Bula de Naprix - 2,5Mg 30 Comprimidos

Para que serve

Naprix é destinado ao tratamento de:

• Pressão alta;
• Insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração efetuar suas funções de forma adequada);
• Redução da mortalidade em pacientes pós-ataque cardíaco;
• Tratamento de doença no glomérulo renal (parte do rim) manifesta e doença no rim incipiente, em pacientes diabéticos ou não-diabéticos;
• Prevenção de ataque cardíaco, derrame ou morte por doença cardiovascular e redução da necessidade de realização de cirurgia para melhorar a irrigação do sangue do coração, em pacientes com alto risco cardiovascular, como doenças relacionadas às veias ou artérias do coração manifesta (com ou sem antecedentes de ataque cardíaco), caso anterior de derrame ou de doenças circulatórias abaixo do pescoço;
• Prevenção de ataque cardíaco, derrame ou morte por doença do coração, em pacientes diabéticos;
• Prevenção da progressão de microalbuminúria (pequenas quantidades de proteína na urina) e doença no rim manifesta.

Como o Naprix funciona?

Naprix é um anti-hipertensivo que promove a queda dos níveis elevados da pressão arterial e também promove outros efeitos protetores no sistema do coração e circulatório.

Os efeitos de ramipril são atribuídos principalmente à inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA - substância presente no corpo humano).

Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral de dose única, sendo que o efeito máximo é alcançado 3 a 6 horas após essa administração.

A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é geralmente de 24 horas.

O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas.

Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é sustentado em tratamentos prolongados durante dois anos.

Contraindicação

Naprix não deve ser utilizado nos seguintes casos:

• Possuir alergia ao ramipril, a qualquer outro inibidor da ECA ou a qualquer um dos componentes da formulação;
• Possuir histórico de angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas);
• Possuir estreitamento na artéria do rim hemodinamicamente relevante (importante para a circulação sanguínea) bilateral ou unilateral, quando possuir apenas um rim;
• Possuir quadro de pressão arterial baixa ou instável;
• Em pacientes com diabetes ou com alteração moderada a severa clearance (eliminação) de creatinina < 60ml/min) da função dos rins que utilizam medicamentos com alisquireno;
• Em pacientes com nefropatia diabética (doença renal secundária ao diabetes) que utilizam um antagonista do receptor de angiotensina II (Araii);
• Durante a Gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Como usar

Naprix deve ser ingerido sem ser mastigado ou amassado, e com uma quantidade suficiente de líquido (aproximadamente, meio copo de água).

Naprix pode ser ingerido antes, durante ou após as refeições visto que sua absorção não é significativamente afetada por alimentos.

A posologia é baseada no efeito desejado e na tolerabilidade dos pacientes ao medicamento. O tratamento com Naprix é geralmente a longo prazo. 

A duração do tratamento é determinada pelo médico em cada caso.

Tratamento da pressão arterial alta

Recomenda-se que Naprix seja administrado uma vez ao dia, iniciando-se com uma dose de 2,5 mg e, se necessário e dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada para 5 mg em intervalos de 2 a 3 semanas.

A dose usual de manutenção é de 2,5 a 5 mg de Naprix diariamente.

A dose máxima diária permitida é de 10 mg.

Ao invés de se aumentar a dose Naprix acima de 5 mg por dia, pode-se considerar a administração adicional de um diurético ou de um antagonista de cálcio.

Tratamento da insuficiência cardíaca congestiva

A dose inicial recomendada é de 1,25 mg de Naprix uma vez ao dia. Dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada.

Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 1 a 2 semanas.

Se a dose diária de 2,5 mg ou mais de Naprix é necessária, esta pode ser administrada em tomada única ou dividida em duas tomadas.

A dose máxima diária permitida é de 10 mg de Naprix.

Tratamento após ataque cardíaco

A dose inicial recomendada é de 5 mg de Naprix diariamente, dividida em duas tomadas de 2,5 mg: uma pela manhã e outra à noite.

Se o paciente não tolerar esta dose inicial, recomenda-se que a dose de 1,25 mg seja administrada duas vezes ao dia, durante dois dias.

Nos dois casos, dependendo da resposta do paciente, a dose poderá, então, ser aumentada.

Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 1 a 3 dias.

Numa fase posterior, a dose diária total, inicialmente dividida, poderá ser administrada como tomada única diária. A dose máxima diária permitida é de 10 mg de Naprix.

