seus metabólitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina, risperidona e sertralina em humanos. O metabolismo do cloridrato de donepezila não é alterado pela administração concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona e sertralina. Em um estudo em pacientes com doença de Parkinson que recebem tratamento ideal com Ldopa/carbidopa, a administração do cloridrato de donepezila por 21 dias não teve efeitos sobre os níveis sangüíneos da L-dopa ou da carbidopa. Nesse estudo, não foram observados efeitos sobre a atividade motora. Os estudos in vitro demonstraram que a isoenzima 3A4 do citocromo P450 e, em menor grau, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo da donepezila. Os estudos de interação medicamentosa realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores da CYP3A4 e da CYP2D6, respectivamente, inibem o metabolismo da donepezila. Portanto, esses e outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, poderiam inibir o metabolismo da donepezila.

Em um estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias da donepezila em cerca de 30%. Esses aumentos são menores que os provocados pelo cetoconazol para outros agentes que utilizam a mesma via da CYP3A4. A administração da donepezila não tem efeito sobre a farmacocinética do cetoconazol. Os indutores enzimáticos, como a rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool, podem reduzir os níveis de donepezila. Como a magnitude do efeito inibitório ou indutor ainda é desconhecida, essas associações medicamentosas devem ser usadas com cautela. O cloridrato de donepezila tem potencial para interferir com medicamentos com ação anticolinérgica. Também há potencial para atividade sinérgica com o tratamento concomitante com medicamentos como a succinilcolina e outros bloqueadores neuromusculares, mas um estudo in vitro demonstrou que o cloridrato de donepezila apresenta efeitos mínimos sobre a hidrólise da succinilcolina. Também existe potencial para ação sinérgica com agonistas colinérgicos ou betabloqueadores que apresentam efeitos sobre a condução cardíaca. Devido aos efeitos farmacológicos e ao mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer as seguintes interações:

• O modo de ação sugere que os efeitos da L-dopa, dos agonistas dopaminérgicos e dos anticolinérgicos poderão ser amplificados pelo tratamento concomitante com antagonistas NMDA, como a memantina. Os efeitos de barbitúricos e neurolépticos poderão ser reduzidos. A administração concomitante de memantina e dos agentes antiespasmódicos, dantroleno ou baclofeno, pode alterar os efeitos destes medicamentos, podendo ser necessário um ajuste da dose.
• A utilização concomitante da memantina e amantadina deverá ser evitada, devido ao risco de psicose farmacotóxica. Ambas substâncias são, quimicamente, antagonistas NMDA. A mesma recomendação poderá aplicar-se para a cetamina e o dextrometorfano. Existe um relato de caso clínico publicado sobre um possível risco da combinação da memantina com a fenitoína.
• Outras substâncias ativas como cimetidina, ranitidina, procaínamida, quinidina, quinina e nicotina, que utilizam o mesmo sistema de transporte renal de cátions que a amantadina, também poderão interagir com a memantina levando a um risco potencial de aumento dos seus níveis séricos.
• É possível que haja uma redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida (HCT) quando esta, ou qualquer combinação contendo hidroclorotiazida, é administrada concomitantemente com a memantina.  
• Na experiência pós-comercialização foram notificados casos isolados de aumento da relação normalizada internacional (RNI) em pacientes tratados concomitantemente com varfarina. Embora não tenha sido comprovada a existência de uma relação causal, aconselha-se uma monitorização rigorosa do tempo de protrombina ou da INR em pacientes que estejam em uso simultâneo de anticoagulantes orais.

Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não se observou qualquer interação relevante à substância ativa da memantina com gliburida/metformina ou com donepezila. Num estudo clínico em indivíduos jovens e saudáveis não se observou qualquer efeito relevante da memantina na farmacocinética da galantamina.

A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavina contendo monoxigenase, epóxido hidrolase ou a sulfatação in vitro.

