Bula de Myrbetric 50Mg C 30 Comprimidos Revestidos

Para que serve

Myrbetric está indicado para o tratamento dos sintomas de bexiga hiperativa, tais como

• Necessidade repentina de esvaziar a bexiga (chamada de urgência);
• Precisar esvaziar a bexiga mais do que o habitual (chamado de aumento da frequência urinária);
• Não ser capaz de controlar quando esvaziar a bexiga (chamado de incontinência de urgência).

Como Myrbetric funciona?

A bexiga hiperativa ocorre quando você não consegue controlar as contrações da bexiga. Quando essas contrações musculares acontecem com muita frequência ou não podem ser controladas, você pode ter sintomas de bexiga hiperativa, que são: frequência urinária, urgência urinária e incontinência urinária (vazamentos).

Myrbetric age sobre os músculos da bexiga para ajudar a controlar suas contrações. Após a ingestão oral de mirabegrona, o tempo médio para o início da ação terapêutica é entre 3 e 4 horas.

Contraindicação

Não tome Myrbetric

•  Se tiver alergia (hipersensibilidade) a mirabegrona ou qualquer um dos outros ingredientes de Myrbetric;
•  Se estiver amamentando.

Myrbetric não foi estudado em crianças.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças ou adolescentes.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação de um médico ou do cirurgião-dentista.

Como usar

Instruções para o uso adequado

Tome sempre Myrbetric exatamente como seu médico instruir.

Verifique com o seu médico ou farmacêutico se não tiver certeza de como tomar o remédio.

Posologia

Myrbetric 50 mg

A dose habitual é de um comprimido de Myrbetric por via oral uma vez ao dia.

Você deve tomar Myrbetric uma vez ao dia, pela manhã com um copo de água, com ou sem alimentos.

Durante quanto tempo tomar Myrbetric

Não interrompa o tratamento com Myrbetric antes de indicado se não observar um efeito imediato. Sua bexiga pode precisar de algum tempo para se adaptar. Continue a tomar os comprimidos.

Não pare de tomá-los quando seu problema de bexiga melhorar.

A interrupção do tratamento pode causar o reaparecimento dos sintomas de bexiga hiperativa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Myrbetric?

Se você esquecer de tomar o medicamento, tome a dose esquecida assim que se lembrar, a não ser que isso aconteça 6 horas ou menos antes da sua próxima dose. Em seguida, continue a tomar Myrbetric no horário habitual.

Não tome uma dose dobrada para compensar uma dose que esqueceu de tomar. Se esquecer várias doses, informe o seu médico e siga o conselho que ele der.

Se parar de tomar Myrbetric

Não pare de tomar Myrbetric sem falar antes com o seu médico, porque os sintomas da bexiga hiperativa podem voltar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções

Cuidados a serem observados antes de se tomar Myrbetric

Avise seu médico ou farmacêutico se você tiver algum destes sintomas abaixo. Pode ser necessário alterar a dose, ou tomar outras precauções, seguindo a orientação médica.

• Se tiver dificuldade para esvaziar a bexiga ou tiver um fluxo de urina fraco, ou se tomar outros medicamentos para o tratamento da bexiga hiperativa, tais como medicamentos anticolinérgicos (por exemplo, oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina, fesoterodina);
• Se tiver problemas renais ou hepáticos, seu médico pode precisar reduzir a dose ou pode desaconselhar o uso de Myrbetric, especialmente se estiver em uso de outros medicamentos, como itraconazol, cetoconazol, ritonavir ou claritromicina. Informe seu médico a respeito dos medicamentos que foram prescritos;
• Se tiver pressão arterial muito alta não controlada, informe seu médico, pois ele pode desaconselhar o uso de mirabegrona neste caso;
• Também informe seu médico se tiver pressão alta, pois recomenda-se a monitoração regular da pressão arterial.

