Bula de Kitapen 200Mg Com 30 Comprimidos Actavis

Para que serve

PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO Em adultos, KITAPEN ® é indicado para o tratamento da esquizofrenia, como monoterapia ou adjuvante no tratamento dos episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar, dos episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar, no tratamento de manutenção do transtorno afetivo bipolar I (episódios maníaco, misto ou depressivo) em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato, e como monoterapia no tratamento de manutenção no transtorno afetivo bipolar (episódios de mania, mistos e depressivos) Em adolescentes (13 a 17 anos), KITAPEN ® é indicado para o tratamento da esquizofrenia Em crianças e adolescentes (10 a 17 anos), KITAPEN ® é indicado como monoterapia ou adjuvante no tratamento dos episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar 2

Contraindicação

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO 2 Você não deve utilizar KITAPEN ® se tiver alergia ao hemifumarato de quetiapina ou a qualquer um dos componentes do medicamento 4

Como usar

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Modo de Usar KITAPEN ® deve ser administrado por via oral, com ou sem alimentos - Esquizofrenia, Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar: KITAPEN ® deve ser administrado duas vezes ao dia, por via oral, com ou sem alimentos No entanto, para crianças e adolescentes, KITAPEN ® pode ser administrado três vezes ao dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente - Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato: KITAPEN ® deve ser administrado duas vezes ao dia, por via oral, com ou sem alimentos 4 - Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar: KITAPEN ® deve ser administrado à noite, em dose única diária, por via oral, com ou sem alimentos Este medicamento não deve ser partido ou mastigado Posologia - Esquizofrenia Adolescentes (13 a 17 anos de idade) A dose total diária para os cinco dias iniciais do tratamento é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3), 300 mg (dia 4) e 400 mg (dia 5) Após o 5º dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa de dose considerada eficaz de 400 a 800 mg/dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente Ajustes de dose devem ser em incrementos não maiores que 100 mg/dia A segurança e eficácia de hemifumarato de quetiapina não foram estabelecidas em crianças com idade inferior a 13 anos de idade com esquizofrenia Adultos A dose total diária para os quatro dias iniciais do tratamento é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (dia 4) Após o 4º dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz de 300 a 450 mg/dia Entretanto, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, a dose pode ser ajustada na faixa de dose de 150 a 750 mg/dia - Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade) A dose total diária para os cinco dias iniciais do tratamento é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3), 300 mg (dia 4) e 400 mg (dia 5) Após o 5º dia de tratamento, a dose deve ser ajustada até atingir a faixa de dose considerada eficaz de 400 a 600 mg/dia dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente Ajustes de dose podem ser em incrementos não maiores que 100 mg/dia A segurança e eficácia de hemifumarato de quetiapina não foram estabelecidas em crianças com idade inferior a 10 anos de idade com mania bipolar Adultos A dose total diária para os quatro primeiros dias do tratamento é de 100 mg (dia 1), 200 mg (dia 2), 300 mg (dia 3) e 400 mg (dia 4) Outros ajustes de dose de até 800 mg/dia no 6° dia não devem ser maiores que 200 mg/dia A dose pode ser ajustada dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, dentro do intervalo de dose de 200 a 800 mg/dia A dose usual efetiva está na faixa de dose de 400 a 800 mg/dia - Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar A dose deve ser titulada como descrito a seguir: 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (dia 4) KITAPEN ® pode ser titulado até 400 mg no dia 5 e até 600 mg no dia 8 A eficácia antidepressiva foi demonstrada com hemifumarato de quetiapina com 300 mg e 600 mg, entretanto, benefícios adicionais não foram observados no grupo 600 mg durante tratamento de curto

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Caso você se esqueça de tomar o comprimido de KITAPEN ® , deve tomá-lo assim que lembrar Tome a próxima dose no horário habitual e não tome uma dose dobrada Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista 8

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO KITAPEN ® deve ser utilizado com cuidado nas seguintes situações: ? Em pacientes com sinais e/ou sintomas de infecção ? Em pacientes diabéticos ou que apresentam risco de desenvolver diabetes ? Em pacientes que apresentem alterações nos níveis de substâncias gordurosas no sangue (triglicérides e colesterol) ? Como em alguns pacientes foi observado o agravamento em mais de um dos fatores metabólicos de peso, glicemia e lipídeos, alterações nesses parâmetros devem ser clinicamente controladas ? Em pacientes com doença cardíaca conhecida, doença vascular cerebral ou outras condições que os predisponham à queda da pressão arterial KITAPEN ® pode induzir a queda de pressão arterial em pé, especialmente durante o período inicial do tratamento ? Em pacientes com histórico ou com risco para apneia do sono e que estão recebendo concomitantemente depressivos do sistema nervoso central (SNC) ? Em pacientes com risco de pneumonia por aspiração ? Em pacientes com história de convulsões ? Em pacientes com sinais e/ou sintomas de alterações de movimento conhecidas por discinesia tardia Caso isso ocorra, converse com seu médico, o qual poderá reduzir a dose ou descontinuar o tratamento com KITAPEN ® ? Em pacientes com síndrome neuroléptica maligna (que apresentem sintomas como aumento da temperatura corporal [hipertermia], confusão mental, rigidez muscular, instabilidade da frequência respiratória, da função cardíaca e de outros sistemas involuntários (instabilidade autônoma) e alteração da função renal) Caso isso ocorra, procure seu médico imediatamente ? Em pacientes com distúrbios cardiovasculares ou história familiar de prolongamento do intervalo QT ? Com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QT e em concomitância com neurolépticos, especialmente para pacientes com risco aumentado de prolongamento do intervalo QT, como pacientes idosos, pacientes com síndrome congênita de intervalo QT longo, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia ou hipomagnesemia ? Em pacientes com diagnóstico atual ou histórico de retenção urinária, hipertrofia prostática clinicamente significativa, obstrução intestinal ou condições relacionadas, pressão intraocular elevada ou glaucoma de ângulo fechado (ver itens “Propriedades Farmacodinâmicas”, “Interações Medicamentosas”,

