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Jardiance é indicado para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) para melhorar o controle glicêmico em conjunto com dieta e exercícios. Pode ser utilizado como monoterapia ou em associação com metformina, tiazolidinedionas, metformina mais sulfonilureia, ou insulina com ou sem metformina com ou sem sulfonilureia.

Como o Jardiance funciona?

Jardiance atua no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 reduzindo a reabsorção do açúcar dos rins para o sangue e desta forma, controla os níveis de açúcar no sangue pois este é eliminado na urina. Além disso, a eliminação de glicose na urina desencadeia a perda de calorias associada com a perda de gordura corporal e redução do peso corporal.

A eliminação de glicose na urina observada com a empagliflozina é acompanhada de aumento discreto do volume e frequência urinários, que pode contribuir para a redução sustentada e moderada da pressão sanguínea.

A empagliflozina melhora os níveis de glicose no sangue tanto em jejum como após as refeições.

O mecanismo de ação da empagliflozina é independente da função das células beta do pâncreas e da secreção da insulina, o que contribui para um baixo risco de hipoglicemia (baixos níveis de açúcar no sangue).

Seu médico prescreverá Jardiance tanto sozinho quanto em combinação a outros antidiabéticos, se necessário.

É importante que você continue a seguir a dieta e/ou exercícios indicados enquanto estiver em tratamento com Jardiance.

Após administração oral, com ou sem alimentos, Jardiance é rapidamente absorvido e chega ao sangue atingindo o pico de maior concentração em 1,5 horas (em média) após a tomada da dose.

Você não deve usar Jardiance se tiver alergia à empagliflozina ou a qualquer um dos componentes da fórmula, ou em caso de doenças hereditárias raras que podem ser incompatíveis com os componentes da fórmula.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O comprimido de Jardiance deve ser ingerido por via oral, com ou sem alimentos.

A dose inicial recomendada:

10 mg uma vez ao dia.

O tratamento da hiperglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 deve ser individualizado com base na eficácia e tolerabilidade.

A dose máxima de 25 mg ao dia pode ser utilizada, porém não deve ser excedida.

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com taxa de filtração glomerular ? 30 mL/min/1,73 m^₂.

Jardiance não é recomendado para uso em pacientes com taxa de filtração glomerular < 30 mL/min/1,73 m², em pacientes pediátricos e adolescentes abaixo de 18 anos e em paciente com idade igual ou acima de 85 anos devido à falta de dados sobre segurança e eficácia.

Não se recomenda ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática (problemas no funcionamento do fígado) e em idosos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Jardiance?

Se uma dose for esquecida, você deve tomar assim que se recordar. Não se deve tomar uma dose duplicada no mesmo dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Caso você tenha diabetes mellitus tipo 1 (ou seja, se seu corpo não produz insulina), você não deve usar Jardiance.

Casos de cetoacidose diabética (doença em que o sangue fica repleto de cetonas, que são substâncias que o corpo produz quando utiliza gordura em vez de açúcar para obter energia, devido à ausência ou diminuição de insulina), uma condição com risco de vida grave e com necessidade de hospitalização urgente, foram relatados em pacientes tratados com empagliflozina, incluindo casos fatais. Em um número de casos relatados, a apresentação desta condição foi atípica com valores de açúcar no sangue discretamente aumentados, abaixo de 250 mg/dL.

O risco de cetoacidose diabética deve ser considerado no caso de sintomas não específicos como náusea, vômito, anorexia (falta de apetite), dor abdominal, sede excessiva, dificuldade de respiração, confusão, cansaço anormal e sonolência.

Você deverá ser avaliado para cetoacidose imediatamente se estes sintomas ocorrerem, independentemente do nível de açúcar no sangue.

Se houver suspeita de cetoacidose, o tratamento com Jardiance deve ser interrompido, você deve ser avaliado por seu médico e o tratamento adequado deve ser iniciado imediatamente.

Você deve usar Jardiance com cuidado se apresentar um maior risco de cetoacidose diabética enquanto usa Jardiance, ou seja, se tiver em dieta com restrição de carboidratos, for portador de doenças agudas, doenças do pâncreas que possam sugerir falta de insulina (por exemplo, diabetes tipo 1, história de pancreatite ou cirurgia de pâncreas), tiver uma redução da dose de insulina (incluindo a falha da bomba de insulina), praticar abuso de álcool, estiver gravemente desidratado ou tiver história de cetoacidose. Seu médico avaliará a necessidade de reduzir a dose de insulina, caso você a utilize.

Seu médico deve considerar o monitoramento da cetoacidose caso você utilize Jardiance e a interrupção temporária de Jardiance em situações clínicas conhecidas por predispor à cetoacidose (por exemplo, jejum prolongado devido à doença aguda ou cirurgia).

Devido ao mecanismo de ação, a eficácia da empagliflozina depende do funcionamento dos rins. Assim, recomenda-se a avaliação da função dos rins antes do início do tratamento com empagliflozina e periodicamente durante o tratamento, ou seja, pelo menos anualmente.

O uso de Jardiance não é recomendado caso você tenha comprometimento dos rins (taxa de filtração glomerular < 30 mL/min/1,73 m²).

Caso você tenha alguma condição que possa levar à queda de pressão (como por exemplo, doença do coração conhecida, esteja utilizando algum anti-hipertensivo, ou tenha histórico de queda de pressão), Jardiance deverá ser utilizado com cautela.

Em casos em que haja condições que levem à perda de líquidos (como por exemplo, diarreias e doenças do trato gastrintestinal), seu médico poderá solicitar um monitoramento dos eletrólitos e do volume de líquidos, através de exame físico, medidas da pressão sanguínea e testes laboratoriais.

Seu médico poderá suspender temporariamente o uso deste medicamento até que a perda de líquidos esteja normalizada.

Com o uso de Jardiance você poderá apresentar infecção do trato urinário (incluindo infecções graves do trato urinário, infecção nos rins ou infecção generalizada de origem renal). Caso isto aconteça, seu médico poderá suspender temporariamente o uso deste medicamento.

Se você apresentar condições hereditárias raras de intolerância à galactose (por exemplo, galactosemia) não deve tomar este medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

A empagliflozina foi estudada para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 tanto sozinha quanto em combinação a outros antidiabéticos. As reações adversas abaixo relatadas são apresentadas de acordo com a frequência:

Reação muito comum:

Queda dos níveis de açúcar no sangue (hipoglicemia foi observada quando a empagliflozina foi utilizada em associação com metformina e sulfonilureia ou em associação com a insulina).

Reações comuns:

Monilíase vaginal (infecção provocada por fungo na vagina), vulvovaginite (inflamação na vulva e vagina), balanite (inflamação ou infecção da glande peniana) e outras infecções genitais, micção aumentada (frequência e volume de urina aumentados), prurido (coceira), infecções do trato urinário e sede.

Reações incomuns:

Hipoglicemia grave, hipovolemia (diminuição do volume sanguíneo) e disúria (dor para urinar), aumento da creatinina no sangue, cetoacidose e taxa de filtração glomerular diminuída (diminuição da filtração realizada pelos rins).

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Idosos

Jardiance também deverá ser usado com cuidado caso você tenha 75 anos de idade ou mais, pois há um risco elevado de perda excessiva de líquidos pela urina.

Caso você tenha idade igual ou acima de 85 anos, o tratamento com Jardiance não é recomendado.

Lactose

Jardiance 10 mg contém 162,5 mg de lactose.

Jardiance 25 mg contém 113 mg de lactose.

Gravidez e Amamentação

Como medida de precaução, o uso de Jardiance não é recomendado durante a gravidez a menos que seja claramente necessário.