Myrbetric pode causar reação alérgica com

Inchaço dos lábios, rosto, língua, garganta, com ou sem dificuldade respiratória. Neste caso, pare de usar Myrbetric e informe o seu médico imediatamente.

Recomenda-se que a pressão arterial seja medida regularmente, pois Myrbetric pode se associar a aumentos da pressão arterial. Informe seu médico se tiver aumento da pressão arterial.

Ao tomar outros medicamentos

Tomando Myrbetric com alimentos e bebidas

Myrbetric deve ser tomado uma vez ao dia, pela manhã com um copo de água, com ou sem alimentos.

Gestação e aleitamento

Pergunte ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Você não deve tomar Myrbetric se estiver grávida, porque os efeitos de Myrbetric sobre a gravidez e o feto não são conhecidos. Informe o seu médico se estiver grávida, se estiver desconfiada de que está grávida ou se planeja engravidar; nestes casos, de preferência não use Myrbetric.

É provável que Myrbetric passe para o leite materno. Você não deve tomar Myrbetric se estiver amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação de um médico ou do cirurgião-dentista.

Dirigir e operar máquinas

Não há informações que sugiram que Myrbetric afete sua capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas

Como todos os medicamentos, Myrbetric pode causar reações adversas; embora, nem todos experimentem essas reações adversas.

Myrbetric pode causar

Composição

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de 25 mg contém:

25 mg de mirabegrona.

Excipientes: Macrogol, hiprolose, butil-hidroxitolueno, estearato de magnésio, Opadry (hipromelose, macrogol, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho).

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de 50 mg contém:

50 mg de mirabegrona.

Excipientes: Macrgol, hiprolose, butil-hidroxitolueno, estearato de magnésio, Opadry (hipromelose, macrogol, óxido de ferro amarelo).

Superdosagem

Os sintomas de superdose podem incluir

Batidas fortes do coração, aumento da frequência do pulso ou aumento da pressão arterial. Em caso de superdose, recomenda-se monitoramento de pulso, pressão arterial e ECG.

Em caso de uso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Dados in vitro

Mirabegrona (substância ativa) é transportada e metabolizada através de múltiplas vias. Mirabegrona (substância ativa) é um substrato para o citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilcolinesterase, uridina difosfato glucuronosiltransferases (UGT), o transportador de efluxo glicoproteína-P (P-gp) e os transportadores de cátions orgânicos (OCT) OCT1, OCT2 e OCT3. Estudos de Mirabegrona (substância ativa) usando microssomas hepáticos humanos e enzimas CYP humanas recombinantes mostraram que Mirabegrona (substância ativa) é um inibidor moderado e dependente do tempo de CYP2D6 e um inibidor fraco de CYP3A. Mirabegrona (substância ativa) inibiu o transporte da droga mediado pela P-gp em concentrações elevadas.

Dados in vivo

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia da Mirabegrona (substância ativa) foi avaliada em três estudos de Fase 3, duplo-cegos, controlados com placebo, randomizados, com duração de 12 semanas para tratamento da bexiga hiperativa com sintomas de urgência e frequência com ou sem incontinência. Foram incluídos mulheres (72%) e homens (28%) com idade média de 59 anos (intervalo 18 – 95 anos). A população do estudo foi composta por aproximadamente 48% de pacientes nunca tratados com antimuscarínicos, bem como cerca de 52% de pacientes previamente tratados com medicamentos antimuscarínicos. Em um estudo, 495 pacientes receberam um controle ativo (tolterodina em formulação de liberação prolongada).

Os desfechos de eficácia coprimários foram a alteração do número médio de episódios de incontinência por 24 horas, da linha de base até o final do tratamento, e a alteração do número médio de micções por 24 horas, da linha de base até o final do tratamento, ambos baseados em um diário miccional de 3 dias. A Mirabegrona (substância ativa) demonstrou melhora estatisticamente significativa em comparação ao placebo para os desfechos coprimários e desfechos secundários (ver Tabelas 1 e 2).