A experiência no tratamento de pacientes com insuficiência severa do coração (NYHA IV) imediatamente após ataque cardíaco ainda é insuficiente. Se mesmo assim a decisão tomada for tratar estes pacientes, recomenda-se que a terapia seja iniciada com a menor dose diária possível, ou seja, 1,25 mg de Naprix, uma vez ao dia, e que a dose seja aumentada somente sob cuidados especiais.

Tratamento de nefropatia (doença no rim) glomerular manifesta e nefropatia incipiente

A dose inicial recomendada é de 1,25 mg de Naprix uma vez ao dia.

Dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 2 a 3 semanas.

A dose máxima permitida é de 5 mg ao dia.

Doses acima de 5 mg uma vez ao dia não foram avaliadas adequadamente em estudos clínicos controlados.

Prevenção de ataque cardíaco, derrame ou morte por doença cardiovascular e redução da necessidade de realização de cirurgia para melhorar a irrigação do sangue do coração em pacientes com alto risco cardiovascular; prevenção de ataque cardíaco, derrame ou morte por doença cardiovascular em pacientes diabéticos ou prevenção da progressão de microalbuminúria e doença do rim manifesta

Recomenda-se a administração de uma dose inicial de 2,5 mg de ramipril uma vez ao dia. A dose deve ser gradualmente aumentada, dependendo da tolerabilidade do paciente.

Após uma semana de tratamento, recomenda-se duplicar a dose para 5 mg de ramipril. Após outras três semanas, aumentar a dose para 10 mg de ramipril.

Risco de uso por via de administração não recomendada

Não há estudos dos efeitos de Naprix administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral, conforme recomendado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Populações especiais

Em pacientes com alteração da função dos rins, a dose inicial é geralmente de 1,25 mg de Naprix. A dose diária máxima permitida nesses pacientes é de 5 mg de Naprix.

Quando a deficiência de sal ou líquidos não for completamente corrigida, em pacientes com pressão arterial alta severa, assim como em pacientes nos quais um quadro de pressão arterial baixa constituiria um risco particular (por exemplo: estreitamento relevante de artérias coronarianas ou cerebrais), uma dose inicial diária reduzida de 1,25 mg de Naprix deve ser considerada.

Em pacientes tratados previamente com diuréticos, deve se descontinuar o diurético, no mínimo, 2 a 3 dias ou mais(dependendo da duração da ação do diurético) antes de se iniciar o tratamento com Naprix ou que seja, pelo menos, reduzida gradativamente à dose do diurético. Geralmente, a dose inicial em pacientes tratados previamente com um diurético é de 1,25 mg de Naprix.

Em pacientes com insuficiência do fígado, a resposta ao tratamento com Naprix pode estar tanto aumentada quanto diminuída. O tratamento com Naprix em tais pacientes deverá, portanto, ser iniciado somente sob rigorosa supervisão médica. A dose máxima diária permitida nesses pacientes é de 2,5 mg de Naprix.

Em pacientes idosos, uma dose diária inicial reduzida de 1,25 mg de Naprix deve ser considerada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Naprix?

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia.

Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Precauções

O tratamento com Naprix requer acompanhamento médico regular.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona por combinação de Naprix com um antagonista do receptor de angiotensina II (ARAII) ou com alisquireno não é recomendado tendo em vista que há um risco de aumento da hipotensão (pressão baixa), hipercalemia (nível elevado de potássio no sangue) e alterações da função dos rins comparadas com a monoterapia.

O uso de Naprix em combinação com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus ou com insuficiência renal (clearance de creatinina < 60 mL/min).

O uso de Naprix em combinação com um ARAII é contraindicado em pacientes com nefropatia diabética.

Monitorização da função dos rins:

Recomenda-se monitorização da função dos rins, principalmente nas primeiras semanas de tratamento com um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA).

Monitorização eletrolítica:

Recomenda-se monitorização regular do potássio e sódio no sangue. Em pacientes com alteração da função dos rins, é necessária monitorização mais frequente do potássio no sangue.

Monitorização hematológica:

A contagem de leucócitos deve ser monitorizada para detectar uma possível leucopenia (redução dos glóbulos brancos no sangue). Avaliações mais frequentes são recomendadas na fase inicial do tratamento, em pacientes com alteração da função dos rins, naqueles com doença de colágeno (por exemplo: lúpus eritematoso ou esclerodermia) concomitante ou naqueles tratados com outros medicamentos que podem causar alterações no perfil hematológico.