Dados de estudo disponíveis em animais mostraram a excreção da empagliflozina no leite. Não se sabe se Jardiance é excretado no leite humano. Desta forma, recomenda-se descontinuar a amamentação durante o tratamento com Jardiance.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Jardiance 10 mg:

Cada comprimido revestido contém:

Empagliflozina: 10 mg.

Jardiance 25 mg:

Cada comprimido revestido contém:

Empagliflozina: 25 mg.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, hiprolose, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol e óxido de ferro amarelo. 

Durante os estudos clínicos controlados em indivíduos sadios, doses únicas de até 800 mg de empagliflozina, equivalentes a 32 vezes a dose diária recomendada, foram bem toleradas. Não há experiência com doses acima de 800 mg em humanos.

Na eventualidade de uma superdose, você deve procurar auxílio médico imediatamente. Não há estudos sobre a remoção de empagliflozina por hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações farmacodinâmicas

Diuréticos:

A Empagliflozina (substância ativa) pode aumentar o efeito diurético de tiazídicos e diuréticos de alça e pode aumentar o risco de desidratação e hipotensão.

Insulina e secretagogos de insulina, tais como as sulfonilureias, podem aumentar o risco de hipoglicemia. Portanto, uma dose mais baixa de insulina ou um secretagogo de insulina pode ser necessário para reduzir o risco de hipoglicemia, quando usados em combinação com Empagliflozina (substância ativa).

Interações farmacocinéticas

Avaliação in vitro das interações farmacológicas:

A Empagliflozina (substância ativa) não inibe, inativa ou induz as isoformas do CYP450. Os dados in vitro sugerem que a via principal de metabolismo da Empagliflozina (substância ativa) em humanos é a glicuronidação pela uridina 5'-difosfo-glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9. A Empagliflozina (substância ativa) não inibe a UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ou UGT2B7.

Em doses terapêuticas, o potencial para a Empagliflozina (substância ativa) inibir ou inativar reversivelmente as principais isoformas do CYP450 e UGT é remota. Interações medicamentosas envolvendo as principais isoformas do CYP450 e UGT com Empagliflozina (substância ativa) e substratos administrados concomitantemente destas enzimas são, portanto, consideradas improváveis.

A Empagliflozina (substância ativa) é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), mas não inibe estes transportadores de efluxo em doses terapêuticas. Com base nos estudos in vitro, considera-se improvável que a Empagliflozina (substância ativa) cause interações com medicamentos que são substratos da glicoproteína P.

A Empagliflozina (substância ativa) é um substrato dos transportadores humanos de captação de OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, mas não de OAT1 e OCT2. A Empagliflozina (substância ativa) não inibe nenhum desses transportadores humanos de captação em concentrações no plasma clinicamente relevantes e, como tal, considera-se improvável as interações medicamentosas com os substratos destes transportadores de captação.

Avaliação in vivo de interações farmacológicas:

Não se observou interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando a Empagliflozina (substância ativa) foi coadministrada com outros medicamentos habitualmente utilizados. Com base nos resultados dos estudos farmacocinéticos, não se recomenda ajuste na dose de Empagliflozina (substância ativa) quando coadministrado com outros medicamentos prescritos com frequência.

A farmacocinética da Empagliflozina (substância ativa) foi semelhante com e sem a coadministração de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, verapamil, ramipril, sinvastatina, torasemida e hidroclorotiazida em voluntários sadios.

Observou-se aumentos na exposição total (AUC) da Empagliflozina (substância ativa) após coadministração com genfibrozila (59%), rifampicina (35%), ou probenecida (53%).

Estas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.

A Empagliflozina (substância ativa) não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, digoxina, ramipril, sinvastatina, hidroclorotiazida, torasemida e contraceptivos orais, quando coadministradas em voluntários sadios.

Resultados da eficácia

Estudos clínicos

Um total de 17.331 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram avaliados em 15 estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo e medicação ativa, dos quais 4.603 pacientes receberam empagliflozina 10mg e 5.567 receberam empagliflozina 25mg. Em 6 estudos os pacientes receberam tratamento por 24 semanas; nas extensões de estudos aplicáveis e de outros estudos, os pacientes foram expostos a Empagliflozina por até 102 semanas.

O tratamento com empagliflozina (10mg e 25mg) como monoterapia e em combinação com metformina, pioglitazona, sulfonilureias, inibidores da DPP-4 (dipeptidilpeptidase-4) e insulina levaram a melhorias clinicamente relevantes na (hemoglobina glicada), glicemia de jejum (GJ), peso corporal, pressão arterial sistólica e diastólica (PAS e PAD, respectivamente).

A administração de empagliflozina 25mg resultou numa maior proporção de pacientes que atingiram a meta de HbA₁c < 7% e menos pacientes necessitaram de medicamentos de resgate para a glicemia em comparação com empagliflozina 10mg e placebo. Houve uma melhora clinicamente significativa na HbA₁c em todos os subgrupos de sexo, raça, região geográfica, tempo desde o diagnóstico do DM2, índice de massa corporal, resistência à insulina com base no HOMA-IR (homeostatic model assessment-insulin resistance) e função das células ? com base no HOMA- ? (homeostatic model assessment).

A HbA₁c basal mais elevada foi associada com uma maior redução na HbA₁c. Uma redução clinicamente significativa na HbA₁c foi observada em pacientes com taxa de filtração glomerular > 30 mL/min/1,73m². Observou-se uma eficácia reduzida de Empagliflozina em pacientes com 75 anos de idade ou mais.

Monoterapia com empagliflozina

A eficácia e segurança da empagliflozina (10mg e 25mg) como monoterapia foram avaliadas em um estudo duplo- cego, controlado por placebo e medicação ativa com duração de 24 semanas em pacientes virgens de tratamento. O tratamento com Empagliflozina resultou em reduções estatisticamente significativas na HbA₁c, peso corporal e PAS em comparação com placebo (Tabela 1) e uma diminuição clinicamente significativa da GJ. Observou-se uma diminuição numérica da PAD, mas não se atingiu significância estatística versus placebo (-1,0 mmHg para empagliflozina 10mg, - 1,9 mmHg para empagliflozina 25mg, -0,5 para o placebo e +0,7 mmHg para a sitagliptina).

Em uma análise pré-especificada de pacientes (n = 201) com um valor basal de HbA₁c ? 8,5% a ? 10%, o tratamento levou a redução na HbA₁c de -1,44% para empagliflozina 10mg, -1,43% para o grupo que utilizou empagliflozina 25mg, +0,01% para o placebo e -1,04% para sitagliptina em comparação aos valores basais.

Na extensão deste estudo duplo-cego controlado por placebo, as reduções de HbA₁c (alteração a partir do basal) foram de -0,65% para empagliflozina 10mg, -0,76% para empagliflozina 25mg, +0,13% para o placebo e -0,53% para a sitagliptina. A alteração de peso corporal a partir do basal foi de -2,24 kg para empagliflozina 10mg, -2,45 kg para empagliflozina 25mg, -0,43 kg para o placebo e +0,10 kg para a sitagliptina.

Na pressão arterial sistólica (PAS) a alteração em relação a basal foi de -4,1 mmHg para empagliflozina 10mg, - 4,2 mmHg para empagliflozina 25mg, -0,7 mmHg para o placebo e -0,3 mmHg para a sitagliptina e na pressão arterial diastólica (PAD) a alteração em relação a basal foi de -1,6 mmHg para empagliflozina 10mg, -1,6 mmHg para empagliflozina 25mg, -0,6 mmHg para o placebo e de -0,1 mmHg para a sitagliptina. As alterações mantiveram-se até a semana 76.

O tratamento diário com Empagliflozina melhorou significativamente os marcadores da função das células ? (HOMA ?).