Reações Adversas

prazo (ver itens “Reações Adversas” e “Resultados de Eficácia”) - Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato Os pacientes que responderam ao KITAPEN ® na terapia combinada a um estabilizador de humor (lítio ou valproato) para o tratamento agudo de transtorno bipolar devem continuar com a terapia de KITAPEN ® na mesma dose A dose pode ser ajustada dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade individual de cada paciente A eficácia foi demonstrada com hemifumarato de quetiapina (administrado duas vezes ao dia totalizando 400 a 800 mg/dia) como terapia de combinação a estabilizador de humor (lítio ou valproato) - Manutenção no transtorno bipolar em monoterapia Pacientes que respondem a KITAPEN ® para tratamento agudo de transtorno bipolar devem continuar o tratamento na mesma dose, sendo que esta pode ser re-ajustada dependendo da resposta clínica e tolerabilidade individual de cada paciente, entre a faixa de 300 mg a 800 mg/ dia 5 KITAPEN ® deve ser utilizado continuamente até que o médico defina quando deve ser interrompido o uso deste medicamento Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia de hemifumarato de quetiapina não foram avaliadas em crianças e adolescentes com depressão bipolar e no tratamento de manutenção do transtorno bipolar Insuficiência hepática: a quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado Portanto, KITAPEN ® deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática conhecida, especialmente durante o período inicial Pacientes com insuficiência hepática devem iniciar o tratamento com 25 mg/dia A dose pode ser aumentada em incrementos de 25 a 50 mg até atingir a dose eficaz, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente Insuficiência renal: não é necessário ajuste de dose Idosos: assim como com outros antipsicóticos, KITAPEN ® deve ser usado com cautela em pacientes idosos, especialmente durante o período inicial Pode ser necessário ajustar a dose de KITAPEN ® lentamente e a dose terapêutica diária pode ser menor do que a usada por pacientes jovens, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente A depuração plasmática média de quetiapina foi reduzida de 30% a 50% em pacientes idosos quando comparada com pacientes jovens O tratamento deve ser iniciado com 25 mg/dia de KITAPEN ® , aumentando a dose diariamente em incrementos de 25 a 50 mg até atingir a dose eficaz, que provavelmente será menor que a dose para pacientes mais jovens Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico 7

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR

Podem ocorrer as seguintes reações adversas: - Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): boca seca, sintomas de descontinuação (isto é, que surgem após a retirada abrupta do medicamento, como por exemplo: insônia, náusea, cefaleia, diarreia, vômito, tontura e irritabilidade), elevações dos níveis de triglicérides séricos, elevações do colesterol total, diminuição de HDL colesterol, ganho de peso, tontura, sonolência, diminuição da contagem de uma proteína do sangue chamada hemoglobina e sintomas extrapiramidais - Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): leucopenia e neutropenia (redução do nível dos glóbulos brancos), taquicardia (batimento rápido do coração), palpitações, visão borrada, constipação (prisão de ventre), dispepsia (má digestão), vômito, astenia leve (fraqueza), edema periférico (inchaço nas extremidades), irritabilidade, pirexia (febre), elevações das alanina aminotransaminases séricas, aumento dos níveis de gama GT, aumento de eosinófilos (tipo de glóbulo branco), aumento da quantidade de açúcar (glicose), elevação da prolactina sérica, diminuição do hormônio tireoidiano T4 total, T4 livre e T3 total, aumento do hormônio tireoidiano TSH, disartria (dificuldade na fala), aumento do apetite, dispneia (falta de ar), hipotensão ortostática (queda da pressão arterial em pé), sonhos anormais e pesadelos - Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): bradicardia (frequência cardíaca diminuída), disfagia (dificuldade de deglutição), reações alérgicas, aumento dos níveis de aspartato aminotransferase sérica (AST) no sangue, diminuição da contagem de plaquetas, diminuição do hormônio tireoidiano T3 livre, convulsão, síndrome das pernas inquietas, discinesia tardia, síncope (desmaio), rinite e retenção urinária - Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): síndrome neuroléptica maligna (hipertermia [aumento da temperatura corporal], confusão mental, rigidez muscular, instabilidade autônoma [instabilidade da frequência respiratória, da função cardíaca e de outros sistemas 6 involuntários] e alteração da função renal), hipotermia (diminuição da temperatura do corpo), hepatite (inflamação do fígado) com ou sem icterícia (sinal clínico caracterizado pela coloração amarelada de pele e mucosas), elevação dos níveis de creatino fosfoquinase no sangue, agranulocitose (ausência ou número insuficiente de glóbulos brancos, granulócitos, no sangue), sonambulismo e outros eventos relacionados, priapismo (ereção dolorosa e de longa duração); galactorreia (eliminação de leite pelas mamas) e obstrução intestinal - Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações anafiláticas (reações alérgicas graves incluindo muita dificuldade para respirar e queda abrupta e significativa da pressão arterial) - Desconhecida: descontinuação neonatal (abstinência) Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade) As mesmas reações adversas acima descritas para adultos devem ser consideradas para crianças e adolescentes As reações adversas que ocorrem em maior frequência em crianças e adolescentes do que em adultos ou

reações adversas que não foram identificadas em pacientes adultos são: - Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): aumento do apetite, elevações da prolactina sérica, aumento na pressão arterial e vômito - Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): rinite e síncope Raramente, o aumento dos níveis de prolactina no sangue pode ocasionar inchaço dos seios e produção inesperada de leite em meninos e meninas Meninas podem não ter ciclos menstruais ou ter ciclos irregulares Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos Nesse caso, informe seu médico 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Sintomas: sonolência e sedação, batimento rápido do coração e queda da pressão arterial Foram

