Bula de Nimegon Met 50 500Mg Com 56 Comprimidos

Resultados de eficácia

Em estudos clínicos, a coadministração de sitagliptina e metformina proporcionou significativa melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Não foram conduzidos estudos clínicos de eficácia com a combinação de sitagliptina e metformina, entretanto foi demonstrada a bioequivalência deste medicamento com os comprimidos de sitagliptina e cloridrato de metformina coadministrados.

Sitagliptina e metformina como terapia inicial em pacientes com diabetes mellitus tipo 2

Um total de 1.091 pacientes com diabetes tipo 2 com a glicemia não controlada com dieta e exercícios participaram de um estudo fatorial, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de 24 semanas de duração e desenhado para avaliar a segurança e a eficácia da terapia inicial com a combinação de sitagliptina e metformina. Números aproximadamente iguais de pacientes foram randomizados para receber a terapia inicial com placebo; 100 mg de sitagliptina uma vez ao dia, 500 mg ou 1.000 mg de metformina duas vezes ao dia ou 50 mg de sitagliptina duas vezes ao dia em combinação com 500 mg ou 1.000 mg de metformina duas vezes ao dia.

A terapia inicial com a combinação de sitagliptina e metformina proporcionou melhoras significativas da hemoglobina A1C (HbA1c), glicemia plasmática de jejum (GPJ) e glicemia pós-prandial (GPP) de 2 horas em comparação com placebo, metformina isoladamente ou sitagliptina isoladamente (p<0,001; Tabela 1, Figura 1). Uma melhora da glicemia plasmática de jejum, com redução quase máxima foi atingida em 3 semanas (primeira avaliação após o início da terapia) e manteve-se ao longo de todo o estudo de 24 semanas. As medidas de função das células beta, HOMA-? e da razão pró-insulina/insulina também mostraram maior melhora com a coadministração de sitagliptina e metformina em comparação com qualquer monoterapia isoladamente. Os efeitos sobre lípides foram geralmente neutros. A redução de peso corporal nos grupos que receberam sitagliptina em combinação com metformina foi similar à dos grupos que receberam somente metformina ou placebo. Reduções médias da HbA1c em relação ao período basal em comparação com o placebo foram geralmente maiores para pacientes com valores maiores de HbA1c inicial. A melhora da HbA1c foi geralmente consistente nos subgrupos definidos por sexo, idade, raça ou IMC no período basal. As reduções médias da HbA1c em relação ao período basal para pacientes que não estavam recebendo um agente antidiabético ao ingressar no estudo foram: sitagliptina 100 mg uma vez ao dia, -1,06%; metformina 500 mg 2x/dia, -1,09%; metformina 1.000 mg 2x/dia, -1,24%; sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina 500 mg 2x/dia, -1,59%; sitagliptina 50 mg 2x/dia com metformina 1000 mg 2x/dia, -1,94%; pacientes recebendo placebo, -0,17%.

Figura 1: Alteração média no valor basal da HbA1c durante 24 semanas com sitagliptina e metformina, isoladamente e em combinação, como terapia inicial em pacientes com diabetes mellitus tipo 2^†

^† Quadrados mínimos médios ajustados para terapia antidiabética anterior e valor basal da população de todos os pacientes tratados.

Tabela 1: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas)para sitagliptina e metformina, isoladamente e em combinação, como terapia inicial^†

