Bula de Insulina Basaglar Eli Lilly 5 Canetas 3Ml

Para que serve

Insulina Glargina (substância ativa) é indicada para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 em adultos e também é indicada para o tratamento de diabetes mellitus tipo 1 em adultos e em crianças com 2 anos de idade ou mais que necessitam de insulina basal (longa duração) para o controle da hiperglicemia.

Contraindicação

Insulina Glargina (substância ativa) não deve ser usada em pacientes com alergia à Insulina Glargina (substância ativa) ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Como usar

Insulina Glargina (substância ativa) é administrada por injeção tecidual subcutânea. Não deve ser administrado intravenosamente. Dentro de uma determinada área de injeção (abdome, coxa ou deltoide), deve ser escolhido um diferente local para cada injeção. A absorção de Insulina Glargina (substância ativa) não é diferente entre as áreas de injeção subcutânea do abdome, coxa ou deltoide. Assim como para todas as insulinas, a taxa de absorção e consequentemente o início e duração da ação podem ser afetados por exercício e outras variáveis.

A prolongada duração de ação da Insulina Glargina (substância ativa) é dependente da injeção no espaço subcutâneo. A administração intravenosa da dose subcutânea usual pode resultar em hipoglicemia severa.

Instruções para uso dos frascos-ampola da Insulina Glargina (substância ativa)

Inspecionar cada frasco antes do uso. Somente utilizar se a solução estiver clara, incolor, sem a presença de partículas visíveis e se estiver com a consistência de água. Por não ser suspensão, não é necessária a ressuspensão antes do uso. As seringas não devem conter quaisquer outros medicamentos ou vestígios de outros medicamentos (por exemplo, traços de heparina).

Insulina Glargina (substância ativa) não deve ser misturada ou diluída com qualquer outra insulina, pois existe risco de alterar o perfil de tempo/ação da Insulina Glargina (substância ativa) ou causar a sua precipitação.

Recomenda-se anotar a data do primeiro uso da solução injetável do frasco-ampola no rótulo do mesmo, onde aparece uma linha tracejada.

Instruções para uso dos refis da Insulina Glargina (substância ativa)

Insulina Glargina (substância ativa) em refil para utilização com caneta compatível para aplicação de insulina deve ser utilizada no mecanismo de injeção da caneta. O usuário deve saber operar o mecanismo corretamente e ter conhecimento dos possíveis problemas e medidas corretivas a tomar (ler o manual de instruções ao adquirir a caneta). Em caso de dúvidas relacionadas à caneta e sua utilização, entrar em contato com o Serviço de Atendimento ao Consumidor da Sanofi-Aventis.

Inspecionar cada refil antes do uso. Somente utilizar se a solução estiver clara, incolor, sem a presença de partículas visíveis e se estiver com o aspecto de água. Como a Insulina Glargina (substância ativa) em refil para utilização com caneta compatível para aplicação de insulina não é uma suspensão, não é necessária a ressuspensão antes do uso.

Antes de inserir na caneta, manter o refil da Insulina Glargina (substância ativa) em temperatura ambiente durante 1 a 2 horas. Siga cuidadosamente as instruções contidas no manual de instruções da caneta.

Insulina Glargina (substância ativa) não deve ser misturada ou diluída com qualquer outra insulina, pois existe risco de alterar o perfil de tempo/ação da Insulina Glargina (substância ativa) ou causar a sua precipitação. Não encher os refis vazios.

Em casos de mau funcionamento da caneta, você pode transferir a insulina do refil para uma seringa (adequada para uma insulina de 100 UI/mL) e utilizá-la para injeção. As seringas não devem conter quaisquer outros medicamentos ou vestígios de outros medicamentos.

Após a inserção de um novo refil, verificar se a caneta compatível para aplicação de insulina está funcionando corretamente antes de injetar a primeira dose. Veja o manual de instruções da caneta para maiores detalhes.

Insulina Glargina (substância ativa) é administrada por injeção tecidual subcutânea. Não deve ser administrado intravenosamente. Dentro de uma determinada área de injeção (abdome, coxa ou deltoide), deve ser escolhido um diferente local para cada injeção. A absorção de Insulina Glargina (substância ativa) não é diferente entre as áreas de injeção subcutânea do abdome, coxa ou deltoide. Assim como para todas as insulinas, a taxa de absorção e consequentemente o início e duração da ação podem ser afetados por exercício e outras variáveis.

A prolongada duração de ação da Insulina Glargina (substância ativa) é dependente da injeção no espaço subcutâneo. A administração intravenosa da dose subcutânea usual pode resultar em hipoglicemia severa.

Instruções para uso da Insulina Glargina (substância ativa) 

Inspecionar a caneta antes do uso. Somente utilizar se a solução estiver clara, incolor, sem a presença de partículas visíveis e se estiver com a consistência de água. Por não ser suspensão, não é necessária a ressuspensão antes do uso.

Insulina Glargina (substância ativa) não deve ser misturada ou diluída com qualquer outra insulina, pois existe risco de alterar o perfil de tempo/ação da Insulina Glargina (substância ativa) ou causar a sua precipitação.

Recomenda-se anotar a data do primeiro uso da caneta.

Insulina Glargina (substância ativa) libera insulina em quantidades de 1 U até uma dose única máxima de 80 U.

Como utilizar a caneta

Insulina Glargina (substância ativa) apresenta-se em refis lacrados nas canetas injetoras descartáveis. Ler cuidadosamente o Manual de Instruções antes de utilizar Insulina Glargina (substância ativa).