Composição

COMPOSIÇÃO KITAPEN ® 25 mg Cada comprimido revestido contém 28,78 mg de hemifumarato de quetiapina (equivalente a 25 mg de quetiapina) Excipientes: povidona, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, opadry II orange (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, corante FD&C amarelo #6, corante FD&C vermelho #40, corante FD&C azul #2) KITAPEN ® 100 mg Cada comprimido revestido contém 115,12 mg de hemifumarato de quetiapina (equivalente a 100 mg de quetiapina) Excipientes: povidona, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, opadry II yellow (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo) KITAPEN ® 200 mg Cada comprimido revestido contém 230,24 mg de hemifumarato de quetiapina (equivalente a 200 mg de quetiapina) Excipientes: povidona, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, opadry II white (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco) II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

Superdosagem

“Reações Adversas” e “Superdose”) KITAPEN ® pode provocar algum aumento de peso, especialmente no início do tratamento, portanto, procure comer moderadamente neste período Cardiomiopatia (enfraquecimento do músculo do coração) e miocardite (inflamação do coração) foram relatadas em alguns pacientes, no entanto, não se sabe se o tratamento de KITAPEN ® está relacionado com estes problemas Informe seu médico o mais rápido possível se você tiver: ? Febre, sintomas semelhantes à gripe, dor de garganta, ou de qualquer outra infecção, uma vez que pode ser resultado da contagem de células brancas do sangue muito baixa, podendo exigir a interrupção do tratamento ? Prisão de ventre, juntamente com dor abdominal persistente ou constipação que não respondeu ao tratamento Pode ocorrer um bloqueio mais grave do intestino É aconselhada a descontinuação gradual do tratamento com KITAPEN ® por um período de pelo menos uma a duas semanas, pois foram descritos sintomas de descontinuação aguda (repentina) como insônia, náusea e vômitos após a interrupção abrupta do tratamento KITAPEN ® não está aprovado para o tratamento de pacientes idosos com psicose relacionada à demência A depressão bipolar e certos transtornos psiquiátricos são associados ao aumento do risco de ideação suicida e comportamento suicida Pacientes de todas as idades que são tratados com medicamentos para transtornos psiquiátricos devem ser monitorados e observados de perto quanto à piora clínica, tendência suicida ou alterações não usuais no comportamento Familiares e cuidadores devem ser alertados sobre a necessidade de observação do paciente e comunicação com o médico Devido ao seu efeito primário no Sistema Nervoso Central (SNC), a quetiapina pode interferir com atividades que requeiram um maior alerta mental 3 Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião–dentista Sintomas de abstinência podem ocorrer em recém-nascidos cujas mães tenham feito uso de hemifumarato de quetiapina durante a gravidez Mulheres que estiverem amamentando devem ser aconselhadas a evitar a amamentação enquanto fazem uso de KITAPEN ® A segurança e a eficácia de hemifumarato de quetiapina não foram avaliadas em crianças e adolescentes com depressão bipolar E também não foram avaliadas em crianças com idade inferior a 13 anos com esquizofrenia e em crianças com idade inferior a 10 anos com mania bipolar Este medicamento contém lactose (5,175 mg/comprimido de 25 mg; 20,70 mg/comprimido de 100 mg; 41,40 mg/comprimido de 200 mg), portanto, deve ser usado com cautela por pacientes com intolerância a lactose