Advertências

Angioedema de cabeça, pescoço ou extremidades:

Caso ocorra o desenvolvimento de angioedema (inchaço que pode envolver os lábios, a língua, glote ou laringe) durante o tratamento com Naprix, ou outros inibidores da ECA, o mesmo deve ser interrompido imediatamente e o médico contatado.

Angioedema intestinal:

Angioedema intestinal tem sido relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA. Esses pacientes se apresentaram com dor abdominal (com ou sem enjoo ou vômito); em alguns casos também ocorreram angioedema facial. Os sintomas de angioedema intestinal foram resolvidos após a interrupção da administração de inibidores da ECA.

Não existem dados suficientes disponíveis sobre o uso de Naprix em crianças, pacientes com insuficiência severa dos rins e pacientes sob diálise (tratamento que visa repor as funções dos rins).

Naprix não representa um tratamento de escolha para hiperaldosteronismo primário (doença onde ocorre produção excessiva de aldosterona pelas glândulas suprarrenais).

Reações Adversas

Como Naprix é um anti-hipertensivo, muitas das reações adversas são efeitos secundários à ação de redução da pressão arterial, que resulta na contra regulação adrenérgica (suor excessivo, pele úmida e fria, ansiedade, aceleração do ritmo cardíaco e palpitação) ou hipoperfusão nos órgãos (diminuição de sangue nos órgãos).

Numerosos outros efeitos (por exemplo: efeitos sobre o balanço eletrolítico, certas reações alérgicas graves ou reações inflamatórias das membranas mucosas) são causados pela inibição da ECA ou por outras ações farmacológicas comuns a esta classe de fármacos.

A frequência de reações adversas é definida pela seguinte convenção:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Dentro da frequência de cada grupamento, os efeitos indesejáveis estão descritos em ordem decrescente de gravidade.

Distúrbios cardíacos:

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático:

Distúrbios do sistema nervoso:

Distúrbios visuais:

Distúrbios auditivos e do labirinto:

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

Distúrbios gastrointestinais:

Distúrbios renais e urinários:

Distúrbios dermatológicos e do tecido subcutâneo:

Distúrbios músculos-esqueléticos e do tecido conjuntivo:

Distúrbios endócrinos:

Distúrbios metabólicos e nutricionais:

Distúrbios vasculares:

Distúrbios gerais:

Distúrbios do sistema imune:

Distúrbios hepatobiliares:

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário:

Distúrbios psiquiátricos:

População Especial

Gravidez e amamentação:

Você não deve usar Naprix durante a gravidez. Portanto, a possibilidade de gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento.

A gravidez deve ser evitada nos casos em que o tratamento com inibidores ECA é indispensável.

O tratamento com Naprix deve ser interrompido, por exemplo, com a substituição por outra forma de tratamento em pacientes que pretendem engravidar.

Se a paciente engravidar durante o tratamento, Naprix deve ser substituído assim que possível por tratamento sem inibidores da ECA. Caso contrário existe risco de dano fetal.

Devido à insuficiência de informações em relação ao uso de ramipril durante a amamentação, ramipril não é recomendado, sendo preferível um tratamento alternativo com perfis seguramente estabelecidos, principalmente em relação a recém-nascidos ou prematuros.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:

Algumas reações adversas (por exemplo: alguns sintomas de redução da pressão arterial como superficialização de consciência e tontura) podem prejudicar a habilidade de concentração e reação do paciente e, portanto, constituem um risco em situações em que estas habilidades são importantes (por exemplo: dirigir veículos ou operar máquinas).

Pacientes idosos:

Alguns pacientes idosos podem reagir bem ao tratamento com inibidores da ECA. Recomenda-se avaliação da função dos rins no início do tratamento.

Pacientes com sistema renina-angiotensina hiperestimulado:

São recomendados cuidados especiais no tratamento de pacientes com o sistema renina-angiotensina hiperestimulado.

Estes pacientes estão sob risco de uma queda aguda pronunciada da pressão arterial e deterioração da função dos rins devido à inibição da ECA, especialmente quando um inibidor da ECA ou um diurético concomitante é administrado pela primeira vez ou é administrado em uma dose maior pela primeira vez.