Mantenha a caneta em temperatura ambiente durante 1 ou 2 horas antes de utilizá-la. Antes da administração, remover todas as bolhas de ar. Assegurar que álcool, desinfetantes ou outras substâncias não contaminem a insulina. Não reutilizar canetas vazias. As canetas vazias não devem ser recarregadas, devendo ser adequadamente descartadas.

Para evitar a transmissão de doenças, cada caneta deve ser utilizada somente por um único paciente. 

Acoplar uma agulha nova antes de cada aplicação. Remover a agulha após cada aplicação e armazenar a caneta sem agulha. Certificar-se de que houve a remoção da agulha antes de descartar a caneta. As agulhas nunca devem ser reutilizadas.

A caneta para insulina não deve sofrer quedas ou impactos. Caso isto ocorra, utilize uma nova caneta. Não use qualquer outro tipo de insulina sem a orientação médica.

Posologia 

Insulina Glargina (substância ativa) é uma nova insulina humana recombinante análoga, equipotente à insulina humana.

Devido ao perfil de redução de glicose sem pico com duração de ação prolongada da Insulina Glargina (substância ativa), a dose é administrada por via subcutânea uma vez ao dia. Pode ser administrada a qualquer hora do dia, entretanto, no mesmo horário todos os dias. Os níveis desejados de glicemia, bem como as doses e intervalos das medicações antidiabéticas devem ser determinadas e ajustadas individualmente.

Os ajustes na dose podem também ser necessários, por exemplo, se houver alterações de peso, estilo de vida, planejamento da dose de insulina dos pacientes, ou outras circunstâncias que possam promover aumento na susceptibilidade à hipoglicemia ou hiperglicemia. Qualquer alteração de dose deve ser feita somente sob supervisão médica.

Em regimes de injeção basal em bolus, geralmente 40-60% da dose diária é administrada como Insulina Glargina (substância ativa) para cobrir os requerimentos de insulina basal. Num estudo clínico com pacientes diabéticos tipo 2, sob tratamento com antidiabético oral, foi iniciada terapia com dose de 10 UI de Insulina Glargina (substância ativa), 1 vez ao dia, e subsequentemente o tratamento foi ajustado individualmente.

Insulina Glargina (substância ativa) não é a insulina de escolha para o tratamento de cetoacidose diabética. Insulina intravenosa de curta duração deve ser o tratamento preferido.

Quando ocorrer a alteração de um tratamento com insulina intermediária ou uma insulina de longa-duração para um tratamento com Insulina Glargina (substância ativa), pode ser necessário ajuste na quantidade e intervalo da insulina de curta duração ou da insulina análoga de ação rápida ou da dose de qualquer antidiabético oral.

Para reduzir o risco de hipoglicemia, quando os pacientes são transferidos de Insulina Glargina (substância ativa) 300 U/mL uma vez ao dia, para Insulina Glargina (substância ativa) 100U/mL uma vez ao dia, a dose inicial recomendada Insulina Glargina (substância ativa) 100 U/mL é de 80% da dose de Insulina Glargina (substância ativa) 300 U/ml que será descontinuada.

Nos estudos clínicos realizados quando os pacientes foram transferidos de insulina NPH uma vez ao dia ou insulina ultralenta para Insulina Glargina (substância ativa) administrada uma vez ao dia, a dose inicial utilizada foi geralmente inalterada (por exemplo: quantidade de unidades, UI, da Insulina Glargina (substância ativa) por dia foi igual às UI de insulina NPH). Para aqueles que foram transferidos de insulina NPH duas vezes ao dia para Insulina Glargina (substância ativa) uma vez ao dia, a dose inicial (UI) foi geralmente reduzida em aproximadamente 20% (comparada com a dose total diária em UI de insulina NPH) e então ajustada com base na resposta do paciente, de forma a reduzir o risco de hipoglicemia.

Um programa de monitorização metabólica cuidadosa, sob supervisão médica, é recomendado durante a transferência, e nas semanas iniciais subsequentes. Assim como com todas as insulinas análogas, isso é particularmente verdadeiro para pacientes que, devido aos anticorpos à insulina humana, necessitam de altas doses de insulina e podem apresentar uma resposta acentuadamente melhor com Insulina Glargina (substância ativa).

Um controle metabólico melhor pode resultar em aumento da sensibilidade à insulina (necessidades reduzidas de insulina) podendo ser necessário posterior ajuste das doses da Insulina Glargina (substância ativa) e outras insulinas ou antidiabéticos orais. A monitorização da glicemia é recomendada para todos os pacientes com diabetes.

Crianças acima de 2 anos

Assim como nos pacientes adultos, a dose de Insulina Glargina (substância ativa) dos pacientes pediátricos deve ser individualizada pelo médico baseada nas necessidades metabólicas e na monitorização frequente dos níveis de glicose.

O perfil de segurança para pacientes ? 18 anos é semelhante ao perfil de segurança para pacientes maiores de 18 anos. Não há dados clínicos de segurança disponíveis em pacientes com idade abaixo de 2 anos de idade.

Uso em idosos

Recomenda-se que as doses iniciais, os aumentos de dose e doses de manutenção sejam conservadoras para se evitar as reações hipoglicêmicas.

Pode ser difícil reconhecer a hipoglicemia em idosos.

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração

Caso tenha sido esquecida a administração de uma dose da Insulina Glargina (substância ativa) ou caso tenha sido administrada uma dose muito baixa da Insulina Glargina (substância ativa), o nível glicêmico pode se elevar demasiadamente. Checar o nível glicêmico frequentemente.