relatados casos de prolongamento do intervalo QT com superdose Tratamento: não há antídoto específico para a quetiapina Em casos de intoxicação grave, a possibilidade do envolvimento de múltiplos fármacos deve ser considerada e recomenda-se procedimentos de terapia intensiva, incluindo estabelecimento e manutenção de vias aéreas desobstruídas, garantindo oxigenação e ventilação adequadas, e monitoração e suporte do sistema cardiovascular Neste contexto, relatórios publicados descrevem uma reversão dos efeitos graves sobre o SNC, incluindo coma e delírio, com a administração de fisostigmina intravenosa (1-2 mg), com monitoramento contínuo do ECG Nos casos de hipotensão refratária a superdose de quetiapina deve ser tratada com medidas adequadas, tais como fluidos intravenosos e/ou agentes simpatomiméticos (epinefrina e dopamina devem ser evitadas, uma vez que a estimulação beta pode piorar a hipotensão devido ao bloqueio alfa induzido pela quetiapina) Supervisão médica e monitoração cuidadosa devem ser mantidas até a recuperação do paciente Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Superdose VP VPS Comprimidos revestidos: 25 mg em embalagens com 15 e 30 comprimidos 100 mg em embalagens com 30 comprimidos 200 mg em embalagens com 30 comprimidos 16/07/14 0567378140 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/2012 04/04/2014 0256541/14?2 Alteração de local de fabricação do medicamento de liberação convencional com prazo de análise 16/06/2014 Bula do Profissional CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Alterar o prazo de validade da bula Versão Profissional da Saúde, fabricado no local aprovado Actavis Farmacêutica Ltda VPS Comprimidos revestidos: 25 mg em embalagens com 15 e 30 comprimidos 100 mg em embalagens com 30 comprimidos 200 mg em embalagens com 30 comprimidos 15/05/2014 0376697147 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/2012 NA 0376697147 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/2012 15/05/2014 Bula do Profissional CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Retificação do prazo de validade da bula Versão Profissional da Saúde, fabricado no local aprovado Actavis Farmacêutica Ltda VPS Comprimidos revestidos: 25 mg em embalagens com 15 e 30 comprimidos 100 mg em embalagens com 30 comprimidos 200 mg em embalagens com 30 comprimidos 300 mg em embalagens com 30 comprimidos 11/11/2013 0948717/13?4 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/2012 21/05/2013 0401720/13?0 Medicamentos e Insumos Farmacêuticos ? (Alteração na AFE) de Industria do produto ? Razão social 09/09/2013 Dizeres legais – Alteração da logo e da razão social de “Arrow Farmacêutica Ltda” para “Actavis Farmacêutica Ltda” Adequação a bula do medicamento referência nacional Seroquel Bula do Profissional INCLUSÃO DE INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA NO ITEM ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES VP e VPS Comprimidos revestidos: 25 mg em embalagens com 15 e 30 comprimidos 100 mg em embalagens com 30 comprimidos 200 mg em embalagens com 30 comprimidos 300 mg em embalagens com 30 comprimidos 24/05/2013 0414454/13?6 Medicamentos e Insumos Farmacêuticos ? (Alteração na AE) de Ind do produto sujeito controle especial? Razão social 16/09/2013 12/07/2013 0564576/13?0 Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/2012 NA NA NA NA Adequação a bula do medicamento referência nacional Seroquel TODOS OS ITENS FORAM ALTERADOS EM DECORRÊNCIA DA ADEQUAÇÃO À RDC 47/2009 VP e VPS Comprimidos revestidos: 25 mg em embalagens com 15 e 30 comprimidos 100 mg em embalagens com 30 comprimidos 200 mg em embalagens com 30 comprimidos 300 mg em embalagens com 30 comprimidos

Interação Medicamentosa

Devido aos efeitos primários da quetiapina sobre o SNC, hemifumarato de quetiapina deve ser usado com cuidado em combinação com outros fármacos de ação central e com álcool.

O uso de quetiapina concomitante com outros fármacos conhecidos por causar desequilíbrio eletrolítico ou por aumentar o intervalo QT deve ser feito com cautela.

O hemifumarato de quetiapina deve ser utilizado com cautela em pacientes recebendo outras medicações com efeitos anticolinérgicos (muscarínicos).

A farmacocinética do lítio não foi alterada quando co-administrado com hemifumarato de quetiapina.

As farmacocinéticas de valproato de sódio e da quetiapina não foram alteradas de forma clinicamente relevantes quando co-administrados.

A farmacocinética da quetiapina não foi alterada de forma significativa após a co-administração com os antipsicóticos risperidona ou haloperidol.

Entretanto, a co-administração de hemifumarato de quetiapina com tioridazina causou elevação do clearance da quetiapina.

A quetiapina não induziu os sistemas enzimáticos hepáticos envolvidos no metabolismo da antipirina.

Entretanto, em um estudo de múltiplas doses em pacientes para avaliar a farmacocinética da quetiapina administrada antes e durante tratamento com carbamazepina (um conhecido indutor de enzima hepática), a co-administração de carbamazepina aumentou significativamente a depuração da quetiapina. Este aumento da depuração reduziu a exposição sistêmica da quetiapina (medida pela AUC) para uma média de 13% da exposição durante administração da quetiapina em monoterapia; embora um maior efeito tenha sido observado em muitos pacientes.

Como consequência desta interação, pode ocorrer diminuição da concentração plasmática de quetiapina e, consequentemente, um aumento da dose de hemifumarato de quetiapina deve ser considerado em cada paciente, dependendo da resposta clínica. Deve-se notar que a dose máxima diária recomendada de hemifumarato de quetiapina é 600 a 800mg/dia dependendo da indicação.

Tratamentos contínuos em altas doses devem ser considerados somente como resultado de considerações cuidadosas da avaliação do risco/benefício para cada paciente. A co-administração de hemifumarato de quetiapina e outro indutor de enzima microssomal, fenitoína, também causou aumentos na depuração da quetiapina.

Doses elevadas de hemifumarato de quetiapina podem ser necessárias para manter o controle dos sintomas psicóticos em pacientes que estejam recebendo concomitantemente hemifumarato de quetiapina e fenitoína ou outros indutores de enzimas hepáticas (por exemplo: barbituratos, rifampicina, etc.). Pode ser necessária a redução de dose de hemifumarato de quetiapina se a fenitoína, a carbamazepina ou outro indutor de enzimas hepáticas forem retirados e substituídos por um agente não indutor (por exemplo: valproato de sódio).

A CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. A farmacocinética da quetiapina não foi alterada após co-administração com cimetidina, um conhecido inibidor da enzima P450.

A farmacocinética da quetiapina não foi significativamente alterada após co-administração com os antidepressivos imipramina (um conhecido inibidor da CYP2D6) ou fluoxetina (um conhecido inibidor da CYP3A4 e da CYP2D6).