Ação da Substância

Resultados de Eficácia

O estudo duplo-cego, controlado com placebo, com associação de 20 mg/dia de cloridrato de memantina para pacientes em doses estáveis de cloridrato de donepezila, avaliou 404 pacientes, com seguimento de 24 semanas. As medidas de eficácia primária foram o desempenho nas escalas SIB e ADCS-ADL versão modificada com 19 ítens, e de eficácia secundária foram CIBIC-plus, NPI e behavioral rating scale for geriatric patients (BGP). Todas as medidas de eficácia, primárias e secundárias, mostraram benefício com o uso de cloridrato de memantina associada ao cloridrato de donepezila à avaliação final do estudo. Os EA que ocorreram em pelo menos 5% dos pacientes do grupo cloridrato de memantina e com incidência pelo menos duas vezes maior do que no grupo placebo foram confusão e cefaléia.

Análise post hoc dos dados deste estudo avaliou três desfechos clínicos possíveis:

1. Melhora cognitiva significante;
2. Estabilização em cada ou alguma das quatro medidas de desfecho;
3. Estabilização combinada entre as múltiplas medidas de desfecho. Em todos os desfechos clínicos propostos, o uso do cloridrato de memantina foi superior ao uso do placebo, indicando que o cloridrato de memantina associado ao cloridrato de donepezila leva à estabilização dos sintomas e melhora cognitiva.

A análise post hoc dos dados do mesmo estudo teve como objetivo avaliar os efeitos do cloridrato de memantina associado ao cloridrato de donepezila em testes cognitivos. Para esta análise, a escala SIB foi avaliada em seus diferentes sub-ítens isoladamente, seus diferentes domínios previamente definidos e em três agrupamentos maiores (que englobaram todos os domínios do teste): memória, praxia e linguagem. Para o agrupamento maior denominado memória, foram agregados os ítens memória, atenção, orientação e orientação para o nome.

Para o agrupamento maior denominado linguagem, os ítens linguagem e interação social. Para o agrupamento maior denominado praxia, os ítens praxia, habilidade visoespacial e construção. A análise das subescalas em relação aos diferentes domínios ao final do estudo mostrou benefício com o uso de cloridrato de memantina em memória, linguagem e praxia.

Quanto à análise dos três agrupamentos maiores, também houve benefício com o uso da e cloridrato de memantina nos três agrupamentos, memória, praxia e linguagem. Esses três domínios cognitivos são centrais na doença de Alzheimer, indicando que o cloridrato de memantina associada ao cloridrato de donepezila melhora as funções cognitivas mais afetadas na doença de Alzheimer.As atividades da vida diária também foram estudadas em análise post hoc do mesmo estudo. Os sub-ítens que apresentaram benefício com o uso de cloridrato de memantina associada ao cloridrato de donepezila na escala ADCS-ADL19 foram:

Cuidados pessoais, uso do banheiro, conversar, assistir televisão, ser deixado sozinho. Esta análise mostrou que o cloridrato de memantina pode melhorar o nível de atividade funcional em pacientes com doença de Alzheimer moderada e grave, quando associada ao uso de cloridrato de donepezila.

A análise post hoc das medidas comportamentais do estudo supracitado, com divisão da NPI em suas subescalas revelou que houve efeito significativo com o uso de cloridrato de memantina em relação ao grupo placebo em agitação/agressividade, hábitos alimentares, distúrbios comportamentais noturnos e irritabilidade/labilidade emocional. Em relação ao grupo tratado com cloridrato de memantina, os pacientes que não apresentavam agitação no início do estudo apresentaram menor incidência de agitação/agressividade nas semanas 12 e 24. Neste grupo, os pacientes sintomáticos para agitação/agressividade no início do estudo apresentaram menor deterioração do quadro comportamental nas semanas 12 e 24. Os cuidadores dos pacientes que receberam cloridrato de memantina apresentavam menor sobrecarga para agitação na semana 24 em relação ao grupo tratado com placebo.