Precauções

A terapia com insulina geralmente requer habilidades apropriadas para o autocontrole do diabetes, incluindo monitorização da glicemia, técnicas de injeção adequadas, medidas para o reconhecimento e controle de aumentos ou reduções nos níveis glicêmicos (hipoglicemia ou hiperglicemia). Adicionalmente, os pacientes devem aprender como lidar com situações especiais como administração de doses de insulina inadvertidamente aumentadas, doses inadequadas ou esquecidas, ingestão inadequada de alimentos ou perda de refeições. O grau de participação do paciente no próprio controle do diabetes é variável e é geralmente determinado pelo médico.

O tratamento com insulina requer constante vigilância para a possibilidade de hiper e hipoglicemia. Os pacientes e seus familiares devem saber quais passos devem tomar se ocorrer ou houver suspeita de hiperglicemia ou hipoglicemia e devem saber quando informar o médico.

Na ocorrência de controle de glicemia insuficiente ou tendência de ocorrência de episódios hipo ou hiperglicêmicos, outros fatores como, a aderência do paciente ao tratamento prescrito, a escolha do local de injeção e técnicas de manuseio de aparelhagem para injeção e todos os outros fatores relevantes devem ser revistos antes de considerar um ajuste de dose.

Hipoglicemia

O tempo para a ocorrência da hipoglicemia depende do perfil de ação das insulinas usadas e pode, portanto, alterar quando o tratamento é substituído.

Assim como com todas as insulinas, deve ser exercido cuidado particular e a monitoração intensificada da glicemia é aconselhável, em pacientes nos quais sequelas de episódios hipoglicêmicos podem ser de particular relevância clínica. Por exemplo, podem ser pacientes com estenoses significativas das artérias coronárias ou das veias sanguíneas que suprem o cérebro (risco de complicações cardíacas ou cerebrais da hipoglicemia), bem como pacientes com retinopatia proliferativa, particularmente quando não tratados com fotocoagulação (risco de cegueira transitória após hipoglicemia).

Em um estudo clínico, sintomas de hipoglicemia ou respostas hormonais contrarregulatórias foram similares após administração intravenosa de Insulina Glargina (substância ativa) e insulina humana tanto em voluntários sadios quanto em pacientes com diabetes tipo 1. Contudo, sob certas circunstâncias, assim como com todas as insulinas, os sintomas iniciais que indicam o início da hipoglicemia ("sintomas de aviso") podem se alterar, ser menos pronunciados ou ausentes, por exemplo, nas seguintes situações: controle glicêmico acentuadamente melhor, hipoglicemia de desenvolvimento gradual, idade avançada, na presença de neuropatia autonômica, em pacientes com história longa de diabetes, em pacientes com doenças psiquiátricas ou que estejam sob uso concomitante de outros medicamentos. Nestas circunstâncias, a hipoglicemia severa (ou mesmo a perda de consciência) pode desenvolver-se sem que o paciente perceba.

O efeito prolongado da Insulina Glargina (substância ativa) subcutânea, pode atrasar a recuperação de hipoglicemia. Se valores normais ou diminuídos de hemoglobina glicosilada forem notados, a possibilidade de episódios de hipoglicemia periódicos ou desconhecidos (especialmente noturnos) devem ser considerados.

A aderência do paciente com a dose prescrita e restrições na dieta, o procedimento correto para a administração da insulina e o reconhecimento dos sintomas da hipoglicemia são essenciais na redução do risco de hipoglicemia.

A presença de fatores que aumentam a susceptibilidade à hipoglicemia requer monitoração particularmente cuidadosa e pode necessitar ajuste da dose.

Doenças intercorrentes

O médico deve ser informado caso ocorram doenças intercorrentes, uma vez que a situação necessita da intensificação da monitoração metabólica. Em muitos casos, testes de urina para cetonas são indicados e frequentemente é necessário ajuste de dose da insulina. A necessidade de insulina é frequentemente aumentada. Em pacientes com diabetes tipo 1, o suprimento de carboidrato deve ser mantido mesmo se os pacientes forem capazes de comer ou beber apenas um pouco ou nenhum alimento, ou estiverem vomitando, etc; em pacientes com diabetes do tipo 1 a insulina não deve nunca ser omitida completamente.

Precauções ao viajar

Gravidez e lactação

Não há nenhum estudo clínico controlado com o uso de Insulina Glargina (substância ativa) em mulheres grávidas. Um amplo número (mais de 1000 resultados de gravidez retrospectiva e prospectiva) de gestantes expostas ao produto, determinado por dados de Farmacovigilância no pós-comercialização, indicam que não há efeitos adversos específicos da Insulina Glargina (substância ativa) em gestantes ou na saúde de fetos ou recém-nascidos.

Além disso, uma meta-análise de oito estudos clínicos observacionais incluindo 331 mulheres utilizando Insulina Glargina (substância ativa) e 371 mulheres utilizando insulina NPH foi realizada para avaliar a segurança da Insulina Glargina (substância ativa) e da insulina NPH em diabetes gestacional e preexistente. Não foram observadas diferenças com relação à segurança materna ou neonatal entre a Insulina Glargina (substância ativa) e a insulina NPH durante a gravidez.

Estudos em animais, com doses de até 6-40 vezes a dose humana, não indicam efeitos prejudiciais diretos na gravidez.

Mulheres com diabetes preexistente ou gestacional devem manter um bom controle metabólico durante a gravidez para prevenir resultados adversos associados com a hiperglicemia. Insulina Glargina (substância ativa) pode ser utilizada durante a gravidez, se clinicamente necessário.

Nos três primeiros meses, as necessidades de insulina podem diminuir e geralmente aumentam durante o segundo e terceiro trimestres. Imediatamente após o parto, as necessidades de insulina diminuem rapidamente (aumento do risco de hipoglicemia). Portanto, monitoração cuidadosa da glicemia é essencial nessas pacientes.