Em estudos de múltiplas doses em voluntários sadios para avaliar a farmacocinética da quetiapina antes da administração e durante o tratamento com cetoconazol, a co-administração do cetoconazol resultou em aumento na média da C_máx e da AUC da quetiapina de 235% e 522%, respectivamente, correspondendo a uma diminuição da depuração oral média de 84%.

A meia-vida média da quetiapina aumentou de 2,6 para 6,8 horas. Devido ao potencial para uma interação de magnitude semelhante em uso clínico, a dose de hemifumarato de quetiapina deve ser reduzida durante o uso concomitante de quetiapina e potentes inibidores da CYP3A4 (como antifúngicos do tipo azóis, antibióticos macrolídeos e inibidores da protease).

Houve relatos de resultados falso-positivos em ensaios imunoenzimáticos para metadona e antidepressivos tricíclicos em pacientes que tenham tomado quetiapina. É recomendado que imunoensaios de varredura de resultado questionável sejam confirmados por técnica cromatográfica apropriada.

Interação Alimentícia

Não há relatos até o momento.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Estudos clínicos demonstraram que hemifumarato de quetiapina é eficaz quando administrado 2 vezes ao dia, apesar da quetiapina ter uma meia-vida farmacocinética de 7 horas. Isto é sustentado por dados de um estudo de tomografia com emissão de pósitrons (PET), que identificou que para a quetiapina, a ocupação dos receptores 5HT₂ e dos receptores de dopamina D2 é mantida por até 12 horas.

A segurança e a eficácia de doses maiores que 800mg/dia não foram avaliadas.

Esquizofrenia

Em estudos clínicos, hemifumarato de quetiapina mostrou ser eficaz no tratamento dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Em estudos comparativos hemifumarato de quetiapina demonstrou ser tão eficaz quanto os agentes antipsicóticos, tais como clorpromazina e haloperidol.

Monoterapia ou adjuvante no tratamento de episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar

Em estudos clínicos, hemifumarato de quetiapina demonstrou ser efetivo como monoterapia ou em terapia adjuvante na redução dos sintomas de mania em pacientes com mania bipolar. A média de dose da última semana de hemifumarato de quetiapina em respondedores foi de aproximadamente 600mg/dia e aproximadamente 85% dos respondedores estão dentro da faixa de dose de 400 a 800mg/dia.

Episódios de depressão associados ao transtorno afetivo bipolar

Em quatro estudos clínicos, que incluíram pacientes com transtorno afetivo bipolar I, bipolar II e pacientes com ou sem ciclagem rápida, hemifumarato de quetiapina demonstrou ser efetivo em pacientes com depressão bipolar nas doses de 300 e 600mg/dia, entretanto, não foi visto benefício adicional com doses de 600mg durante tratamento de curto prazo.

Nestes quatro estudos, hemifumarato de quetiapina foi superior ao placebo na redução da escala total MADRS (Escala de Montgomery-Asberg para Depressão). O efeito antidepressivo da quetiapina foi significativo no dia 8 (semana 1) e foi mantido até o final dos estudos (semana 8). O tratamento com hemifumarato de quetiapina 300 ou 600mg à noite reduziu os sintomas de depressão e de ansiedade em pacientes com depressão bipolar. Houve menos episódios de mania emergente do tratamento com cada uma das doses de hemifumarato de quetiapina do que com placebo. Em três dos quatro estudos, para os grupos de dose 300mg e 600mg, foi observada uma melhora estatisticamente significativa em relação ao placebo na redução de pensamentos suicidas medido pelo item 10 da MADRS e em 2 dos 3 estudos, para o grupo de dose 300mg, foi observada melhora da qualidade de vida e da satisfação relatada para várias áreas funcionais, medidas usando o Questionário de Satisfação e Qualidade de Vida (Q-LES-Q (SF)).

A manutenção da eficácia antidepressiva foi estabelecida em adultos em dois estudos clínicos de depressão bipolar com hemifumarato de quetiapina. Esses estudos incluíram uma fase aguda placebo-controlada de 8 semanas seguida por uma fase contínua placebo-controlada de pelo menos 26 semanas e de até 52 semanas de duração. Os pacientes tinham que estar estáveis no término da fase aguda para serem randomizados para a fase contínua. Em ambos os estudos, hemifumarato de quetiapina foi superior ao placebo aumentando o tempo até a recorrência de qualquer evento de humor (depressão, misto ou de mania). A redução de risco dos estudos agrupados foi de 49%. O risco de um evento de humor para hemifumarato de quetiapina versus placebo foi reduzido em 41% com a dose de 300mg e em 55% com a dose de 600mg.

Manutenção do transtorno afetivo bipolar I em combinação com os estabilizadores de humor lítio ou valproato

A eficácia de hemifumarato de quetiapina no tratamento de manutenção do transtorno afetivo bipolar em combinação foi estabelecida em dois estudos clínicos placebo-controlados em 1326 pacientes, que estavam de acordo com os critérios DSM-IV para transtorno bipolar I. Os estudos incluíram pacientes cujo episódio de humor mais recente foi de mania, depressivo ou misto, com ou sem características psicóticas. Na fase aberta do estudo, foi exigido que os pacientes fossem estabilizados com hemifumarato de quetiapina em combinação com estabilizador de humor (lítio ou valproato) por um mínimo de 12 semanas para serem randomizados. Na fase de randomização, alguns pacientes continuaram o tratamento com hemifumarato de quetiapina (400 a 800mg/dia com uma dose média de 507mg/dia) em combinação com estabilizador de humor (lítio ou valproato) e outros receberam placebo em combinação com estabilizador de humor (lítio ou valproato) por até 104 semanas.