	Placebo	Sitagliptina 100 mg 1x/dia	Metformina 500 mg 2x/dia	Sitagliptina 50 mg 2x/dia + metformina 500 mg 2x/dia	Metformina 1.000 mg 2x/dia	Sitagliptina 50 mg 2x/dia + metformina 1.000 mg 2x/dia
HbA1c (%)	N = 165	N = 175	N = 178	N = 183	N = 177	N = 178
Valor basal (médio)	8,68	8,87	8,90	8,79	8,68	8,76
Alteração em relação ao valor basal (média	0,17	-0,66	-0,82	-1,40	-1,13	-1,90
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-	-0,83§	-0,99§	-1,57§	-1,30§	-2,07§
Pacientes (%) atingindo HbA1c <7%	15 (9,1)	35 (20,0)	41 (23,0)	79 (43,2)	68 (38,4)	118 (66,3)
Glicemia de Jejum (mg/dL)	N = 169	N = 178	N = 179	N = 183	N = 179	N = 180
Valor basal (médio)	196,3	201,4	205,2	203,9	197,0	196,7
Alteração em relação ao valor basal (média	5,8	-17,5	-27,3	-47,1	-29,3	-63,9
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-	-23,3§	-33,1§	-52,9§	-35,1§	-69,7§
Glicemia Pós-Prandial de 2 horas (mg/dL)	N = 129	N = 136	N = 141	N = 147	N = 138	N = 152
Valor basal (médio)	276,8	285,4	292,7	291,8	283,4	286,9
Alteração em relação ao valor basal (média	0,3	-51,9	-53,4	-92,5	-78,0	-116,6
Diferença do placebo (média ajustada‡)		-52,2§	-53,7§	-92,8§	-78,3§	-116,9§
Peso corporal (kg)§	N = 167	N = 175	N = 179	N = 184	N = 175	N = 178
Valor basal (médio)	90,1	85,9	88,1	90,0	89,4	88,2
Alteração em relação ao valor basal (média	-0,9	0,0	-0,9	-0,6	-1,1	-1,3
Diferença do placebo (média ajustada‡)		0,9II	0,1#	0,4#	-0,1#	-0,3#

^† População de todos os pacientes tratados (análise da população de intenção de tratar).
^‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status de terapia antidiabética anterior e valor no período basal.
^§ p<0,001 em comparação com placebo.
^II População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.
^¶ p=0,005 em comparação com placebo.
^# Não estatisticamente significativo (p?0,05) em comparação com placebo.

Além disso, esse estudo incluiu pacientes (N=117) com hiperglicemia mais grave (HbA1c >11% ou glicemia >280 mg/dL) que foram tratados com sitagliptina 50 mg em regime aberto em associação com metformina 1.000 mg duas vezes ao dia. Neste grupo de pacientes, a HbA1c basal média foi de 11,15%, a glicemia de jejum média de 314,4 mg/dL e a glicemia pós-prandial de 2 horas 441,0 mg/dL. Após 24 semanas, foram observadas reduções médias em relação ao período basal de -2,94% para HbA1c, -126,7 mg/dL na glicemia de jejum e -207,9 mg/dL na glicemia pós-prandial de 2 horas. Nesta coorte aberta, um modesto aumento de peso corporal de 1,3 kg foi observado em 24 semanas.

Terapia adjuvante de sitagliptina em pacientes não controlados adequadamente somente com metformina

Dois estudos clínicos duplos-cegos e controlados com placebo, que envolveram pacientes com diabetes mellitus tipo 2, avaliaram a segurança e a eficácia da coadministração de sitagliptina e metformina. Em ambos os estudos, os pacientes com controle glicêmico inadequado que recebiam doses estáveis de metformina ? 1.500 mg foram distribuídos de modo randômico para receber 100 mg de sitagliptina por dia ou placebo em adição ao tratamento com metformina que vinha sendo utilizado.

Em um estudo, 701 pacientes receberam 100 mg de sitagliptina ou placebo uma vez ao dia durante 24 semanas. Em comparação à adição de placebo ao tratamento em andamento com metformina, a adição de sitagliptina melhorou significativamente os níveis de HbA1c (-0,65%), a glicemia de jejum (-25,4 mg/dL) e a glicemia pós-prandial de 2 horas (-50,6 mg/mL) (veja figura 2 e Tabela 2). Essa melhora na HbA1c em comparação com placebo não foi afetada pelo valor basal de HbA1c, pelo tratamento antidiabético prévio, pelo sexo, pela idade, pelo IMC basal, pela duração do diabetes, pela presença de síndrome metabólica ou pelos índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) ou de secreção de insulina (HOMA-?). Em comparação com pacientes que receberam placebo, os pacientes que tomaram sitagliptina demonstraram discretas reduções de colesterol total, colesterol não HDL e triglicérides. Observou-se diminuição semelhante do peso corporal em ambos os grupos de tratamento.