Tabela 1: Desfechos de eficácia coprimários e secundários selecionados ao final do tratamento para estudos agregados

Parâmetro	Estudos agregados (046, 047, 074)
Número médio de episódios de incontinência por 24 horas (FAS-I) (coprimário)	Placebo	Mirabegrona (substância ativa) 50mg
n	878	862
Média da linha de base	2,73	2,71
Alteração média em relação à linha de base†	-1,10	-1,49
Diferença média em relação ao placebo† (IC de 95%)	--	-0,40 (-0,58, -0,21)
Número médio de micções por 24 horas (FAS) (coprimário)	Placebo	Mirabegrona (substância ativa) 50mg
n	1.328	1.324
Média da linha de base	11,58	11,70
Alteração média em relação à linha de base†	-1,20	-1,75
Diferença média em relação ao placebo† (IC de 95%)	--	-0,55 (-0,75, -0,36)
Valor p	--	< 0,001#
Volume médio esvaziado (mL) por micção (FAS) (secundário)	Placebo	Mirabegrona (substância ativa) 50mg
n	1.328	1.322
Média da linha de base	159,2	159,0
Alteração média em relação à linha de base†	9,4	21,4
Diferença média em relação ao placebo† (IC de 95%)	--	11,9 (8,3, 15,5)
Valor p	--	< 0,001#
Nível médio de urgência (FAS) (secundário)	Placebo	Mirabegrona (substância ativa) 50mg
n	1.325	1.323
Média da linha de base	2,39	2,42
Alteração média em relação à linha de base†	-0,15	-0,26
Diferença média de placebo† (IC de 95%)	--	-0,11 (-0,16, -0,07)
Valor p	--	< 0,001#
Número médio de episódios de incontinência de urgência por cada 24 horas (FAS-I) (secundário)	Placebo	Mirabegrona (substância ativa) 50mg
n	858	834
Média da linha de base	2,42	2,42
Alteração média em relação à linha de base†	-0,98	-1,38
Diferença média em relação ao placebo† (IC de 95%)	--	-0,40 (-0,57, -0,23)
Valor p	--	< 0,001#
Número médio de episódios com urgência de graus 3 ou 4 por 24 horas (FAS) (secundário)	Placebo	Mirabegrona (substância ativa) 50mg
n	1.324	1.320
Média da linha de base	5,61	5,80
Alteração média em relação à linha de base†	-1,29	-1,93
Diferença média em relação ao placebo† (IC de 95%)	--	-0,64 (-0,89, -0,39)
Valor p	--	< 0,001#
Satisfação com o tratamento - Escala Visual Analógica (FAS) (secundário)	Placebo	Mirabegrona (substância ativa) 50mg
n	1.195	1.189
Média da linha de base	4,87	4,82
Alteração média em relação à linha de base†	1,25	2,01
Diferença média em relação ao placebo† (IC de 95%)	--	0,76 (0,52, 1,01)
Valor p	--	< 0,001*

Estudos agregados compostos pelos estudos 046 (Europa/Austrália), 047 (América do Norte) e 074 (Europa/América do Norte).
^†Médias dos quadrados mínimos ajustadas para valores iniciais, sexo e estudo.
^*Superioridade estatisticamente significativa em comparação com o placebo, no nível de 0,05 sem ajuste de multiplicidade.
^#Superioridade estatisticamente significativa em comparação com o placebo, no nível de 0,05 com ajuste de multiplicidade.
FAS: Conjunto de análise completa, todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo em esquema duplo-cego e que tinham uma medição de micção na linha de base e pelo menos um diário após a visita de linha de base com medição de micção.
FAS-I: Subconjunto de FAS que também tinha pelo menos um episódio de incontinência no diário de referência.
IC: Intervalo de confiança.