No desfecho primário em cada estudo, hemifumarato de quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo até a recorrência de qualquer evento de humor (de mania, misto ou depressivo). Nestes estudos em combinação, o risco de qualquer evento de humor foi reduzido em 70% com o tratamento de hemifumarato de quetiapina em comparação ao placebo. O período no qual 20% dos pacientes apresentaram recorrência de qualquer evento de humor foi de 220 dias para pacientes tratados com hemifumarato de quetiapina e de 29 dias para pacientes tratados com placebo, quando combinados com lítio ou valproato. 24% dos pacientes no grupo hemifumarato de quetiapina apresentaram um evento de humor antes da semana 28 versus 60% dos pacientes no grupo placebo neste mesmo período. 46% dos pacientes no grupo hemifumarato de quetiapina apresentaram um evento de humor antes da semana 52 versus 80% dos pacientes no grupo placebo neste mesmo período.

Monoterapia no tratamento de manutenção no transtorno bipolar

A eficácia de hemifumarato de quetiapina em monoterapia no tratamento de manutenção foi verificada em um estudo placebo-controlado com 1226 pacientes que preenchiam o critério DSM-IV para Transtorno Bipolar I. O estudo incluiu pacientes com episódios mais recentes de humor de mania, misto ou depressão, com ou sem características psicóticas. Na fase aberta, foi requerido pacientes estabilizados com hemifumarato de quetiapina por no mínimo de 4 semanas para serem randomizados. Na fase randomizada, alguns pacientes continuaram o tratamento com quetiapina (300mg a 800mg/dia, dose média de 546mg/dia), enquanto outros receberam lítio ou placebo por até 104 semanas. O resultado primário mostrou que hemifumarato de quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo até recorrência de qualquer evento de humor (mania, misto ou depressão). A redução de risco foi de 74%, 73%, e 75% para eventos de humor, mania e depressivos, respectivamente.

Em um estudo de longo prazo (até dois anos de tratamento) avaliando a prevenção de recorrência em pacientes com mania, depressão ou episódios mistos de humor, hemifumarato de quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo de recorrência de qualquer evento de humor (maníaco, depressivo ou misto), em pacientes com transtorno bipolar I. O número de pacientes com evento de humor foi de 91 (22,5%) no grupo de hemifumarato de quetiapina, 208 (51,5%) no grupo placebo e 95 (26,1%) nos grupos de tratamento com lítio, respectivamente. Em pacientes que responderam ao hemifumarato de quetiapina, quando se compara a continuação do tratamento com hemifumarato de quetiapina à mudança para o lítio, os resultados indicaram que a mudança para o tratamento com lítio não parece estar associada a um aumento do tempo de recorrência de evento de humor.

Ideação suicida e comportamento suicida ou piora clínica

Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo abrangendo todas as indicações e idades, a incidência de comportamentos suicidas foi 0,8% tanto para quetiapina (76/9327) como para placebo (37/4845). Nos estudos de pacientes com esquizofrenia, a incidência de comportamentos suicidas foi de 1,4% (3/212) para a quetiapina e 1,6% (1/62) para o placebo em pacientes com idades entre 18 e 24 anos, 0,8% (13/1663) para a quetiapina e 1,1% (5/463) para o placebo em pacientes ? 25 anos de idade e 1,4% (2/147) para a quetiapina e 1,3% (1/75) para o placebo em pacientes < 18 anos de idade. Nos estudos de pacientes com mania bipolar, a incidência de comportamentos suicidas foi de 0% tanto para a quetiapina (0/60) como para o placebo (0/58) em pacientes com idades entre 18 e 24 anos, 1,2% tanto para a quetiapina (6/496) como para o placebo (6/503) em pacientes ? 25 anos de idade e 1,0% (2/193) para a quetiapina e 0% (0/90) para o placebo em pacientes < 18 anos de idade.

Nos estudos de pacientes com depressão bipolar com episódios de depressão no transtorno afetivo bipolar tipo I, a incidência de comportamentos suicidas foi de 3,0% (7/233) para a quetiapina e 0% (0/120) para o placebo em pacientes com idade entre 18 e 24 anos e 1,8% tanto para a quetiapina (19/1616) como para o placebo (11/622) em pacientes ? 25 anos de idade. Não existem estudos conduzidos em pacientes com idade < 18 anos com depressão bipolar.

Cataratas / opacidade do cristalino

Em um estudo clínico para avaliar o potencial do hemifumarato de quetiapina versus risperidona de causar catarata no tratamento de longo prazo de pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, hemifumarato de quetiapina em doses de 200-800mg/dia foi não-inferior para a taxa de eventos em 2 anos de aumento do grau de opacidade do cristalino (opalescência nuclear, e padrões subcapsular cortical e posterior do LOCS II) LOCS II (Sistema de Classificação de Opacidade do Cristalino II) em comparação com a risperidona em doses de 2 a 8mg/dia em pacientes com pelo menos 21 meses de exposição.