Tabela1 Resultado de um estudo de 24 semanas controlado por placebo (LOCF) com monoterapia de Empagliflozina (análise completa dos dados):

¹ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
² Média ajustada para o valor basal e estratificação.
³ Última observação realizada antes do tratamento de resgante para glicemia ou hipertensão (LOCF).
⁴ IC 95%.
⁵ Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
*<0,0001.

Empagliflozina como terapia associada à metformina

Um estudo com duração de 24 semanas, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança da empagliflozina em pacientes não suficientemente controlados com metformina. O tratamento com Empagliflozina resultou em melhoras estatisticamente significativas na HbA₁c e no peso corporal e em reduções clinicamente significativas na glicemia de jejum e na pressão arterial, em comparação com placebo (Tabela 2). Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as reduções da HbA₁c (alteração a partir do basal de - 0,62% para a empagliflozina 10mg, -0,74% para a empagliflozina 25mg, e -0,01% para o placebo), do peso corporal (alterações a partir do basal de -2,39 kg para a empagliflozina 10mg, -2,65 kg para a empagliflozina 25mg e -0,46 kg para o placebo), da pressão arterial sistólica (PAS) (alterações a partir do basal de -5,2 mmHg para a empagliflozina 10 mg, -4,5 mmHg para a empagliflozina 25mg e 0,8 mmHg para o placebo) e da pressão arterial diastólica (PAD) (alterações em relação ao basal de -2,5 mmHg para a empagliflozina 10mg, -1,9 mmHg para a empagliflozina 25mg e -0,5 mmHg para o placebo) se mantiveram por até a semana 76.

Tabela 2 Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF) controlado por placebo de Empagliflozina como terapia associada à metformina (análise completa dos dados):

¹ Média ajustada para o valor basal e estratificação.
² Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
³ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
*Valor de p < 0,0001.

Terapia combinada de empagliflozina e metformina em pacientes virgens de tratamento

Um estudo de delineamento fatorial de 24 semanas de duração foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de empagliflozina em pacientes virgens de tratamento. O tratamento com empagliflozina combinada com metformina (5mg e 500mg; 5mg e 1000mg; 12,5mg e 500mg; e 12,5mg e 1000mg administrados duas vezes ao dia) produziu melhoras estatisticamente significativas da HbA₁c e levou a reduções significativamente maiores da glicemia de jejum (GJ) e peso corporal em comparação com os componentes individuais. Uma maior proporção de pacientes com uma HbA₁c basal ?7,0% e tratados com empagliflozina combinada com metformina conseguiu uma HbA1c alvo <7% em comparação com os componentes individuais (Tabelas 3 e 4).

Tabela 3 Resultados de um estudo de 24 semanas (CO) comparando empagliflozina 10mg em combinação com metformina aos componentes individuais:

^a Dados em duas doses igualmente divididas por dia.
^b População de análise completa (caso observado) utilizando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal, região, visita, visita por interação de tratamento e HbA₁c basal; glicemia de jejum incluiu GJ basal em adição; peso incluiu peso basal em adição.
¹ média ajustada para valor basal.
² Foram realizadas análises no conjunto de análise completo (FAS) utilizando uma abordagem de casos observados (CO).
*p?0,0062 para HbA₁c.
**A análise é uma maneira exploratória: p?0,0002 para GJ e p<0,0001 para peso corporal.

Tabela 4 Resultados de um estudo de 24 semanas (CO) comparando empagliflozina 25mg em combinação com metformina com os componentes individuais em monoterapia:

^a Dados em duas doses igualmente divididas por dia.
^b População de análise completa (caso observado) utilizando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal, região, visita, visita por interação de tratamento e HbA₁c basal; glicemia de jejum incluiu GJ basal em adição; peso incluiu peso basal em adição.
¹ média ajustada para valor basal.
² Foram realizadas análises no conjunto de análise completo (FAS) utilizando uma abordagem de casos observados (CO).
*p?0,0056 para HbA₁c.
**A análise é uma maneira exploratória: p?0,0001 para GJ e p<0,0001 para peso corporal.

Empagliflozina como terapia associada à combinação de metformina e sulfonilureia

Um estudo com duração de 24 semanas, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança da empagliflozina em pacientes não suficientemente controlados com a combinação de metformina e uma sulfonilureia. O tratamento com Empagliflozina resultou em melhoras estatisticamente significativas na HbA₁c e no peso corporal, e reduções clinicamente significativas na glicemia de jejum (GJ) e na pressão arterial, em comparação com o placebo (Tabela 5).

Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as reduções de HbA₁c (alteração a partir do basal de - 0,74% para a empagliflozina 10mg, -0,72% para a empagliflozina 25mg e -0,03% para o placebo), do peso corporal (alterações a partir do basal de -2,44 kg para a empagliflozina 10mg, -2,28 kg para a empagliflozina 25mg e -0,63 kg para o placebo) na pressão arterial sistólica (PAS) (alterações a partir do basal de -3,8 mmHg para a empagliflozina 10mg, -3,7 mmHg para a empagliflozina 25mg e -1,6 mmHg para o placebo) e na pressão arterial diastólica (PAD) (alterações a partir do basal foram de -2,6 mmHg para a empagliflozina 10mg, -2,3 mmHg para a empagliflozina 25mg e -1,4 mmHg para o placebo) se mantiveram por até a semana 76.

Tabela 5 Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF) controlado por placebo de empagliflozina como terapia associada à metformina e a uma sulfonilureia (análise completa dos dados):

¹ Média ajustada para o valor basal e estratificação.
² Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
³ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
*Valor de p < 0,0001.

Empagliflozina como terapia associada à combinação de pioglitazona (com ou sem metformina)

Avaliou-se a eficácia e segurança da empagliflozina num estudo duplo cego, controlado por placebo com duração de 24 semanas em pacientes não suficientemente controlados com uma combinação de metformina e pioglitazona ou com monoterapia de pioglitazona. A combinação da empagliflozina com a pioglitazona (dose ? 30mg), com ou sem metformina, resultou em reduções estatisticamente significativas na HbA₁c, GJ e peso corporal, e reduções clinicamente significativas na pressão arterial em comparação com o placebo (Tabela 6).

Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as reduções de HbA₁c (alteração a partir do basal) foram de -0,61% para empagliflozina 10mg, -0,70% para a empagliflozina 25mg e -0,01% para o placebo. No peso corporal as alterações a partir do basal foram de -1,47 kg para empagliflozina 10mg, -1,21 kg para a empagliflozina 25mg e +0,50 kg para o placebo. Na pressão arterial sistólica (PAS), as alterações a partir do basal foram de -1,7 mmHg para empagliflozina 10mg, -3,4 mmHg para a empagliflozina 25mg e +0,3 mmHg para o placebo e na pressão arterial diastólica (PAD), as alterações a partir do basal foram de -1,3 mmHg para empagliflozina 10mg, -2,0 mmHg para a empagliflozina 25mg e +0,2 mmHg para o placebo. Estas alterações mantiveram-se até a semana 76.

Tabela 6 Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF) controlado por placebo de Empagliflozina como terapia associada à pioglitazona com ou sem metformina (análise completa dos dados):

¹ Média ajustada para o valor basal e estratificação.
² Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
³ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
*Valor de p < 0,0001.