Tabela 2: Desfechos coprimários e secundários selecionados de eficácia ao final do tratamento para os estudos 046, 047 e 074

^†Médias dos quadrados mínimos ajustadas para valores iniciais, sexo e região geográfica.
^*Superioridade estatisticamente significativa em comparação com o placebo, no nível de 0,05 sem ajuste de multiplicidade.
^#Superioridade estatisticamente significativa em comparação com o placebo, no nível de 0,05 com ajuste de multiplicidade.
^‡Superioridade estatisticamente não significativa em comparação com o placebo, no nível de 0,05 com ajuste de multiplicidade.
FAS: Conjunto de análise completa, todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo em esquema duplo-cego e que tinham uma medição de micção na linha de base e pelo menos um diário após a visita de linha de base com medição de micção.
FAS-I: Subconjunto de FAS que também tinha pelo menos um episódio de incontinência no diário de referência.

Mirabegrona (substância ativa) uma vez por dia foi eficaz no primeiro ponto no tempo avaliado da semana 4, com a eficácia sendo mantida até o final do período de tratamento de 12 semanas. Um estudo randomizado, com controle ativo, de longo prazo, demonstrou que a eficácia foi mantida durante todo o período de tratamento de 1 ano.

Melhora subjetiva em medições da qualidade de vida relacionada à saúde

Nos três estudos de Fase 3 duplo-cegos, controlados com placebo e com duração de 12 semanas.

Eficácia em pacientes com ou sem terapia prévia com antimuscarínicos para BH

Foi demonstrada eficácia em pacientes com ou sem terapia prévia com antimuscarínicos para BH. Além disso, Mirabegrona (substância ativa) apresentou eficácia em pacientes que descontinuaram a terapia antimuscarínica prévia para BH devido a efeito insuficiente (ver Tabela 3).

Tabela 3: Desfechos coprimários de eficácia para pacientes com história de terapia antimuscarínica para BH

Estudos agregados compostos pelos estudos 046 (Europa/Austrália), 047 (América do Norte) e 074 (Europa/América do Norte).
^†Médias dos quadrados mínimos ajustada para linha de base, sexo, estudo, subgrupo e subgrupo por interação de tratamento para estudos agregados e médias de quadrados mínimos ajustadas para linha de base, sexo, região geográfica, subgrupo e subgrupo pela interação tratamento para o Estudo 046.
FAS: Conjunto de análise completa, todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo em esquema duplo-cego e que tinham uma medição de micção na linha de base e pelo menos um diário após a visita de linha de base com medição de micção.
FAS-I: Subconjunto de FAS que também tinha pelo menos um episódio de incontinência no diário de referência.

Caracterísrticas farmacológicas

Mecanismo de Ação

Mirabegrona (substância ativa) é um agonista potente e seletivo dos receptores adrenérgicos beta 3. Mirabegrona (substância ativa) mostrou relaxamento do músculo liso da bexiga em tecidos de ratos e humanos isolados, aumentou as concentrações de cAMP no tecido da bexiga de ratos e mostrou efeito relaxante da bexiga em modelos urinário de função da bexiga em ratos. Mirabegrona (substância ativa) aumentou o volume médio esvaziado por micção e diminuiu a frequência das contrações sem esvaziamento, sem afetar a pressão de micção ou urina residual em modelos de bexiga hiperativa em ratos. Em um modelo em macacos, Mirabegrona (substância ativa) apresentou diminuição da frequência de micção. Esses resultados indicam que Mirabegrona (substância ativa) melhora a função de armazenamento da urina ao estimular receptores adrenérgicos beta 3 na bexiga.