Ajustes das doses de insulina e dieta podem ser necessários em mulheres que estão amamentando.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Pacientes idosos

Recomenda-se que as doses iniciais, os aumentos de dose e doses de manutenção sejam conservadoras para se evitar as reações hipoglicêmicas.

Crianças

Insulina Glargina (substância ativa) pode ser administrada em crianças com 2 anos de idade ou mais. Ainda não foi estudada a administração em crianças abaixo de 2 anos de idade.

O perfil de segurança para pacientes menores de 18 anos é semelhante ao perfil de segurança para pacientes maiores de 18 anos.

Não há dados clínicos de segurança disponíveis em pacientes com idade abaixo de 2 anos de idade.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal, as necessidades de insulina podem ser menores devido ao metabolismo de insulina reduzido.

Em idosos, a deterioração progressiva da função renal pode levar a uma redução estável das necessidades de insulina.

Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática severa, as necessidades de insulina podem ser menores devido à capacidade reduzida para gliconeogênese e ao metabolismo de insulina reduzido.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Como resultado de hipoglicemia, hiperglicemia ou visão prejudicada, a habilidade de concentração e reação pode ser afetada, possivelmente constituindo risco em situações onde estas habilidades são de particular importância.

Os pacientes devem ser aconselhados a tomarem precauções para evitarem hipoglicemia enquanto dirigem. Isso é particularmente importante naqueles que reduziram ou que não conhecem os "sintomas de aviso" de hipoglicemia ou que têm episódios frequentes de hipoglicemia. A prudência no dirigir deve ser considerada nessas circunstâncias.

Este medicamento pode causar doping.

Reações Adversas

Hipoglicemia

Pode ocorrer hipoglicemia (em geral a reação adversa mais frequente da terapia com insulina), caso a dose de insulina seja muito alta em relação às necessidades de insulina. Assim como com todas as insulinas, ataques hipoglicêmicos severos, especialmente se recorrentes, podem levar a distúrbios neurológicos. Episódios hipoglicêmicos severos ou prolongados podem ser de risco à vida. Em muitos pacientes, os sinais e sintomas de neuroglicopenia são precedidos por sinais de contrarregulação adrenérgica. Geralmente, quanto mais rápido e maior o declínio na glicemia, mais acentuados são os fenômenos de contrarregulação e os seus sintomas.

Visão

Uma alteração acentuada nos níveis glicêmicos pode causar distúrbios visuais temporários, devido à alteração temporária na turgidez e índice de refração das lentes. O controle glicêmico melhorado a longo prazo diminui o risco de progressão de retinopatia diabética. Contudo, como com todos os tratamentos com insulina, a terapia intensificada com insulina com melhora repentina nos níveis de glicemia pode estar associada com a piora temporária da retinopatia diabética.

Em pacientes com retinopatia proliferativa, particularmente se não forem tratados com fotocoagulação, episódios hipoglicêmicos severos podem causar perda transitória da visão.

Lipodistrofia

Assim como com todas as terapias com insulina, pode ocorrer lipodistrofia no local da injeção e retardo da absorção da insulina. Em estudos clínicos, em tratamentos que incluíam Insulina Glargina (substância ativa), foi observada lipohipertrofia em 1 a 2% dos pacientes, enquanto que lipoatrofia era incomum. A rotação contínua do local de injeção dentro de determinada área pode ajudar a reduzir ou evitar essas reações.

Local da injeção e reações alérgicas

Em estudos clínicos usando tratamentos que incluíam Insulina Glargina (substância ativa), reações no local das injeções foram observadas em 3 a 4% dos pacientes. Assim como com qualquer terapia com insulina, tais reações incluem rubor, dor, coceira, urticária, inchaço, inflamação. A maioria das pequenas reações geralmente é resolvida em poucos dias ou poucas semanas.

Reações alérgicas do tipo imediata são raras. Tais reações à insulina (incluindo Insulina Glargina (substância ativa)) ou aos excipientes podem, por exemplo, ser associadas com reações cutâneas generalizadas, angioedema, broncospasmo, hipotensão e choque, podendo ser de risco à vida.

Outras reações

A administração de insulina pode causar a formação de anticorpos. Em estudos clínicos, os anticorpos que têm reação cruzada com insulina humana e Insulina Glargina (substância ativa) foram observados tanto nos grupos de tratamento com NPH quanto nos grupos com Insulina Glargina (substância ativa), com incidências similares. Em casos raros, a presença de tais anticorpos pode necessitar ajuste de dose da insulina para corrigir a tendência à hiperglicemia ou hipoglicemia. Raramente, a insulina pode causar retenção de sódio e edema, particularmente após melhora significativa do controle metabólico em associação com a terapia intensificada por insulina.

Foram relatados erros de medicação nos quais outras insulinas, particularmente insulinas de ação curta, foram administradas acidentalmente ao invés de Insulina Glargina (substância ativa).

População pediátrica

Em geral, o perfil de segurança para pacientes ? 18 anos é semelhante ao perfil de segurança para pacientes maiores de 18 anos.

As reações adversas reportadas no pós-comercialização incluem relativamente com maior frequência em crianças e adolescentes (? 18 anos) que nos adultos: reações no local da injeção e reações na pele (rash, urticária).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa

Várias substâncias afetam o metabolismo da glicose e podem requerer ajuste da dose de insulina e particularmente monitorização cuidadosa.

Um aumento no efeito de redução de glicemia e na susceptibilidade à hipoglicemia pode ocorrer no uso concomitante de, por exemplo: antidiabéticos orais, inibidores da ECA, salicilatos, disopiramida, fibratos, fluoxetina, inibidores da MAO, pentoxifilina, propoxifeno e antibióticos sulfonamídicos.