Empagliflozina e linagliptina em pacientes virgens de tratamento

Após 24 semanas de tratamento com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg em pacientes virgens de tratamento, observou-se uma melhora estatisticamente significativa na HbA1_C em comparação com linagliptina 5mg, mas não houve diferença estatisticamente significativa entre a associação em dose fixa (ADF) empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg e empagliflozina 25mg (tabela 5). Comparado à linagliptina 5mg, ambas as doses da ADF de empagliflozina/linagliptina levaram a uma melhora estatisticamente relevante no peso corporal. Após 24 semanas de tratamento com empagliflozina/linagliptina, tanto a pressão arterial sistólica (PAS) quanto a diastólica (PAD) foram reduzidas, -2,9/-1,1 mmHg com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg (não significativo versus linagliptina 5mg para PAS e PAD) e -3,6/-0,7 mmHg com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg (p <0,05 versus linagliptina 5mg para PAS e não significativo para PAD). Tratamento de resgate foi utilizado em 2 (1,5%) pacientes tratados com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg e 1 (0,7%) paciente tratado com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg, em comparação com 11 (8,3%) pacientes tratados com linagliptina 5mg, 1 (0,8%) paciente tratado com empagliflozina 25mg e 4 (3,0%) pacientes tratados com empagliflozina 10mg. Reduções clinicamente significativas na HbA₁c basal (Tabela 7) e na pressão arterial sistólica foram observadas na semana 52: -2,0 mmHg com o tratamento com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg (não significativo versus linagliptina 5mg) e -1,7 mmHg com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg (não significativo versus linagliptina 5mg).

Tabela 7 Resultados de 24 e 52 semanas (LOCF) de um estudo controlado, duplo-cego e randomizado de empagliflozina e linagliptina como associação em dose fixa em pacientes virgem de tratamento:

¹ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
² Média ajustada para o valor basal e estratificação.
³ Modelo ANCOVA inclui peso corporal basal, HbA₁c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal pela fórmula MDRD, região geográfica e tratamento; com base no FAS (LOCF). As comparações versus empagliflozina foram exploratórias e não fizeram parte da hierarquia de testes (empa 25mg/ lina 5mg vs. empa 25mg: média ajustada 0,19 kg (IC 95% -0,65, 1,03); empa 10mg / lina 5mg vs. empa 10mg: 0,07 (0,91, 0,77) kg).
⁴ Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os desfechos secundários.
Especificação 'não avaliado' significa que o teste hierárquico anterior na sequência de confirmação falhou de forma que nenhum teste subsequente foi realizado.
⁵ Regressão logística inclui HbA₁c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal, região geográfica, e tratamento; com base no FAS (NCF), pacientes com HbA₁c basal de 7 ou mais.
EP: erro padrão.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA₁c basal igual ou superior a 8,5%, a diminuição da HbA₁c a partir do valor basal com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg foi de -1,9% em 24 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5mg, não significativo versus empagliflozina 25mg) e de -2,0% às 52 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5mg, p <0,05 versus empagliflozina 25mg). A redução da HbA₁c com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg foi de -1,9% em 24 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5mg, p <0,05 versus empagliflozina 10mg) e de -2,0% às 52 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5mg, p <0,05 versus empagliflozina 10mg).

Empagliflozina e linagliptina como terapia associada à metformina

Nos pacientes não controlados com o uso de metformina, o tratamento com ambas as doses de empagliflozina/ linagliptina (ADF) por 24 semanas proporcionou melhoras estatisticamente significativas na HbA₁c e na glicemia em jejum (GJ), em comparação com a linagliptina 5mg e também em comparação com empagliflozina 10 ou 25mg.

Comparadas à linagliptina 5mg ambas as doses da empagliflozina/linagliptina (ADF) proporcionaram melhoras estatisticamente significativas no peso corporal.

Uma maior proporção de pacientes com HbA₁c basal ?7,0% e que foi tratada com empagliflozina/linagliptina (ADF) atingiu a meta de HbA₁c <7%, em comparação com os componentes individuais (Tabela 8).

Após 24 semanas de tratamento com empagliflozina/linagliptina, as pressões arteriais sistólica (PAS) e diastólica (PAD) foram reduzidas em -5,6/-3,6 mmHg (p <0,001 versus linagliptina 5mg para PAS e PAD) com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg e em -4,1/-2,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5mg para PAS, não significativo para PAD) com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg. Reduções clinicamente significativas na HbA₁c (Tabela 6) e pressão arterial sistólica e diastólica foram observadas na semana 52, sendo as reduções de -3,8/-1,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5mg para PAS e PAD) com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg e de -3,1/-1,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5mg para a PAS e não significativo para PAD) com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 1 (0,7%) paciente tratado com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg e em 3 (2,2%) pacientes tratados com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg, em comparação com 4 (3,1%) pacientes tratados com linagliptina 5mg e 6 (4,3%) pacientes tratados com empagliflozina 25mg e 1 (0,7%) paciente tratado com empagliflozina 10mg.

Tabela 8 Resultados de 24 e 52 semanas (LOCF) de um estudo controlado, duplo-cego e randomizado de empagliflozina e linagliptina como associação em dose fixa como terapia combinada à metformina em pacientes não controlados com metformina:

¹ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
² Média ajustada para o valor basal e estratificação.
³ Modelo ANCOVA inclui peso corporal basal, HbA₁c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal avaliada pela fórmula MDRD, região geográfica e tratamento; com base no FAS (LOCF). As comparações versus empagliflozina foram exploratórias e não fizeram parte da hierarquia de testes (empa 25/lina 5 vs. empa 25: média ajustada 0,19 kg (IC 95% -0,65, 1,03); empa 10/lina 5 vs. empa 10: - 0,07 kg (-0,91, 0,77).
⁴ Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
⁵ Regressão logística inclui HbA₁c basal, taxa de filtração glomerular estimada basal (MDRD), região geográfica e tratamento; com base no FAS (NCF), pacientes com HbA₁c basal de 7% ou mais.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA₁c basal igual ou superior a 8,5%, a diminuição da HbA₁c a partir do valor basal com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg foi de -1,8% em 24 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5mg, p <0,001 versus empagliflozina 25mg) e -1,8% em 52 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5mg, p <0,05 versus empagliflozina 25mg). Com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg a redução de HbA₁c a partir do basal foi de -1,6% em 24 semanas (p <0,01 versus linagliptina 5mg, não significativo versus empagliflozina 10mg) e de -1.5% em 52 semanas (p <0,01 versus linagliptina 5mg, não significativo versus empagliflozina 10mg).

Empagliflozina vs. placebo em pacientes não controlados em tratamento com metformina e linagliptina

Em pacientes não adequadamente controlados com metformina e linagliptina, o tratamento de 24 semanas com ambas as doses (10mg e 25mg) de empagliflozina mostrou melhora estatisticamente significativa na HbA₁c, GJ e peso corporal quando comparado com placebo (com terapia basal de linagliptina 5mg).

Uma diferença estatisticamente significativa no número de pacientes com HbA₁c basal ?7,0% e tratados com empagliflozina atingiram o alvo de HbA₁c <7% comparado com o placebo (com terapia basal com linagliptina 5mg (Tabela 9). Após o tratamento de 24 semanas com empagliflozina, tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica foram reduzidas, -2,6/-1,1 mmHg (n.s. versus placebo para PAS e PAD) para empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg e -1,3/ -0,1 mmHg (n.s. versus placebo para PAS e PAD) para empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 4 (3,6%) pacientes tratados com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg e em 2 (1,8%) pacientes tratados com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg, em comparação com 13 (12,0%) pacientes tratados com placebo/linagliptina 5mg.