Em estudo observacional, os dados de 943 pacientes com doença de Alzheimer, com seguimento mínimo de 12 meses foram avaliados em relação ao tempo para institucionalização e morte. Faziam uso de inibidores da acetilcolinesterase 45,0% da amostra; uso concomitante de cloridrato de memantina e inibidores da acetilcolinesterase, 14,9%; uso de nenhuma das duas classes de medicação, 40,1%.

Comparativamente aos pacientes que não faziam tratamento específico para doença de Alzheimer, o uso de inibidores da acetilcolinesterase acarretou em atraso significativo para a institucionalização. Este efeito foi ainda maior com a associação de cloridrato de memantina ao tratamento. Não houve diferença em relação à mortalidade entre os três grupos. O uso concomitante de cloridrato de donepezila e cloridrato de memantina em pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave é mais efetivo do que o uso de cloridrato de donepezila como monoterapia.

Características Farmacológicas

Cloridrato de donepezila é um inibidor seletivo reversível da enzimaacetilcolinesterase, a colinesterase predominante no cérebro. É quimicamente conhecido como cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona.

O cloridrato de donepezila é comumente mencionado na literatura farmacológica como E2020. Sua fórmula molecular é C24H29NO3HCl e seu peso molecular é 415,96. O cloridrato de donepezila é um pó branco cristalino totalmente solúvel em clorofórmio, solúvel em água e em ácido acético glacial, muito pouco solúvel em etanol e em acetonitrila e praticamente insolúvel em acetato de etila e n-hexano. Cloridrato de memantina pertencente ao grupo químico adamantano (cloridrato de 1-amino-3,5-dimetiladamantano), um antagonista não-competitivo dos canais iônicos associados a um tipo de receptor glutamatérgico, o receptor NMDA, de afinidade moderada e dependente de voltagem.

Farmacologia Clínica

As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais cognitivos e dos sintomas da doença de Alzheimer atribuem alguns deles a uma deficiência da neurotransmissão colinérgica. Acredita-se que o cloridrato de donepezila exerça sua ação terapêutica incrementando a função colinérgica. Isto se dá com o aumento da concentração da acetilcolina através da inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase. Se o mecanismo de ação proposto for correto, o efeito de cloridrato de donepezila poderá diminuir à medida que o processo da doença avança e um menor número de neurônios permaneça funcionalmente intacto. Não há comprovação de que o cloridrato de donepezila mude o curso do processo de demência subjacente.

Existem cada vez mais indicações de que as perturbações na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos receptores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa. O bloqueio destes receptores NMDA impede os efeitos de níveis patologicamente elevados de glutamato que podem levar à disfunção neuronal e evita que o neurônio fique exposto a um influxo excessivo de cálcio, um dos mecanismos responsáveis pela morte neuronal.

O uso concomitante de cloridrato de donepezila e cloridrato de memantina em pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave é mais efetivo do que o uso de cloridrato de donepezila como monoterapia.

Farmacocinética Clínica

Farmacodinâmica

Cuidados de Armazenamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico e características organolépticas

Donila Duo 1 mg de cloridrato de donepezila + 5mg de cloridrato de memantina:

Comprimido revestido laranja, circular, liso em uma das faces e logotipo “a” na outra face.

Donila Duo 10mg de cloridrato de donepezila + 10mg de cloridrato de memantina:

Comprimido revestido azul, circular, liso em uma das faces e logotipo “a” na outra face.

Donila Duo 10mg de cloridrato de donepezila + 15mg de cloridrato de memantina:

Comprimido revestido cinza, circular, liso em uma das faces e logotipo “a” na outra face.

Donila Duo 10mg de cloridrato de donepezila + 20mg de cloridrato de memantina:

Comprimido revestido branco, circular, liso em uma das faces e logotipo “a” na outra face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

MS - 1.0573.0467

Farmacêutico Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP nº 30.138

Fabricado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Guarulhos - SP

Registrado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 - 20º andar
São Paulo - SP
CNPJ 60.659.463/0029-92
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.