Adolescentes (13 a 17 anos de idade) — Esquizofrenia

A eficácia de hemifumarato de quetiapina no tratamento de esquizofrenia em adolescentes foi demonstrada em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado, de 6 semanas. Pacientes que preencheram o critério de diagnóstico DSM-IV para esquizofrenia foram randomizados em um dos três grupos de tratamento: hemifumarato de quetiapina 400mg/dia (n= 73), hemifumarato de quetiapina 800mg/dia (n= 74) ou placebo (n= 75). A medicação do estudo foi iniciada com 50mg/dia e no Dia 2 aumentou para 100mg/dia. Posteriormente, a dose foi titulada para uma dose alvo de 400 ou 800mg com aumentos de 100mg/dia, administrada duas ou três vezes ao dia. A variável primária de eficácia foi a mudança média a partir do basal na escala total da PANSS.

Os resultados do estudo demonstraram a eficácia de hemifumarato de quetiapina 400mg/dia e 800mg/dia em comparação ao placebo. A maior eficácia da dose de 800mg em comparação com a dose de 400mg não foi estabelecida.

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade) — Episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar

A eficácia de hemifumarato de quetiapina no tratamento de episódios de mania associados ao transtorno afetivo bipolar em crianças e adolescentes foi demonstrada em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado de três semanas. Pacientes que preencheram o critério de diagnóstico DSM- IV para episódios de mania foram randomizados em um dos três grupos de tratamento: hemifumarato de quetiapina 400mg/dia (n= 95), hemifumarato de quetiapina 600mg/dia (n= 98) ou placebo (n= 91).

A medicação do estudo foi iniciada com 50mg/dia e no Dia 2 aumentou para 100mg/dia.

Posteriormente, a dose foi titulada para uma dose alvo de 400 ou 600mg com aumentos de 100mg/dia, administrada duas ou três vezes ao dia.

A variável primária de eficácia foi a mudança média a partir do basal no escore total da YMRS. Os resultados do estudo demonstraram a eficácia superior de hemifumarato de quetiapina 400mg/dia e 600mg/dia em comparação ao placebo. A maior eficácia da dose de 600mg em comparação com a dose de 400mg não foi estabelecida.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A quetiapina é um agente antipsicótico atípico. A quetiapina e seu metabólito ativo no plasma humano, a norquetiapina, interagem com ampla gama de receptores de neurotransmissores. A quetiapina e a norquetiapina exibem afinidade pelos receptores de serotonina (5HT₂) e pelos receptores de dopamina D₁ e D₂ no cérebro.

Acredita-se que esta combinação de antagonismo ao receptor com alta seletividade para receptores 5HT₂ em relação ao receptor de dopamina D₂ é o que contribui para as propriedades antipsicóticas clínicas e reduz a suscetibilidade aos efeitos colaterais extrapiramidais (EPS) da quetiapina em comparação com os antipsicóticos típicos.

A quetiapina não possui afinidade pelo transportador de norepinefrina (NET) e tem baixa afinidade pelo receptor de serotonina 5HT_1A, enquanto a norquetiapina tem alta afinidade por ambos. A inibição do NET e a ação agonista parcial do receptor 5HT_1A pela norquetiapina podem contribuir para a eficácia terapêutica do hemifumarato de quetiapina como um antidepressivo.

A quetiapina e a norquetiapina têm também alta afinidade pelos receptores histamínicos e alfa1-adrenérgicos, e afinidade moderada pelos receptores alfa2-adrenérgicos. A quetiapina também possui baixa afinidade pelos receptores muscarínicos enquanto que a norquetiapina tem afinidade moderada à alta por vários subtipos de receptores muscarínicos, o que pode esclarecer os efeitos anticolinérgicos (muscarínicos).

Efeitos Farmacodinâmicos

A quetiapina é ativa em testes de atividade antipsicótica, como condicionamento para evitar estímulos indesejáveis. A quetiapina também reverte a ação dos agonistas de dopamina, que é medida tanto em termos comportamentais quanto eletrofisiológicos, e aumenta a concentração dos metabólitos de dopamina, que é uma indicação neuroquímica do bloqueio do receptor de dopamina D₂.

Em testes pré-clínicos preditivos de EPS, a quetiapina é diferente dos antipsicóticos típicos e tem um perfil atípico. A quetiapina não produz supersensibilidade nos receptores de dopamina D₂ após administração crônica. A quetiapina causa apenas catalepsia leve em doses eficazes de bloqueio do receptor de dopamina D₂. A quetiapina demonstra seletividade para o sistema límbico por produzir bloqueio de despolarização nos neurônios mesolímbicos A10, mas não nos neurônios nigro-estriatais A9 que contêm dopamina após administração crônica.

A quetiapina exibe uma suscetibilidade mínima a causar distonia em macacos Cebus sensibilizados com haloperidol ou sem pré-sensibilização após administração aguda e crônica.

Propriedades Farmacocinéticas

A quetiapina é bem absorvida e extensivamente metabolizada após administração oral.

A biodisponibilidade da quetiapina não é afetada de forma significativa pela administração com alimentos. Aproximadamente 83% da quetiapina se liga a proteínas plasmáticas. No estado de equilíbrio, o pico de concentração molar do metabólito ativo norquetiapina é 35% do observado para a quetiapina. A meia-vida de eliminação da quetiapina e da norquetiapina são de aproximadamente 7 e 12 horas, respectivamente.

As farmacocinéticas da quetiapina e da norquetiapina são lineares através da faixa de dose aprovada. A cinética da quetiapina não difere entre homens e mulheres. A depuração média da quetiapina no idoso é aproximadamente 30% a 50% menor do que a observada em adultos com idade entre 18 e 65 anos.