Tabela 9 Parâmetros de eficácia no estudo clínico comparando empagliflozina com placebo como terapia adjuvante em pacientes não adequadamente controlados em tratamento com metformina e linagliptina 5mg:

¹ Os pacientes randomizados para o grupo empagliflozina 10mg estavam recebendo empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg ou empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg com metformina de suporte.
² Os pacientes randomizados para o grupo do placebo estavam recebendo placebo mais linagliptina 5mg com metformina de suporte.
³ Modelo MMRM em FAS (CO) inclui a HbA₁c basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica, tratamento da visita, e tratamento por interação de visita. Para GJ, a GJ basal também está incluída. Para o peso, o peso basal também está incluído.
⁴ Não avaliado para a significância estatística; não faz parte do procedimento de teste sequencial para os desfechos secundários.
⁵ A regressão logística em FAS (NCF) inclui HbA₁c basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica, e tratamento; com base nos pacientes com HbA₁c de 7% e acima no período basal.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA₁c maior ou igual a 8,5%, a diminuição do valor basal na HbA₁c com empagliflozina 25mg/linagliptina 5mg foi de -1,3% em 24 semanas (p <0,0001 versus placebo + linagliptina 5mg) e com empagliflozina 10mg/linagliptina 5mg de -1,3% em 24 semanas (p<0,0001 versus placebo + linagliptina 5mg).

Dados de 2 anos de tratamento com empagliflozina associada à metformina, em comparação com a glimepirida

Em um estudo comparando a eficácia e segurança de empagliflozina 25mg versus glimepirida (4mg) em pacientes com controle glicêmico inadequado apenas com metformina, o tratamento diário com empagliflozina 25mg resultou em redução superior na HbA₁c, e uma redução clinicamente significativa na glicemia de jejum (GJ), em comparação com a glimepirida (Tabela 10). Empagliflozina 25mg diariamente resultou em uma redução estatisticamente significativa no peso corporal, na pressão arterial sistólica e diastólica (alteração na PAD a partir do basal de -1,8 mmHg para empagliflozina e +0,9 mmHg para a glimepirida, p <0,0001).

O tratamento com empagliflozina 25mg diariamente resultou em menores proporções de pacientes com episódios de hipoglicemia, com significância estatística, em comparação com a glimepirida (2,5% para empagliflozina 25mg, 24,2% para a glimepirida, p <0,0001).

Tabela 10 Resultados de 104 semanas (LOCF)4 em um estudo controlado por medicação ativa comparando empagliflozina à glimepirida como terapia associada à metformina (análise completa dos dados):

Empagliflozina como terapia associada à metformina em comparação com glimepirida	Empagliflozina 25mg	Glimepirida (até 4mg)
n	765	780
HbA1c (%)
Média Basal	7,92	7,92
Alteração a partir do basal1	-0,66	-0,55
Diferença em relação à glimepirida1 (IC 97,5%)	-0,11* (-0,20, -0,01)
n
Pacientes (%)2com HbA1c basal ? 7% que atingiram HbA1c < 7%2	33,6	30,9
n
Glicemia de jejum (mg/dL)2
Média Basal	150,0	149,82
Alteração a partir do basal1	-15,36	-2,98
Diferença em relação à glimepirida1 (IC95%)	-12,37 (-15,47, -9,27)
n	765	780
Peso corporal (kg)
Média Basal	82,52	83,03
Alteração a partir do basal1	-3,12	1,34
Diferença em relação à glimepirida1 (IC97,5%)	-4,46** (-4,87, -4,05)
n
Pacientes (%) que atingiram perda de peso >5%2	27,5	3,8
n
PAS (mmHg)3
Média Basal	133,4	133,5
Alteração a partir do basal1	-3,1	2,5
Diferença em relação glimepirida1 (IC97,5%)	-5,6** (-7,0, -4,2)

¹ Média ajustada para o valor basal e estratificação.
² Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
³ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia ou hipertensão (LOCF).
⁴ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
* Valor de p <0,0001 para não inferioridade, e valor de p = 0,0153 para superioridade.
** Valor de p <0.0001.

Empagliflozina como terapia associada à insulina em múltiplas doses e metformina

A eficácia e segurança de empagliflozina como terapia em múltiplas doses diárias associada à insulina, com ou sem terapia concomitante com metformina (71,0% de todos os pacientes estavam na terapia de base com metformina) foram avaliadas em um estudo duplo-cego, controlado por placebo com duração de 52 semanas. Durante as 18 semanas iniciais e as últimas 12 semanas, a dose de insulina devia ser mantida estável, mas a dose foi ajustada para atingir os níveis pré-prandiais de glicemia <100mg/dL, e os níveis de glicemia pós-prandial <140mg/dL entre as semanas 19 e 40.

Na semana 18, o tratamento com empagliflozina resultou em melhora estatisticamente significativa na HbA₁c em comparação com placebo (Tabela 11). Uma maior proporção de pacientes com HbA₁c basal ?7.0% (19,5% empagliflozina 10mg, 31,0% empagliflozina 25mg) atingiu a meta de HbA₁c <7% em comparação com placebo (15,1%).

Na semana 52, o tratamento com empagliflozina resultou em uma redução estatisticamente significativa na HbA₁c e na dose de insulina em comparação com placebo e uma redução na GJ (alteração a partir do basal de -0,3mg/dL com placebo, -19,7mg/dL com empagliflozina 10mg e -23,7mg/dL com empagliflozina 25mg), peso corporal e pressão arterial (PAS: alteração a partir do basal de -2,6 mmHg com placebo, -3,9 mmHg com empagliflozina 10mg e -4,0 mmHg com empagliflozina 25mg, PAD: alteração a partir do basal de -1,0 mmHg com placebo, -1,4 mmHg com empagliflozina 10mg e -2,6 mmHg com empagliflozina 25mg).

Tabela 11 Resultados em 18 e 52 semanas (LOCF)5 de um estudo controlado por placebo de empagliflozina como terapia diária associada a múltiplas doses de insulina com metformina:

¹ Média ajustada para o valor basal e estratificação.
² Semana 18: FAS; Semana 52: PPS-completados-52.
³ Semana 19-40: regime de tratamento para o alvo com ajuste da dose de insulina para atingir níveis-alvo pré-definidos de glicemia (pré-prandial <100mg/dL, pós-prandial <140mg/dL.
⁴ Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
⁵ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
⁶ Semana 52: FAS.
* Valor de p <0,0001.
**Valor de p <0,0015.

Empagliflozina como terapia associada à insulina basal

Avaliaram-se a eficácia e segurança da empagliflozina (10mg ou 25mg) como terapia adicional à insulina basal, com ou sem terapia concomitante com metformina e/ou sulfonilureia em um estudo duplo cego, controlado por placebo, com duração de 78 semanas. Durante as primeiras 18 semanas a dose de insulina foi mantida estável, mas foi ajustada para atingir uma glicemia de jejum < 110mg/dL nas 60 semanas seguintes.

Na semana 18, a empagliflozina (10mg ou 25mg) proporcionou uma melhora estatisticamente significativa na HbA₁c em relação ao placebo.

Uma maior proporção de pacientes com HbA¹c basal ? 7,0% alcançou HbA₁c alvo < 7% em comparação com o placebo. Após 78 semanas, a empagliflozina resultou em uma redução estatisticamente significativa na HbA₁c e na necessidade de insulina adicional em comparação com o placebo (Tabela 12).

Na semana 78, a empagliflozina resultou em uma redução da glicemia de jejum de -10,51mg/dL para empagliflozina 10mg, -17,43mg/dL para empagliflozina 25mg e -5,48mg/dL para o placebo. No peso corporal as alterações foram de -2,47 kg para empagliflozina 10mg, -1,96 kg para empagliflozina 25mg e +1,16 kg para o placebo, p <0,0001. Na pressão arterial sistólica, as alterações foram de -4,1 mmHg para empagliflozina 10mg, -2,4 mmHg para empagliflozina 25mg e +0,1 mmHg para o placebo. Na pressão arterial diastólica, as alterações foram de -2,9 mmHg para empagliflozina 10mg, -1,5 mmHg para empagliflozina e -0,3 mmHg para o placebo.