Uma diminuição no efeito de redução de glicemia pode ocorrer com o uso concomitante de corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, agentes simpatomiméticos (como epinefrina, salbutamol, terbutalina), glucagon, isoniazida, derivados da fenotiazina, somatropina, hormônios da tireoide, estrógenos e progestágenos (por exemplo: em contraceptivos orais), inibidores da protease e medicações antipsicóticas atípicas (por exemplo, olanzapina e clozapina).

Os betabloqueadores, clonidina, sais de lítio e álcool podem tanto potencializar ou diminuir o efeito de redução da glicemia da insulina. A pentamidina pode causar hipoglicemia, que pode algumas vezes ser seguida por hiperglicemia.

Além disso, sob a influência de medicamentos simpatolíticos como, por exemplo, beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais de contrarregulação adrenérgica podem ficar reduzidos ou ausentes.

Ação da Substância

Resultados da eficácia

A eficácia geral da Insulina Glargina (substância ativa) administrada uma vez ao dia no controle metabólico foi comparada à eficácia da insulina humana NPH administrada uma ou duas vezes ao dia, em estudos abertos, randomizados, ativocontroles, paralelos envolvendo 2327 pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e 1563 pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Em geral, a Insulina Glargina (substância ativa) manteve ou melhorou o nível de controle glicêmico medido pela glicohemoglobina e glicemia de jejum. Adicionalmente, menor número de pacientes utilizando Insulina Glargina (substância ativa) relatou episódios hipoglicêmicos comparado com pacientes utilizando insulina humana NPH.

Diabetes tipo 1 – adulto (vide tabela 1)

Em estudos de fase III, voluntários com diabetes tipo 1 (n=1119) foram randomizados para o tratamento basal-bolus com Insulina Glargina (substância ativa) uma vez ao dia ou insulina humana NPH uma ou duas vezes ao dia e tratados por 28 semanas. Insulina humana regular foi administrada antes de cada refeição. Insulina Glargina (substância ativa) foi administrada antes de se deitar. A insulina NPH foi administrada uma vez ao dia ao se deitar ou de manhã e ao se deitar quando utilizada duas vezes por dia. Insulina Glargina (substância ativa) apresentou maior efeito na redução da glicose de jejum do que a insulina humana NPH administrada duas vezes ao dia, porém foi comparável com a insulina humana NPH administrada duas vezes ao dia, em seu efeito na glico-hemoglobina e na incidência de hipoglicemia noturna e severa.

Comparada à insulina humana NPH administrada uma vez ao dia, Insulina Glargina (substância ativa) apresentou efeito semelhante na glicemia de jejum e glicohemoglobina. Entretanto, poucos voluntários recebendo Insulina Glargina (substância ativa) relataram episódios de hipoglicemia severa após a titulação inicial, do mês 2 do estudo em diante, (0,9% vs. 5,6%, p<0,05) e poucos pacientes relataram episódio de hipoglicemia noturna (11,0% vs. 21,3%, p < 0,05). Foi relatada hipoglicemia com frequência semelhante durante o primeiro mês dos estudos após o início do tratamento com Insulina Glargina (substância ativa) comparado à insulina humana NPH.

Em outro estudo fase III, voluntários com diabetes tipo 1 (n = 619) foram tratados por 16 semanas com um regime de insulina basal-bolus onde a insulina lispro foi usada antes de cada refeição. Insulina Glargina (substância ativa) foi administrada uma vez ao dia ao se deitar e a insulina humana NPH foi administrada uma ou duas vezes ao dia. Insulina Glargina (substância ativa) apresentou maior efeito na redução da glicemia de jejum do que a insulina humana NPH administrada duas vezes ao dia. Insulina Glargina (substância ativa) e insulina NPH apresentaram efeito semelhante na glico-hemoglobina, com número semelhante de pacientes relatando episódio de hipoglicemia.

Diabetes tipo 2 (vide tabela 1)

Em um estudo fase III (n=570), Insulina Glargina (substância ativa) foi avaliada por 52 semanas como parte de um regime de terapia combinada com insulina e agentes antidiabéticos orais (sulfonilureia, metformina, acarbose ou combinação destes fármacos). Insulina Glargina (substância ativa) administrada uma vez ao dia ao se deitar foi tão efetiva quanto a insulina humana NPH administrada uma vez ao dia ao se deitar na redução da glico-hemoglobina e da glicemia de jejum. Entretanto, poucos voluntários tratados com Insulina Glargina (substância ativa) relataram episódios de hipoglicemia noturna após início da titulação, do mês 2 do estudo em diante. O benefício de Insulina Glargina (substância ativa) foi mais pronunciado no subgrupo de pacientes que não foram tratados previamente com insulina [Insulina Glargina (substância ativa): 9,5%, insulina humana NPH: 22,8%; p < 0,05].

Em outro estudo fase III, em pacientes com diabetes tipo 2 que não estavam usando agentes antidiabéticos orais (n=518), um regime basal-bolus de Insulina Glargina (substância ativa), uma vez ao dia ao deitar ou insulina humana NPH administrada uma ou duas vezes ao dia foi avaliada por 28 semanas. Insulina humana regular foi usada antes das refeições conforme a necessidade. Insulina Glargina (substância ativa) apresentou efetividade semelhante para administrações de insulina humana NPH uma ou duas vezes ao dia na redução da glico-hemoglobina e glicose de jejum.

Entretanto, poucos voluntários tratados com Insulina Glargina (substância ativa) relataram hipoglicemia noturna do mês 2 do estudo em diante em relação a voluntários tratados com insulina NPH duas vezes por dia (29,8% versus 37,9%, p=0,0582).