Durante a fase de armazenamento da urina, enquanto a urina se acumula na bexiga, há um predomínio da estimulação do nervo simpático. A noradrenalina é liberada de terminações nervosas, levando à ativação predominantemente de beta adrenérgicos na musculatura da bexiga e, portanto, relaxamento da musculatura lisa da bexiga. Durante a fase de esvaziamento da urina, a bexiga está sob controle predominantemente do sistema nervoso parassimpático. A acetilcolina, liberada dos terminais nervosos pélvicos, estimula os receptores colinérgicos M2 e M3, induzindo a contração da bexiga. A ativação da via M2 também inibe aumentos de AMPc induzidos por adrenérgicos beta 3. Portanto, a estimulação de adrenérgicos beta 3 não deve interferir com o processo de esvaziamento. Isso foi confirmado em ratos com obstrução parcial da uretra, quando Mirabegrona (substância ativa) diminuiu a frequência das contrações sem esvaziamento, sem afetar o volume esvaziado por micção, a pressão de micção ou o volume de urina residual.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeito no intervalo QT

Mirabegrona (substância ativa) em doses de 50 mg ou 100 mg não teve qualquer efeito sobre o intervalo QT corrigido individualmente para frequência cardíaca (intervalo QTcI) quando avaliada tanto por sexo como pelo grupo como um todo.

Um estudo de QT minucioso (TQT) (n = 164 homens voluntários saudáveis e n = 153 mulheres voluntárias saudáveis, com idade média de 33 anos) avaliou o efeito da administração oral repetida de Mirabegrona (substância ativa) na dose indicada (50 mg uma vez por dia) e duas doses supraterapêuticas (100 e 200 mg uma vez por dia) sobre o intervalo QTcI. As doses supraterapêuticas representam cerca de 2,6 e 6,5 vezes a exposição da dose terapêutica, respectivamente. Uma dose única de 400 mg de moxifloxacino serviu como controle positivo. Cada nível de dose de Mirabegrona (substância ativa) e moxifloxacino foi avaliado em braços de tratamento separados, cada um incluindo controle com placebo (desenho paralelo cruzado).

Para homens e mulheres que receberam Mirabegrona (substância ativa) e 100 mg, o limite superior do intervalo de confiança unilateral de 95% não excedeu 10 ms em nenhum momento para a maior diferença em relação ao placebo, pareada para o tempo no intervalo QTcI. Em mulheres que receberam Mirabegrona (substância ativa) na dose de 50 mg, a diferença média em relação ao placebo no intervalo QTcI 5 horas após a dose foi de 3,67 ms (limite superior do IC unilateral de 95% 5,72 ms). Em homens, essa diferença foi de 2,89 ms (limite superior do IC unilateral de 95% 4,90 ms). Com uma dose de 200 mg de Mirabegrona (substância ativa), o intervalo QTcI não excedeu 10 ms em qualquer ponto no tempo em homens, enquanto nas mulheres o limite superior do intervalo de confiança unilateral de 95% foi superior a 10 ms entre 0,5 – 6 horas, com uma diferença máxima em relação ao placebo em 5 horas quando o efeito médio foi de 10,42 ms (limite superior do IC unilateral de 95% de 13,44 ms). Os resultados para QTcF e QTcIf foram condizentes com o QTcI.

Nesse estudo TQT, Mirabegrona (substância ativa) aumentou a frequência cardíaca no ECG de modo dependente da dose entre o intervalo de dose analisado, de 50 mg a 200 mg. A diferença média máxima em relação a placebo na frequência cardíaca variou de 6,7 bpm com Mirabegrona (substância ativa) até 17,3 bpm com Mirabegrona (substância ativa) 200 mg em indivíduos saudáveis.

Efeitos sobre o pulso e a pressão arterial em pacientes com BH

Em pacientes com BH (idade média 59 anos) em três estudos de Fase 3 duplo-cegos, controlados com placebo, com duração de 12 semanas, que receberam Mirabegrona (substância ativa) uma vez por dia, foi observado um aumento na diferença média de placebo de aproximadamente 1 bpm para o pulso e aproximadamente 1 mmHg ou menos na pressão arterial sistólica/pressão arterial diastólica (PAS/PAD). Mudanças no pulso e na pressão arterial são reversíveis com a descontinuação do tratamento.