Tabela 12 Resultados nas semanas 18 e 78 (LOCF) de um estudo controlado por placebo de Empagliflozina como terapia associada à insulina basal com ou sem metformina ou sulfonilureia (análise completa dos dados):

¹ média ajustada para o valor basal e estratificação.
*Valor de p < 0,0001.
**Valor de p < 0,025.

Empagliflozina como terapia associada ao inibidor de dipeptidil peptidase 4 (DPP-4)

Avaliou-se a eficácia e segurança da empagliflozina como terapia associada aos inibidores de DPP-4 mais a metformina, com ou sem medicamento antidiabético oral adicional em 160 pacientes com alto risco cardiovascular. O tratamento com a empagliflozina durante 28 semanas reduziu a HbA₁c em comparação com o placebo (alteração a partir do basal de -0,54% para a empagliflozina 10mg, -0,52% para empagliflozina 25mg e -0,02% para o placebo).

Pacientes com insuficiência renal, dados controlados por placebo de 52 semanas

Avaliou-se a eficácia e a segurança da empagliflozina como terapia associada aos antidiabéticos de base em uma população de pacientes com insuficiência renal leve e moderada em um estudo duplo-cego, controlado por placebo durante 52 semanas.

O tratamento com Empagliflozina levou a uma redução estatisticamente significativa da HbA₁c e melhora clinicamente significativa na glicemia de jejum, peso corporal e pressão arterial em comparação com o placebo na semana 24 (Tabela 13). A melhora na HbA₁c, glicemia de jejum (GJ), peso corporal, e pressão arterial manteve-se até 52 semanas.

Tabela 13 Resultados em 24 semanas (LOCF) em um estudo de Empagliflozina controlado por placebo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e com insuficiência renal (análise completa dos dados):

¹ média ajustada para o valor basal e estratificação.
² não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
* p< 0,0001.

Glicemia pós-prandial (2 horas)

O tratamento com empagliflozina (10mg ou 25mg) como tratamento associado à metformina, ou à metformina mais sulfonilureias resultou em melhora clinicamente significativa da glicemia pós-prandial (2h) (teste de tolerância à refeição) em 24 semanas (estudo em associação à metformina, placebo (N=57): +5,9mg/dL, empagliflozina 10mg (N=52): -46,0mg/dL, empagliflozina 25mg (N=58): -44,6mg/dL; estudo em associação à metformina mais sulfonilureia, placebo (N=35): -2,3mg/dL, empagliflozina 10mg (N=44): - 35,7mg/dL, empagliflozina 25mg (N=46): -36,6mg/dL).

Pacientes com HbA₁c basal elevada (>10%)

Em uma análise pré-especificada de três estudos de fase 3, o tratamento aberto utilizando empagliflozina 25mg em pacientes com hiperglicemia grave (N=184, HbA₁c basal média 11,15%) resultou em uma redução clinicamente significativa na HbA₁c em relação ao valor basal (-3,27%) na semana 24.

Peso corporal

Em uma análise pré-especificada de 4 estudos agrupados, controlados por placebo, o tratamento com empagliflozina resultou na redução do peso corporal, em comparação ao placebo na semana 24 (-2,04 kg para empagliflozina 10mg, - 2,26 kg para empagliflozina 25mg e -0,24 kg para o placebo) que foi mantida até a semana 52 (-1,96 kg para empagliflozina 10mg, -2,25 kg para empagliflozina 25mg e -0,16 kg para placebo).

Circunferência abdominal

O tratamento com monoterapia de empagliflozina ou tratamento associado à metformina, pioglitazona ou metformina mais sulfonilureia resultou na redução sustentada da circunferência abdominal ao longo da duração dos estudos em um intervalo de -1,7 cm a -0,9 cm para empagliflozina e de -0,5 cm a + 0,2 cm para o placebo.

Pressão arterial

Avaliaram-se a eficácia e segurança da empagliflozina (10mg ou 25mg) em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 12 semanas de duração em pacientes com diabetes tipo 2 e pressão arterial elevada em tratamento com diferentes antidiabéticos de base e até 2 terapias anti-hipertensivas (Tabela 14).

O tratamento com empagliflozina uma vez por dia resultou em melhora estatisticamente significativa na HbA₁c, pressão arterial sistólica e diastólica média em 24 horas, conforme determinado pela monitorização ambulatorial da pressão arterial. O tratamento com empagliflozina proporcionou reduções na PAS quando sentado (alteração a partir do basal de -0,67 mmHg para o placebo, -4,60 mmHg para empagliflozina 10mg e -5,47 mmHg para empagliflozina 25mg) e PAD quando sentado (alteração a partir do basal de -1,13 mmHg para o placebo, -3.06 mmHg para empagliflozina 10mg e - 3,02 mmHg para empagliflozina 25mg).

Tabela 14 Resultados na semana 12 (LOCF)3 em um estudo de Empagliflozina controlado por placebo em pacientes com diabetes tipo 2 e pressão arterial não controlada (análise completa dos dados):

¹ Média ajustada para o valor basal e estratificação.
² Última observação realizada antes do tratamento de resgate para hipertensão (LOCF).
³ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF).
* Valor de p < 0,0001.
** Valor de p < 0,0008.

Numa análise pré-especificada de 4 estudos agrupados, todos controlados por placebo, o tratamento com empagliflozina resultou na redução da pressão arterial sistólica (-3,9 mmHg para empagliflozina 10mg, -4,3 mmHg para empagliflozina 25mg), em comparação com o placebo (-0,5 mmHg) e da pressão arterial diastólica (-1,8 mmHg para empagliflozina 10mg, -2,0 mmHg para empagliflozina 25mg) em comparação com placebo (-0,5 mmHg) na semana 24, resultados que foram mantidos até a semana 52.

Parâmetros laboratoriais

Aumento do hematócrito: em uma análise de segurança agrupada (agrupamento de todos os pacientes com diabetes, n = 13.402), alterações médias a partir da condição basal hematócrito foram de 3,4% e 3,6 % para empagliflozina 10mg e 25mg, respectivamente, comparadas a -0,1% para o placebo. No estudo Empa-Reg Outcome os valores do hematócrito retornaram em direção aos valores basais após um período de acompanhamento de 30 dias após a interrupção do tratamento.

Aumento dos lipídeos séricos: em uma análise de segurança agrupada (agrupamento de todos os pacientes com diabetes, n = 13.402), os aumentos médios em porcentagens a partir do basal para empagliflozina 10mg e 25mg versus o placebo, respectivamente, foram 4,9% e 5,7% versus 3,5% para colesterol total; 3,3% e 3,6% versus 0,4% para colesterol-HDL; 9,5% e 10% versus 7,5% para colesterol-LDL; 9,2% e 9,9% versus 10,5% para triglicérides.

Resultado cardiovascular

O estudo Empa-Reg Outcome é um estudo multicêntrico, multinacional, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que investiga o efeito de Empagliflozina como adjuvante à terapia de cuidados padrão sobre a ocorrência de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 e um ou mais fatores de risco cardiovascular, incluindo doença arterial coronariana, doença arterial periférica, histórico de infarto do miocárdio (IM) ou histórico de AVC.

O desfecho primário foi o tempo até a ocorrência do primeiro evento composto de morte CV, IM não fatal ou AVC não fatal (Eventos Adversos Cardiovasculares Maiores (MACE-3)). Os desfechos adicionais pré-especificados que abordam resultados clinicamente relevantes testados de forma exploratória incluíram morte CV, insuficiência cardíaca exigindo hospitalização ou morte CV, mortalidade por todas as causas e nefropatia nova ou agravada.