Diabetes tipo 1 – pediátrico (vide tabela 2)

Em um estudo clínico, randomizado, controlado, em crianças (faixa etária de 6 a 15 anos) (estudo 3003) com diabetes tipo 1 (n=349), os pacientes foram tratados por 28 semanas com regime de insulina basal-bolus em que a insulina humana regular foi utilizada antes de cada refeição. Insulina Glargina (substância ativa) foi administrada uma vez ao dia ao deitar e a insulina humana NPH foi administrada uma ou duas vezes por dia. Efeitos semelhantes na glico-hemoglobina e na incidência de hipoglicemia foram observados em ambos os grupos de tratamento.

Diabetes tipo 1 – pediátrico (1 a 6 anos)

Um estudo de 24 semanas de grupo paralelo foi conduzido em 125 crianças com diabetes mellitus tipo 1, com idades entre 1 a 6 anos (61 crianças de 2 a 5 anos no grupo da Insulina Glargina (substância ativa) e 64 crianças de 1 a 6 anos no grupo insulina NPH), comparando Insulina Glargina (substância ativa) administrada uma vez ao dia pela manhã à insulina NPH administrada uma ou duas vezes ao dia como insulina basal. Ambos os grupos receberam insulina em bolus antes das refeições.

O objetivo primário do estudo foi comparar os dois regimes de tratamento em termos de hipoglicemia. O resultado composto primário consistiu em: monitoramento contínuo das excursões de glicose abaixo de 70mg/dL confirmadas por medições da glicose no sangue por punção digital (FSBG); outras medições FSBG <70mg/dL e episódios sintomáticos de hipoglicemia.

A taxa de eventos sintomáticos de hipoglicemia é o componente mais comumente usado e clinicamente relevante do resultado composto. As taxas de eventos sintomáticos de hipoglicemia foram numericamente inferiores no grupo da Insulina Glargina (substância ativa), tanto no geral (25,5 episódios por paciente-ano, versus 33,0 para NPH) quanto durante a noite (2,38 episódios por paciente-ano, versus 3,65 para NPH).

As variabilidades de hemoglobina glicada e glicose foram comparáveis em ambos os grupos de tratamento. Não foram observados novos alertas de segurança neste estudo.

Resumo dos principais efeitos terapêuticos dos estudos clínicos Tabela 1: Diabetes mellitus tipo 1 – adulto:

Diabetes mellitus tipo 2:

^a = Número de voluntários randomizados e tratados.
^b = Conversão de glicemia de jejum, mmol/L x 18 =mg/dL.
^c = Porcentagem de voluntários com diabetes tipo 1 com experiência de hipoglicemia noturna; definida como eventos ocorridos enquanto adormecidos entre a administração de insulina ao deitar até a glicemia de jejum; com a glicemia < 36mg/dL (2,0 mmol/L); do mês 2 ao final do estudo.
^d = Porcentagem de voluntários com diabetes tipo 1 com experiência de hipoglicemia severa; definida como eventos que necessitaram de outra pessoa para assistência; com glicemia < 36mg/dL (2,0 mmol/L); do mês 2 ao final do estudo.
^e = Porcentagem de voluntários com diabetes tipo 2 com experiência de hipoglicemia noturna; definida como eventos ocorridos enquanto adormecidos, entre a administração de insulina ao deitar até a glicemia de jejum; do mês 2 ao final do estudo.
^f = Porcentagem de voluntários com diabetes tipo 2 com experiência de hipoglicemia severa; definida como eventos que necessitaram de outra pessoa para assistência; do mês 2 ao final do estudo.
^g = p < 0,05; Insulina Glargina (substância ativa) comparada à insulina humana NPH.

Tabela 2: Diabetes mellitus tipo 1 – pediátrica:

Flexibilização da dose diária

A segurança e eficácia da Insulina Glargina (substância ativa) administrada antes do café da manhã, antes do jantar, ou antes de dormir, foram avaliadas em um estudo clínico amplo, controlado e randomizado. Nesse estudo em pacientes com diabetes tipo 1 (estudo G) (Hamann, A. 2003) (n= 378), que foram também tratados com insulina lispro às refeições, Insulina Glargina (substância ativa) administrada em diferentes horários do dia, resultou em controle glicêmico equivalente àquele obtido quando administrado antes de dormir.

A segurança e eficácia da Insulina Glargina (substância ativa), administrada antes do café da manhã ou na hora de dormir, também foram avaliadas em um estudo clínico amplo, controlado e randomizado (estudo H) (Fritsche, A. 2003) (n=697) em pacientes com diabetes tipo 2 não mais adequadamente controlados com tratamento oral. Todos os pacientes nesse estudo também receberam glimepirida 3mg diariamente. Insulina Glargina (substância ativa) administrada antes do café da manhã foi no mínimo tão efetivo na redução da hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) quanto Insulina Glargina (substância ativa) administrada antes de dormir ou insulina humana NPH administrada antes de dormir. Vide tabela 3 a seguir.

Tabela 3: Flexibilização da dose diária de Insulina Glargina (substância ativa) em diabetes mellitus tipo 1 (estudo G) e tipo 2 (estudo H):* Intenção de tratamento ** Não aplicável

Diabetes tipo 2 – adulto (controle glicêmico)

Em um estudo clínico randomizado, aberto, paralelo, de 24 semanas (estudo J) em pacientes com diabetes tipo 2 (n=756) com HbA1c > 7,5% (média de 8,6%) com um ou dois agentes antidiabéticos orais, adicionou-se ao regime anterior Insulina Glargina (substância ativa) ou insulina NPH, uma vez ao dia, ao se deitar. Para alcançar o objetivo de glicemia de jejum ? 100mg/dL (5,5 mmol/L), as doses da Insulina Glargina (substância ativa) e NPH foram ajustadas de acordo com a titulação de dose descrita na tabela 4 a seguir (Riddle, M. C. 2003).