Efeito sobre a pressão intraocular (PIO)

Mirabegrona (substância ativa) 100 mg uma vez por dia não aumentou a PIO em sujeitos saudáveis após 56 dias de tratamento. Num estudo de Fase 1 que avaliou o efeito de Mirabegrona (substância ativa) sobre a PIO utilizando tonometria de aplanação (Goldmann) em 310 sujeitos saudáveis, uma dose de 100 mg de Mirabegrona (substância ativa) não foi inferior a placebo para o desfecho primário de diferença de tratamento na alteração média da linha de base até o dia 56 na PIO média dos sujeitos; o limite superior do IC bicaudal de 95% da diferença de tratamento entre Mirabegrona (substância ativa) 100 mg e placebo foi de 0,3 mmHg.

Propriedades farmacocinéticas

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos pré-clínicos identificaram os órgãos-alvo de toxicidade, que condizem com as observações clínicas. Aumentos transitórios das enzimas hepáticas e alterações de hepatócitos (necrose e diminuição de partículas de glicogênio) foram observados em ratos. Observou-se um aumento da frequência cardíaca em ratos, coelhos, cães e macacos. Estudos de genotoxicidade e de carcinogenicidade não demonstraram potencial genotóxico ou carcinogênico in vivo.

Não foram observados efeitos sobre a fertilidade em doses sub-letais em estudos experimentais em ratos (a dose humana equivalente foi 19 vezes maior do que a dose máxima recomendada em seres humanos -DMRH). Os principais achados de estudos de desenvolvimento embriofetal em coelhos incluíram malformações cardíacas (aorta dilatada, cardiomegalia), com exposições sistêmicas 36 vezes maiores do que as observadas com a DMRH. Além disso, malformações pulmonares (ausência de lobo acessório do pulmão) e aumento de perda pósimplantação foram observados em coelhos com exposições 14 vezes superiores às observadas com a DMRH, enquanto em ratos foram notados efeitos reversíveis sobre a ossificação (costelas onduladas, atraso na ossificação, diminuição da ossificação das placas esternais, metacarpos ou metatarsos) em exposições sistêmicas 22 vezes maiores do que as observadas com a DMRH. A toxicidade embriofetal observada ocorreu em doses associadas com toxicidade materna. As malformações cardiovasculares observadas em coelhos demonstraram ser mediadas através da ativação de receptores adrenérgicos beta 1.

Estudos farmacocinéticos conduzidos com Mirabegrona (substância ativa) radiomarcada demonstraram que a substância original e/ou seus metabólitos são excretados no leite de ratos em níveis cerca de 1,7 vezes mais elevados do que os níveis plasmáticos 4 horas após a administração.

Cuidados de Armazenamento

Instruções para o uso adequadoMantenha o produto em temperatura ambiente (15 - 30°C).

O produto pode ser armazenado durante 36 meses a contar da data de fabricação.

Não utilize Myrbetric após o prazo de validade indicado na embalagem, blíster ou frasco depois das letras: VAL. O prazo de validade refere-se ao último dia do mês.

Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto nem no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos dos quais não precisa mais. Isso vai ajudar a proteger o ambiente.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Todo o medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características organolépticas

Dizeres Legais

Myrbetric é uma marca registrada da Astellas Pharma Inc.

Registro MS-1.7717.0009.

Farmacêutico responsável:
Sandra Winarski
CRF-SP nº 18.496.

Fabricado por:
Avara Pharmaceutical Technologies, Inc.,
Norman, Oklahoma
73072 EUA.

Embalado por:
Astellas Pharma Europe B.V.
Hogemaat 2, 7942 JG
Meppel, Holanda.

Registrado e importado por:
Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos Ltda.
Av. Guido Caloi, 1935, Bloco B 2º andar
Bairro Santo Amaro – São Paulo – SP
CEP: 05802-140
CNPJ 07.768.134/0001-04.

Venda sob prescrição médica.