Em ambos os casos deve-se realizar monitorização rigorosa da pressão arterial até que se exclua a possibilidade de queda aguda da pressão arterial.

Pacientes com doenças do fígado:

Em pacientes com alteração da função do fígado, a resposta ao tratamento com Naprix pode estar reduzida ou aumentada. Adicionalmente, em pacientes que apresentam alteração severa do tecido do fígado com inchaço e/ou acúmulo de líquidos no abdomem, o sistema renina-angiotensina pode estar significativamente ativado; portanto, estes pacientes devem ter cautela especial durante o tratamento.

Pacientes com risco especial de queda acentuada da pressão arterial:

A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial em pacientes que apresentam risco de queda acentuada indesejável da pressão arterial (ex. pacientes com estreitamento de artérias coronarianas ou artérias cerebrais importantes para a circulação sanguínea).

Composição

Cada comprimido contém:

2,5 mg ou 5 mg de ramipril.

Excipientes: hipromelose, amido, celulose microcristalina, óxido férrico vermelho, estearilfumarato de sódio.

Superdosagem

Os sintomas que a superdose pode causar são:

Dilatação excessiva dos vasos sanguíneos abaixo da cabeça, com queda de pressão e choque, diminuição da frequência cardíaca, alterações eletrolíticas e insuficiência dos rins.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Associações contraindicadas

Tratamentos extracorpóreos nos quais o sangue entra em contato com superfícies carregadas negativamente, como diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: membranas de poliacrilonitrila) e aferese de lipoproteína de baixa densidade com sulfato de dextrano: risco de reações anafilactoides severas.

A administração concomitante de ramipril com medicamentos contendo alisquireno é contraindicada em pacientes com diabetes mellitus ou com disfunção renal moderada a severa.

Associações medicamento-medicamento não-recomendadas

Sais de potássio e diuréticos poupadores de potássio ou outros medicamentos que possam aumentar o potássio sérico:

O aumento da concentração de potássio sérico pode ser precipitado. O tratamento concomitante com sais de potássio ou diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: espironolactona) requer monitorização rigorosa do potássio sérico.

Associações medicamento-medicamento que exigem precauções no uso

Agentes anti-hipertensivos (por exemplo: diuréticos) e outras substâncias com potencial anti-hipertensivo (por exemplo: nitratos, antidepressivos tricíclicos e anestésicos):

A potencialização do efeito anti-hipertensivo pode ser precipitada. Recomenda-se monitorização regular do sódio sérico em pacientes recebendo terapia concomitante com diuréticos.

Vasoconstritores simpatomiméticos

Podem reduzir o efeito anti-hipertensivo de ramipril. Recomenda-se monitorização cuidadosa da pressão arterial.

Alopurinol, imunossupressores, corticosteroides, procainamida, citostáticos e outras substâncias que podem alterar o perfil hematológico

Aumento da probabilidade de ocorrência de reações hematológicas.

Sais de lítio

A excreção de lítio pode ser reduzida pelos inibidores da ECA. Esta redução pode levar ao aumento dos níveis séricos de lítio e ao aumento da toxicidade relacionada ao lítio. Portanto, os níveis de lítio devem ser monitorizados.

Agentes antidiabéticos (por exemplo: insulina e derivados de sulfonilureia)

Os inibidores da ECA podem reduzir a resistência à insulina. Em casos isolados, esta redução pode causar reações hipoglicêmicas em pacientes tratados concomitantemente com antidiabéticos. Portanto, recomenda-se monitorização cuidadosa da glicemia durante a fase inicial da coadministração.

Vildagliptina

Um aumento na incidência de angioedema foi reportado em pacientes utilizando inibidores da ECA e vildagliptina.

Associações medicamento-medicamento e medicamento-substância química a serem consideradas:

Anti-inflamatórios não-esteroidais (por exemplo: indometacina) e ácido acetilsalicílico

A atenuação do efeito anti-hipertensivo do ramipril pode ser precipitada.

Adicionalmente, o tratamento concomitante dos inibidores da ECA e AINEs (anti-inflamatórios não-esteroidais) pode promover aumento do risco de deterioração da função renal e elevação do potássio sérico.

Heparina

Possível aumento da concentração de potássio sérico.

Álcool

Aumento da vasodilatação. O ramipril pode potencializar o efeito do álcool.