Tabela 4: Titulação de dose no estudo J:

Período	Dose ou ajuste de dose
Início do tratamento	10 U/dia
Ajuste a cada 7 dias baseado na glicemia de jejum como descrito a seguir:
Média da glicemia de jejum?180mg/dL (10 mmol/L) nos dois últimos dias consecutivos e sem episódios de hipoglicemia severa ou sem glicemia < 72mg/dL (4,0 mmol/L)	Aumente a dose diária em 8 U
Média da glicemia de jejum?140mg/dL (7,8 mmol/L) e < 180mg/dL (10 mmol/L) nos dois últimos dias consecutivos e sem episódios de hipoglicemia severa ou sem glicemia < 72mg/dL (4,0 mmol/L)	Aumente a dose diária em 6 U
Média da glicemia de jejum?120mg/dL (6,7 mmol/L) e < 140mg/dL (7,8 mmol/L) nos dois últimos dias consecutivos e sem episódios de hipoglicemia severa ou sem glicemia < 72mg/dL (4,0 mmol/L)	Aumente a dose diária em 4 U
Média da glicemia de jejum > 100mg/dL (5,5 mmol/L) e < 120mg/dL (6,7 mmol/L) nos dois últimos dias consecutivos e sem episódios de hipoglicemia severa ou sem glicemia < 72mg/dL (4,0 mmol/L)	Aumente a dose diária em 2 U
Então manter o objetivo de glicemia de jejum?100mg/dL (5,5 mmol/L)

Utilizando-se este esquema de titulação de dose, a HbA1c foi reduzida a uma média de 6,96% com Insulina Glargina (substância ativa) e a 6,97% com insulina NPH. Mais da metade dos pacientes em cada grupo alcançou um valor de HbA1c ? 7,0% (Insulina Glargina (substância ativa), 58%; insulina NPH, 57,3%; a dose média no desfecho do estudo foi de 47,2 U para Insulina Glargina (substância ativa) e 41,8 U para NPH). No grupo tratado com Insulina Glargina (substância ativa), 33,2% dos pacientes alcançaram a eficácia do desfecho primário (valor de A1c ? 7,0% na ausência de hipoglicemia noturna confirmada ? 72mg/dL [4 mmol/L]), comparada a 26,7% no grupo tratado com NPH (p = 0,0486).

Um número menor de pacientes tratados com Insulina Glargina (substância ativa) apresentou hipoglicemia noturna comparado com pacientes tratados com insulina NPH. Outros estudos clínicos em pacientes com diabetes tipo 2 (estudo E, F e G) mostraram resultados semelhantes com menor incidência de hipoglicemia noturna em pacientes tratados com Insulina Glargina (substância ativa) comparados aos tratados com NPH.

Retinopatia diabética

Os efeitos da Insulina Glargina (substância ativa) na retinopatia diabética foram avaliados num estudo amplo de 5 anos, NPH-controlado, em que a progressão da retinopatia foi investigada por fotografia do fundo de olho utilizando um protocolo de classificação derivado do Estudo de Retinopatia Diabética de Tratamento Precoce (ETDRS). O resultado primário neste estudo foi a progressão de 3 ou mais etapas na escala ETDRS do desfecho do estudo. Os resultados desta análise estão demonstrados na tabela a seguir para ambas as populações pré-protocolo (primário) e intenção ao tratamento (ITT) e indicam não inferioridade da Insulina Glargina (substância ativa) à NPH na progressão da retinopatia diabética conforme avaliado neste resultado.

Número (%) de pacientes com 3 ou mais etapas de progressão na escala ETDRS do desfecho:^a: Diferença = Insulina Glargina (substância ativa) NPH.
^b: utilizando um modelo linear generalizado (SAS GENMOD) com tratamento e estado basal HbA1c estratificada conforme classificação das variáveis independentes e com distribuição binomial e identificação da função de ligação.

Efeitos psicológicos de satisfação com o tratamento

Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 tratados com regimes que incluíram Insulina Glargina (substância ativa) demonstraram significativa melhora de satisfação com o tratamento quando comparados a pacientes com regimes de insulina NPH. (Questionário de Satisfação do Tratamento de Diabetes).

Estudo ORIGIN (Estudo 4032)

ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention – Desfecho da redução com intervenção inicial com glargina) foi um estudo internacional multicêntrico, randomizado, com desenho fatorial 2x2 conduzido com 12.537 participantes com glicose de jejum alterada (GJA), com tolerância a glicose alterada (TGA) ou inicio de diabetes mellitus tipo 2 e evidência de doença cardiovascular. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber Insulina Glargina (substância ativa) (n = 6264), com valor titulado de 95mg/dl ou menos na glicemia de jejum, ou tratamento padrão (n = 6.273). Os pacientes tinham a idade média de 63,5 anos, com duração média do diabetes de 5,8 anos naqueles com diabetes pré-existente, e média de HbA1c de 6,4%. A duração média do acompanhamento foi de 6,2 anos.

Ao final do estudo 81% dos pacientes distribuídos para tomar Insulina Glargina (substância ativa) ainda continuavam com o tratamento. Durante o tratamento a média de valores de HbA1c variou entre 5,9 e 6,4% no grupo Insulina Glargina (substância ativa), e 6,2 e 6,6% no grupo de tratamento padrão durante o período de acompanhamento. A média de glicemia de jejum no grupo Insulina Glargina (substância ativa) esteve conforme o objetivo (< 95mg/dL) seguindo o valor titulado para o período do estudo.