A depuração plasmática média da quetiapina foi reduzida em aproximadamente 25% em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina menor que 30mL/min/1,73 m²), mas os valores individuais de depuração estão dentro da faixa para indivíduos normais.

A fração de dose molar média entre a quetiapina livre e o metabólito ativo norquetiapina no plasma humano é < 5% da dose livre excretada na urina.

A quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, com a droga-mãe constituindo menos de 5% do material inalterado relacionado ao fármaco na urina ou nas fezes, após administração de quetiapina marcada radioativamente. Aproximadamente 73% da quetiapina radioativa é excretada na urina e 21% nas fezes. A depuração plasmática média da quetiapina é reduzida em aproximadamente 25% em indivíduos com função hepática prejudicada (cirrose alcoólica estável).

Como a quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, altos níveis plasmáticos são esperados em indivíduos ou na população com insuficiência hepática e ajustes de dose podem ser necessários nesses pacientes.

Investigações in vitro estabeleceram que a CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. A norquetiapina é principalmente formada e eliminada via CYP3A4.

A quetiapina e diversos de seus metabólitos (incluindo a norquetiapina) foram considerados inibidores fracos da atividade do citocromo humano P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 in vitro. A inibição in vitro da CYP é observada apenas em concentrações aproximadamente 5 a 50 vezes maiores que as observadas na faixa de dose eficaz usual de 300 a 800mg/dia em humanos. Com base nesses resultados in vitro, é improvável que a coadministração de hemifumarato de quetiapina e outros fármacos resulte em inibição clinicamente significativa do metabolismo do outro fármaco mediado pelo citocromo P450.

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade)

No estado de equilíbrio, a farmacocinética da quetiapina em crianças e adolescentes foi semelhante à de adultos, enquanto que a AUC e a C_máx da norquetiapina foram maiores em crianças e adolescentes do que em adultos, 45% e 31%, respectivamente. No entanto quando ajustadas para o peso corporal, a AUC e a C_máx da quetiapina em crianças e adolescentes foram menores do que em adultos, 41% e 39%, respectivamente, enquanto que a farmacocinética da norquetiapina foi semelhante.

Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade aguda

A quetiapina tem baixa toxicidade aguda. Os resultados encontrados em camundongos e ratos após administração oral (500mg/kg) ou intraperitoneal (100mg/kg) foram típicos de um agente neuroléptico efetivo e incluíram decréscimo da atividade motora, ptose, perda do reflexo para endireitar a postura, fluido ao redor da boca e convulsões.

Estudos de toxicidade de doses repetidas

Em estudos de doses múltiplas em ratos, cachorros e macacos, foram observados efeitos previstos de fármacos antipsicóticos no Sistema Nervoso Central (SNC) com quetiapina (por exemplo, sedação em doses baixas e tremor, convulsões ou prostração em altas doses).

A hiperprolactinemia, induzida pela atividade antagonista da quetiapina ou de seus metabólitos sobre o receptor de dopamina D2, variou entre as espécies, mas foi mais acentuada em ratos, e foram observados diversos efeitos consequentes a isso em um estudo de 12 meses, incluindo hiperplasia mamária, aumento do peso da pituitária, diminuição do peso uterino e aumento do crescimento das fêmeas.

Alterações funcionais e morfológicas reversíveis no fígado, consistentes com indução das enzimas hepáticas, foram observadas em camundongos, ratos e macacos. Hipertrofia de células foliculares da tireoide e alterações concomitantes nos níveis plasmáticos dos hormônios tireoidianos ocorreram em ratos e macacos.

A pigmentação de uma série de tecidos, particularmente a tireoide, não foi associada com qualquer efeito morfológico ou funcional.

Aumentos transitórios da frequência cardíaca, sem efeitos sobre a pressão arterial, ocorreram em cachorros. Cataratas triangulares posteriores observadas em cachorros após 6 meses de tratamento em doses de 100mg/kg/dia foram consistentes com a inibição da biossíntese de colesterol no cristalino. Não foi observada catarata em macacos Cynomolgus recebendo até 225mg/kg/dia, nem em roedores. A monitoração em estudos clínicos não revelou opacidade de córnea relacionada ao fármaco em seres humanos.

Não foi observada evidência de redução de neutrófilos ou agranulocitose em qualquer dos estudos de toxicidade.

Estudos de carcinogenicidade

No estudo em ratos (doses de 0, 20, 75 e 250mg/kg/dia), a incidência de adenocarcinomas mamários aumentou em todas as doses em ratas fêmeas, consequência da hiperprolactinemia prolongada.

Em ratos (250mg/kg/dia) e camundongos (250 e 750mg/kg/dia) machos, houve aumento da incidência de adenomas benignos de células foliculares tireoidianas, consistente com os mecanismos conhecidos específicos de roedores, resultantes da intensificação da depuração da tiroxina hepática.

Estudos de reprodução

Efeitos relacionados aos níveis de prolactina elevados (redução marginal da fertilidade em machos e pseudogravidez, períodos prolongados de cio, aumento do intervalo pré-coito e redução da taxa de gravidez) foram observados em ratos, embora estes achados não sejam diretamente relevantes para seres humanos, devido às diferenças entre espécies no controle hormonal da reprodução.

A quetiapina não apresentou efeitos teratogênicos.

Estudos de mutagenicidade

Estudos de toxicidade genética com quetiapina mostraram que ela não é mutagênica ou clastogênica.

Cuidados de Armazenamento

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Dizeres Legais

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