Sal

Ingestão de sal aumentada pode atenuar o efeito anti-hipertensivo de ramipril.

Terapia dessensibilizante

A possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas e anafilactoides causadas por veneno de insetos estão aumentadas com a inibição da ECA. Considera-se que este efeito também pode ocorrer com outros alérgenos.

Medicamento-Exames laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de ramipril em testes laboratoriais.

Interação Alimentícia

A absorção ramipril não é significativamente afetada por alimentos.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

A eficácia de ramipril pode ser comprovada no estudo de Yusuf e colaboradores, controlado com placebo (Estudo HOPE), com duração de cinco anos, conduzido em pacientes com 55 anos ou mais, apresentando risco cardiovascular aumentado devido a doenças vasculares (doença cardíaca coronariana manifesta, história de acidente vascular cerebral ou história de doença vascular periférica) ou apresentando diabetes mellitus com no mínimo um fator de risco adicional (microalbuminúria, hipertensão, níveis elevados de colesterol total, baixos níveis de HDL-colesterol, tabagismo), ramipril foi administrado concomitante a uma terapia padrão em 4.645 pacientes com objetivo de prevenção.

Este estudo comprovou que ramipril reduz de maneira significativa a incidência de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou mortes causadas por doenças cardiovasculares, além de reduzir a mortalidade total, bem como a necessidade de revascularizações, também atrasa o início e a progressão da insuficiência cardíaca congestiva. Na população em geral e entre os diabéticos, ramipril reduz o risco de desenvolvimento de nefropatia. Ramipril também reduz a ocorrência de microalbuminúria.

Ruggenenti publicou um estudo multicêntrico controlado envolvendo 338 pacientes para controle da pressão por 19 meses comprovando a eficácia na diminuição da pressão arterial com ramipril.

O estudo AIRE demonstrou que o ramipril reduz o risco de mortalidade em 27% quando comparado ao placebo, em pacientes com evidência clínica de insuficiência cardíaca que iniciaram o tratamento 3 a 10 dias após infarto agudo do miocárdio. Subanálises revelaram que os riscos de morte súbita e da progressão de insuficiência cardíaca severa/resistente sofreram reduções adicionais (30% e 23%, respectivamente). Adicionalmente, a probabilidade de hospitalização posterior devido à insuficiência cardíaca foi reduzida em 26%.

No estudo MICRO-HOPE 3.577 pacientes com diabetes foram incluídos neste estudo e a eficácia de ramipril mostrou reduzir o risco do resultado primário combinado de 25%, infarto do miocárdio em 22%, acidente vascular cerebral em 33%, morte cardiovascular em 37 %, a mortalidade total em 24%, de revascularização em 17% e nefropatia em 24%. Ramipril foi benéfico para eventos cardiovasculares e nefropatia manifesta em pessoas com diabetes. O benefício cardiovascular foi maior que o atribuído à diminuição da pressão arterial.

Ostergren em seu estudo randomizado duplo cego, controlado com placebo, em 8986 pacientes acompanhados por 4 anos e 6 meses, comprovou a eficácia de ramipril prevenindo eventos cardiovasculares em pacientes com doença arterial periférica subclínica.

Características farmacológicas

Modo de ação

O ramiprilato, metabólito ativo do pró-fármaco ramipril, inibe a enzima dipeptidilcarboxipeptidase I (sinônimos: enzima conversora de angiotensina (ECA), cininase II). No plasma e tecidos, esta enzima catalisa a conversão de angiotensina I em angiotensina II, substância vasoconstritora ativa, assim como o esgotamento da bradicinina, substância vasodilatadora ativa. A redução da formação de angiotensina II e a inibição do esgotamento de bradicinina leva à vasodilatação.

Como a angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona, o ramiprilato promove redução da secreção de aldosterona. O aumento da atividade de bradicinina contribui, provavelmente, para os efeitos cárdio-protetor e endotélio-protetor observados em estudos com animais. Ainda não está estabelecida também, a relação destes efeitos, com certas reações adversas (por exemplo: tosse irritativa).

Os inibidores da ECA são eficazes mesmo em pacientes com hipertensão de baixa renina. A resposta média ao inibidor da ECA em monoterapia é menor em pacientes negros (afro-caribenhos) e hipertensos (geralmente população hipertensa de baixa renina) do que em pacientes não-negros.