As taxas de hipoglicemia severa (participantes afetados por 100 participantes-/ano de exposição) foi de 1,05 para Insulina Glargina (substância ativa) e de 0,30 para o grupo com tratamento padrão. Em geral, a hipoglicemia severa foi relatada por 3,7% destes participantes durante os 6 anos de estudo (aproximadamente 0,6% por ano/participante).

A média de alteração de peso corpóreo desde o início até a última consulta do tratamento foi 2,2kg maior no grupo Insulina Glargina (substância ativa) do que no grupo com tratamento padrão.

O objetivo primário deste estudo foi examinar o efeito do Insulina Glargina (substância ativa) em dois desfechos de eficácia co-primários compostos. O primeiro foi o tempo para primeira ocorrência de morte por doença cardiovascular, infarto não-fatal do miocárdio ou acidente vascular não-fatal, e o segundo foi o tempo para a primeira ocorrência de qualquer primeiro evento co-primário, ou procedimento de revascularização (cardíaco, carotídio ou periférico), ou hospitalização por insuficiência cardíaca.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Insulina Glargina (substância ativa) é um antidiabético que contém Insulina Glargina (substância ativa). A Insulina Glargina (substância ativa) é uma insulina humana análoga produzida por tecnologia de DNA-recombinante, utilizando Escherichia coli (cepa K12) como organismo produtor. Insulina Glargina (substância ativa) é uma insulina humana análoga desenhada para ter baixa solubilidade em pH neutro. Em pH 4 [como na solução injetável de Insulina Glargina (substância ativa)], é completamente solúvel. Após ser injetada no tecido subcutâneo, a solução ácida é neutralizada, levando a formação de micro-precipitados do qual pequenas quantidades de Insulina Glargina (substância ativa) são liberadas continuamente, levando a um perfil de concentração / tempo previsível, sem pico e suave, com duração de ação prolongada, que suporta a administração uma vez ao dia.

A Insulina Glargina (substância ativa) é metabolizada em dois metabólitos ativos M1 e M2.

Propriedades farmacocinéticas

Após a injeção subcutânea de Insulina Glargina (substância ativa) em indivíduos sadios e em pacientes diabéticos, as concentrações séricas de insulina indicaram uma absorção mais lenta e bem mais prolongada e ausência de um pico quando comparada com a insulina humana NPH. As concentrações foram, portanto, consistentes com o perfil de tempo da atividade farmacodinâmica da Insulina Glargina (substância ativa). Após a injeção subcutânea de 0,3 U/kg de Insulina Glargina (substância ativa) em pacientes diabéticos, um perfil concentração / tempo uniforme foi demonstrado; isso também é refletido no amplo intervalo de valores de T_máx (entre 1,5 e 22,5 horas) comparado ao da NPH (2,5 a 10 horas).

Quando administrada intravenosamente, os perfis de concentração e a meia-vida de eliminação aparente da Insulina Glargina (substância ativa) e da insulina humana foram comparáveis.

Não foram observadas diferenças significativas nos níveis séricos de insulina após a administração da Insulina Glargina (substância ativa) no abdome, músculo deltoide ou na coxa. A Insulina Glargina (substância ativa) possui menor variabilidade intra e inter indivíduo em seu perfil farmacocinético e farmacodinâmico quando comparada com a insulina humana ultralenta.

Após injeção subcutânea de Insulina Glargina (substância ativa) em indivíduos sadios e pacientes diabéticos, a Insulina Glargina (substância ativa) é rapidamente metabolizada no terminal carboxil da cadeia Beta com a formação de dois metabólitos ativos M1 (21A-gly-insulina) e M2 (21A-gly-des-30B-Thr-insulina). No plasma, o principal composto circulante é o metabólito M1. A exposição ao M1 aumenta com a dose administrada de Insulina Glargina (substância ativa). Os achados farmacocinéticos e farmacodinâmicos indicam que o efeito da injeção subcutânea de Insulina Glargina (substância ativa) é principalmente baseado na exposição ao M1. A Insulina Glargina (substância ativa) e o metabólito M2 não foram detectáveis na ampla maioria dos indivíduos e, quando eles foram detectáveis, suas concentrações foram independentes da dose administrada de Insulina Glargina (substância ativa).

Idade e sexo

Não existem informações sobre o efeito da idade e do sexo sobre o perfil farmacocinético da Insulina Glargina (substância ativa). No entanto, em vários estudos clínicos, as análises dos subgrupos baseadas na idade e sexo não indicaram qualquer diferença na segurança e eficácia nos pacientes tratados com Insulina Glargina (substância ativa) quando comparados à população total do estudo. O mesmo ocorre em pacientes tratados com insulina NPH.

Fumantes

Em estudos clínicos, a análise dos subgrupos não demonstrou qualquer diferença na segurança e eficácia da Insulina Glargina (substância ativa) entre os grupos de fumantes e da população total do estudo. O mesmo ocorre com a insulina NPH.

Obesidade

Em estudos clínicos, a análise dos subgrupos baseada no índice de massa corpórea não demonstrou qualquer diferença na segurança e eficácia da Insulina Glargina (substância ativa) neste grupo de pacientes comparado à população total do estudo. O mesmo ocorre com a insulina NPH.

Crianças

A farmacocinética em crianças de 2 a menos de 6 anos de idade com diabetes mellitus tipo 1 foi avaliada em um estudo clínico. Os níveis plasmáticos “mínimos” de Insulina Glargina (substância ativa) e seus principais metabólitos M1 e M2 foram medidos em crianças tratadas com Insulina Glargina (substância ativa), revelando padrões de concentração plasmática similares aos dos adultos, e, não demonstrando evidências de acúmulo de Insulina Glargina (substância ativa) ou seus metabólitos com a administração crônica.