Um total de 7.020 pacientes foi tratado com Empagliflozina (empagliflozina 10mg: 2.345, empagliflozina 25mg: 2.342, placebo: 2.333) e acompanhado por uma mediana de 3,1 anos.

A população era 72,4% caucasiana, 21,6% asiática e 5,1% negra. A idade média foi de 63 anos e 71,5% eram homens. No período basal, aproximadamente 81% dos pacientes foi tratado com inibidores do sistema renina-angiotensina, 65% com betabloqueadores, 43% com diuréticos, 89% com anticoagulantes e 81% com medicação hipolipemiante.

Aproximadamente 74% dos pacientes foram tratados com metformina no período basal, 48% com insulina e 43% com sulfonilureia.

Cerca de metade dos pacientes (52,2%) apresentou TFGe de 60-90 mL/min/1,73 m2, 17,8% de 45-60 mL/min/1,73 m2 e 7,7% de 30-45 mL/min/1,73 m2. A PA sistólica média foi de 136 mmHg, PA diastólica de 76 mmHg, LDL de 86mg/dL, HDL de 44mg/dL e a razão de albumina urinária para creatinina (UACR) foi de 175mg/g no período basal.

Reduções no risco de morte CV e mortalidade por todas as causas

Empagliflozina foi superior na redução do desfecho do composto primário de morte cardiovascular, IM não fatal ou AVC não fatal comparado ao placebo. O efeito do tratamento refletiu em uma redução significativa na morte cardiovascular sem alteração significativa no IM não fatal ou AVC não fatal (Tabela 15 e Figura 1).

Empagliflozina também melhorou a sobrevida global (Tabela 15 e Figura 2), que foi guiada por uma redução na morte cardiovascular com Empagliflozina. Não houve diferença estatisticamente significativa entre empagliflozina e placebo na mortalidade não cardiovascular.

Tabela 15 Efeito do tratamento para o desfecho composto primário, seus componentes e mortalidade (Conjunto Tratado*):

	Placebo	Empagliflozina (10 e 25mg, agrupado)
N	2333	4687
Tempo para a primeira ocorrência de morte CV, IM não fatal ou AVC não fatal, N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Razão de risco vs. placebo (IC 95,02%) **		0,86 (0,74; 0,99)
Valor de p para superioridade		0,0382
Morte CV, N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%)		0,62 (0,49; 0,77)
Valor de p		<0,0001
IM não fatal, N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%)		0,87 (0,70; 1,09)
Valor de p		0,2189
AVC não fatal, N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%)		1,24 (0,92; 1,67)
Valor de p		0,1638
Mortalidade por todas as causas, N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%)		0,68 (0,57; 0,82)
Valor de p		<0,0001
Mortalidade não CV, N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%)		0,84 (0,60; 1,16)

* Ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo.
** Uma vez que os dados do estudo foram incluídos em uma análise interina, aplicou-se um intervalo de confiança bicaudal de 95%, o que corresponde a um valor de p de menos de 0,0498 para significância.

* Estimativa de Kaplan-Meier de tempo para mortalidade por todas as causas, conjunto agrupado de sujeitos tratados com empagliflozina vs. Placebo.

Reduções no risco de insuficiência cardíaca exigindo hospitalização ou morte CV

Empagliflozina reduziu significativamente o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca e morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação ao placebo (Tabela 16 e Figura 3).

Tabela 16 Efeito do tratamento hospitalar para insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular (exceto AVC fatal) (Conjunto Tratado*):

	Placebo	Empagliflozina** (10 e 25mg, agrupado)
N	2333	4687
Insuficiência cardíaca exigindo hospitalização ou morte CV (exceto AVC fatal), N (%) ***	198 (8,5)	265 (5,7)
Razão de risco (IC 95%)		0,66 (0,55; 0,79)
Valor de p		<0,0001
Insuficiência cardíaca exigindo hospitalização, N (%)	95 (4,1)	126 (2,7)
Razão de risco (IC 95%)		0,65 (0,50; 0,85)
Valor de p		0,0017
Morte CV (exceto AVC fatal), N (%)	126 (5,4)	156 (3,3)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%)		0,61 (0,48; 0,77)
Valor de p		<0,0001

* Ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo.
** Empagliflozina 10mg e 25mg mostraram resultados consistentes.
*** Tempo para o primeiro evento.

Os benefícios cardiovasculares observados de Empagliflozina foram consistentes entre os subgrupos apresentados na Figura 4.

Figura 4 - Análise de subgrupos para morte CV e hospitalização por insuficiência cardíaca ou de morte CV*,**:

* Hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte CV exclui AVC fatal.
** O valor de p é para testar a homogeneidade da diferença do grupo de tratamento entre os subgrupos (teste para o grupo por interação covariada) sem ajuste para testes múltiplos e pode não refletir o efeito de um fator em particular após ajuste para todos os outros fatores. A homogeneidade ou heterogeneidade aparente entre os grupos não deve ser interpretada de forma excessiva.

Doença renal diabética 

Na população do estudo EMPA-REG OUTCOME , o risco de nefropatia nova ou agravada - (definido como o surgimento de macroalbuminúria, duplicação da creatinina sérica e início da terapia de substituição renal (ou seja, hemodiálise)) foi reduzido significativamente no grupo de empagliflozina em comparação ao placebo (Tabela 17 e Figura 5).

Comparado ao placebo, Empagliflozina mostrou uma ocorrência significativamente maior de normo ou microalbuminúria sustentada em pacientes com macroalbuminúria basal (RR 1,82, IC 95% 1,40; 2,37).

Tabela 17 Tempo para primeira nefropatia nova ou agravada (Conjunto Tratado*):

	Placebo	Empagliflozina (10 e 25mg, agrupado)
N	2061	4124
Nefropatia nova ou agravada, N (%)	388 (18,8)	525 (12,7)
Razão de risco (IC 95%)		0,61 (0,53; 0,70)
Valor de p		<0,0001
N	2323	4645
Duplicação do nível de creatinina sérica**, N (%)	60 (2,6)	70 (1,5)
Razão de risco (IC 95%)		0,56 (0,39; 0,79)
Valor de p		0,0009
N	2033	4091
Novo surgimento de macroalbuminúria***, N (%)	330 (16,2)	459 (11,2)
Razão de risco (IC 95%)		0,62 (0,54; 0,72)
Valor de p		<0,0001
N	2333	4687
Início da terapia de substituição renal contínua, N (%)	14 (0,6)	13 (0,3)
Razão de risco (IC 95%)		0,45 (0,21; 0,97)
Valor de p		0,0409
N	2333	4687
Morte devido a doença renal, N (%)****	0	3 (0,1)

* Ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo.
** Acompanhado por TFGe ?45 mL/min/1,73 m².
*** Razão de Albumina-Creatinina na Urina >300mg/g.
**** Devido à baixa taxa de evento, a RR não foi calculada.

O tratamento com empagliflozina preservou a TFGe, e a TFGe aumentou durante o acompanhamento de 4 semanas após o tratamento. No entanto, o grupo do placebo mostrou um declínio gradual na TFG no decorrer do estudo, sem alteração adicional durante o acompanhamento de 4 semanas (vide Figura 6).

* Resultados de MMRM da TFGe (MDRD) (mL/min/1,73 m²) ao longo do tempo, último valor não ajustado no tratamento e valor do acompanhamento – conjunto tratado – lado direito com base em pacientes com último valor disponível no tratamento (LVOT) e acompanhamento (FU).