Propriedades farmacodinâmicas

A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular.

A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão arterial, tanto na posição supina quanto na posição ereta, sem causar aumento compensatório na frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral de dose única, sendo que o efeito máximo é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é geralmente de 24 horas.

O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é sustentado em tratamentos prolongados durante dois anos. A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão arterial.

Propriedades farmacocinéticas

Metabolismo

O pró-fármaco ramipril passa por um extenso metabolismo hepático pré-sistêmico, que é essencial para a formação do ramiprilato, único metabólito ativo (por meio de hidrólise, que ocorre predominantemente no fígado). Adicionalmente a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato também é glicuronizado e transformado em ramiprilato de dicetopiperazina (ácido).

Como resultado dessa ativação/metabolização do pró-fármaco, a biodisponibilidade do ramipril administrado por via oral é de aproximadamente 20%.

A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5,0 mg de ramipril é de aproximadamente 45% comparada a sua disponibilidade após a administração intravenosa das mesmas doses.

Eliminação

Após a administração oral de 10 mg de ramipril radiomarcado, aproximadamente 40% da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60% na urina. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60% da dose foi detectada na urina (como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50% foi eliminada aparentemente por vias não-renais. Após a administração intravenosa de ramiprilato, aproximadamente 70% da substância e seus metabólitos foi encontrado na urina - indicando eliminação não-renal de ramiprilato de aproximadamente 30%. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos foi excretada pela urina e pela bile nas primeiras 24 horas.

Aproximadamente 80 a 90% dos metabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou metabólitos do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20% da quantidade total de metabólitos, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2%.

Distribuição

Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.

O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como foi determinado através da recuperação da radioatividade na urina, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56%. A administração de ramipril concomitante com alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.

As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.

A queda das concentrações plasmáticas do ramiprilato é polifásica. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.

A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação restrita, mas saturável, à ECA. Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida "efetiva", que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas quando da administração de doses múltiplas.

Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.

Em estudos in vitro, o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meiavida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que são indicativos de alta potência.

As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73% e 56%, respectivamente.

Populações especiais

Idosos

Em voluntários saudáveis com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários saudáveis jovens.

Insuficiência Renal

A excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal e o clearance renal do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal normal.

Insuficiência Hepática

A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril à ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação do nível plasmático de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.

Hipertensão

Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda

Com uma DL50 superior a 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e superior a 1000 mg/Kg de peso corpóreo em cães da raça beagle, considerou-se que a administração oral de ramipril não apresenta toxicidade aguda.

Toxicidade crônica

Estudos de toxicidade crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, doses diárias na ordem de 40 mg/Kg de peso corpóreo provocaram alterações nos eletrólitos plasmáticos e anemia. Com doses diárias ? 3,2 mg/Kg de peso corpóreo, foram encontradas algumas evidências de alterações na morfologia renal (atrofia do túbulo distal). Entretanto, estes efeitos podem ser explicados farmacodinamicamente e são característicos desta classe de substâncias. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que fossem observados efeitos tóxicos. A atrofia tubular foi observada em ratos, mas não em cães e macacos.

Como uma expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal do aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II), foi observada hipertrofia pronunciada do aparelho justaglomerular em cães e macacos - especialmente com doses diárias ? 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram observadas, em cães e macacos, alterações nos eletrólitos plasmáticos e no perfil sanguíneo. Cães e macacos toleraram doses de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.

Toxicidade reprodutiva

Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica.

A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.

A administração de doses diárias de ramipril ? 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pélvis renal) na prole.

Quando inibidores da ECA foram administrados em mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal fetal) - deformidades crânio-faciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão, anúria, insuficiência renal irreversível e reversível, assim como óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intrauterino retardado e persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma consequência da exposição aos inibidores da ECA.

Toxicidade imunológica

Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.

Mutagenicidade

Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.

Carcinogenicidade

Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.

Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia celular oxifílica foram considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica ou pré-neoplásica.

Cuidados de Armazenamento

Naprix comprimidos deve ser mantido em sua embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e protegido da luz e da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Apresentação

Dizeres Legais

MS n°: 1.0033.0086.

Farmacêutica Responsável:
Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP no: 25.125

Registrado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP
CNPJ: 61.230.314/0001-75

Fabricado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu das Artes – SP
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.