Características Farmacológicas 

Modo de Ação

A empagliflozina é um inibidor competidor reversível, altamente potente e seletivo do SGLT-2 (cotransportador de sódio e glicose 2) com um IC₅₀ de 1,3 nM, que tem uma seletividade 5.000 vezes maior em relação ao SGLT1 (cotransportador de sódio e glicose 1) humano (IC₅₀ de 6.278 nM), responsável pela absorção da glicose no intestino. Além disso, a seletividade elevada pode ser demonstrada para outros transportadores de glicose (GLUTs) responsáveis pela homeostase da glicose em diferentes tecidos.

O SGLT-2 é altamente expresso no rim, enquanto que a expressão em outros tecidos não ocorre ou é muito baixa. Ele é responsável como transportador predominante pela reabsorção de glicose do filtrado glomerular de volta para a circulação. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e hiperglicemia, uma quantidade maior de glicose é filtrada e reabsorvida.

A empagliflozina melhora o controle glicêmico em pacientes com DM2, reduzindo a reabsorção renal de glicose. A quantidade de glicose removida pelo rim através deste mecanismo glicosúrico é dependente da concentração de glicose no sangue e da taxa de filtração glomerular. Através da inibição do SGLT-2 em pacientes com DM2 e hiperglicemia, a glicose em excesso é excretada na urina.

Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a excreção urinária de glicose aumentou imediatamente após a primeira dose de empagliflozina e se manteve durante o intervalo de dosagem de 24 horas. A excreção urinária de glicose foi mantida no final do período de tratamento de 4 semanas, com uma média aproximada de 78 g/dia, com empagliflozina 25mg uma vez por dia. O aumento da glicosúria resultou em uma redução imediata da glicemia em pacientes com DM2.

A empagliflozina (10mg e 25mg) melhora a glicemia tanto em jejum como pós-prandial.

O mecanismo de ação da empagliflozina é independente da função das células beta e da insulina, contribuindo para um baixo risco de hipoglicemia. Percebeu-se uma melhora dos marcadores da função das células beta, incluindo HOMA-? e a razão pró-insulina/insulina. Além disso, a excreção urinária de glicose desencadeia a perda de calorias, associada com a perda de gordura corporal e redução de peso corporal.

A glicosúria observada com a empagliflozina é acompanhada de diurese leve que pode contribuir para a redução sustentada e moderada da pressão arterial.

Farmacocinética

Absorção

A farmacocinética da empagliflozina tem sido amplamente caracterizada em voluntários sadios e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Após a administração oral, a empagliflozina foi rapidamente absorvida com picos de concentrações plasmáticas ocorrendo no t_máx médio de 1,5 h após a dose. Depois disso, as concentrações no plasma diminuíram de uma maneira bifásica com uma fase de distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta. A AUC (área sob a curva) plasmática média no estado de equilíbrio foi de 4.740 nmol.h/L e a C_máx foi de 687 nmol/L, com 25mg de empagliflozina uma vez por dia.

A exposição sistêmica da empagliflozina aumentou de forma proporcional à dose. Os parâmetros farmacocinéticos de dose única e no estado de equilíbrio da empagliflozina foram semelhantes, sugerindo uma farmacocinética linear em função do tempo. Não houve diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da empagliflozina entre voluntários sadios e em pacientes com DM2

A administração de 25mg de empagliflozina após uma refeição rica em gordura e de elevado teor calórico resultou em uma exposição levemente menor; a AUC diminuiu em aproximadamente 16% e a C_máx diminuiu em aproximadamente 37%, em relação ao estado de jejum. O efeito observado do alimento na farmacocinética da empagliflozina não foi considerado clinicamente relevante e a mesma pode ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio foi estimado ser 73,8 L, com base em uma análise farmacocinética da população. Após a administração de uma solução oral de empagliflozina-[¹⁴C] a indivíduos sadios, a presença em células vermelhas foi de aproximadamente 36,8% e a ligação às proteínas plasmáticas foi de 86,2%.

Metabolismo

Nenhum dos principais metabólitos de empagliflozina foi detectado no plasma humano e os metabólitos mais abundantes foram três conjugados glucuronídeos (2-O-, 3-O-, e 6-O-glicuronídeo). A exposição sistêmica de cada metabólito foi menor que 10% do total do medicamento ingerido.

Estudos in vitro sugerem que a via principal de metabolismo de empagliflozina em humanos seja a glicuronidação pela uridina 5’-difosfo--glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.

Excreção

A meia-vida terminal aparente de eliminação da empagliflozina foi estimada em 12,4 horas e a depuração oral aparente foi 10,6 L/h com base na análise farmacocinética da população. As variabilidades inter-indivíduos e residual para depuração oral de empagliflozina foram de 39,1% e 35,8%, respectivamente. Com uma dose única diária, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da empagliflozina foram atingidas na quinta dose. Consistente com a meia-vida observou-se no estado de equilíbrio, uma acumulação de até 22%, em relação à AUC plasmática.

Após administração de uma solução oral de empagliflozina-[¹⁴C] a indivíduos sadios, cerca de 95,6% da radioatividade relacionada ao fármaco foi eliminada nas fezes (41,2%) ou na urina (54,4%). A maioria da radioatividade relacionada ao fármaco recuperada nas fezes era o fármaco inalterado e cerca de metade da radioatividade excretada na urina era o fármaco inalterado.

Populações Especiais

Comprometimento renal:

Em pacientes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular: 60 - < 90 mL/min/1,73 m²), moderada (taxa de filtração glomerular: 30 - < 60 mL/min/1,73 m²), grave (taxa de filtração glomerular: < 30 mL/min/1,73 m²) e pacientes com insuficiência renal/doença renal terminal, a AUC da empagliflozina aumentou em aproximadamente 18%, 20%, 66% e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função renal normal.

Os níveis de picos plasmáticos da empagliflozina foram semelhantes em indivíduos com insuficiência renal moderada, e com insuficiência renal/doença renal terminal em comparação com pacientes com função renal normal. Os níveis de pico plasmáticos de empagliflozina foram cerca de 20% superiores em indivíduos com insuficiência renal leve e grave, em comparação com indivíduos com função renal normal.

Em conformidade com o estudo de Fase I, a análise farmacocinética da população mostrou que a depuração oral aparente da empagliflozina diminuiu com a redução da taxa de filtração glomerular levando a um aumento da exposição ao fármaco. Com base na farmacocinética, não se recomenda ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal.

Comprometimento hepático:

Em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave, de acordo com a classificação de Child-Pugh, a AUC da empagliflozina aumentou aproximadamente 23%, 47% e 75% e a C_máx em cerca de 4%, 23% e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal. Com base na farmacocinética, não se recomenda ajuste da dose para pacientes com insuficiência hepática.

Índice de Massa Corporal (IMC):

Não é necessário ajuste posológico com base no IMC. O índice de massa corporal não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.

Sexo:

Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo. O sexo não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.

Raça:

Nenhum ajuste posológico é necessário com base na raça. Com base na análise farmacocinética da população, a AUC foi estimada em 13,5% maior em pacientes asiáticos com um IMC de 25 kg/m² em comparação aos pacientes não asiáticos com um IMC de 25 kg/m².

Idosos:

A idade não teve um impacto clinicamente significativo na farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.

Crianças:

Ainda não foram realizados estudos caracterizando a farmacocinética da empagliflozina em pacientes pediátricos.

Mantenha em temperatura ambiente (15°C a 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Apresentação

O comprimido de Jardiance 10 mg é:

Amarelo claro, redondo, biconvexo, com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim em uma face e S10 na outra.

O comprimido de Jardiance 25 mg é:

Amarelo claro, oval, biconvexo, com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim em uma face e S25 na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Venda sob prescrição médica.

MS – 1.0367.0172

Farm. Resp.:
Dímitra Apostolopoulou
CRF-SP 08828

Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra - SP
CNPJ 60.831.658/0021-10

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Ingelheim am Rhein - Alemanha