Figura 2: Alteração média no valor basal de HbA1c, durante 24 semanas com dose diária de 100 mg de sitagliptina em adição a metformina ou placebo em adição a metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2*, **

* Pacientes com controle glicêmico inadequado sob monoterapia com metformina.
** População de todos os pacientes tratados. Média de quadrados mínimos ajustada pelo tratamento antidiabético anterior e valor basal.

Tabela 2: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) para sitagliptina como terapia adjuvante em pacientes com controle glicêmico inadequado com metformina^†

	Sitagliptina 100 mg 1x/dia + metformina	Placebo + metformina
HbA1c (%)	N= 453	N= 224
Valor basal (média)	7,96	8,03
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada**)	-0,67	-0,02
Diferença para o placebo + metformina (média ajustada**)	-0,65§
Pacientes (%) que atingiram HbA1c < 7%	213 (47,0)	41 (18,3)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N= 454	N= 226
Valor basal (média)	170,0	173,5
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada**)	-16,9	8,5
Diferença para o placebo + metformina (média ajustada**)	-25,4§
Glicemia pós-prandial - 2 horas (mg/dL)	N= 387	N= 182
Valor basal (média)	274,5	272,4
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada**)	-62,0	-11,4
Diferença para o placebo + metformina (média ajustada**)	-50,6§
Peso corporal (kg)II	N= 399	N= 169
Valor basal (média)	86,9	87,6
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada**)	-0,7	-0,6
Diferença para o placebo + metformina (média ajustada**)	-0,1II

^†População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de tratar).
^** Média de quadrados mínimos ajustada pelo tratamento antidiabético anterior e valor no período basal.
^§ p<0,001 comparado com placebo + metformina.
^II População de todos os pacientes tratados, excluindo dados após a terapia de resgate glicêmico.
^¶ Sem significância estatística (p? 0,05) comparado com placebo + metformina.

Em um outro estudo, foi avaliada a glicemia plasmática em 24 horas. Vinte e oito pacientes receberam 50 mg de sitagliptina ou placebo duas vezes ao dia durante 4 semanas, em adição a um esquema com metformina (duas vezes ao dia). Após 4 semanas de tratamento, a diferença na eficácia na redução glicêmica foi avaliada como média ponderada da glicose (MPG) nas 24 horas, com base em múltiplas coletas de sangue, incluindo aquelas obtidas antes e após as refeições e durante à noite. A coadministração de sitagliptina 50 mg e metformina, duas vezes ao dia, diminuiu significativamente a média ponderada da glicose (MPG) nas 24 horas (-32,8 mg/dl) em comparação com o placebo coadministrado com metformina. Além disso, a coadministração de sitagliptina com metformina, em comparação com a administração de placebo e metformina, diminuiu substancialmente a glicemia de jejum e demonstrou picos glicêmicos menores após cada uma das três refeições (veja Figura 3). Nas avaliações glicêmicas realizadas pelo paciente, a coadministração de sitagliptina e metformina também propiciou reduções significativas da glicemia em jejum média (-20,3 mg/dL), da média glicêmica em 7 pontos (-28,0 mg/dL) e na glicemia pós-prandial de 2 horas (-36,6 mg/dL), em comparação com a administração de placebo e metformina.

Figura 3: Perfil da glicemia plasmática de 24 horas após 4 semanas de tratamento com dose diária total de 100 mg de sitagliptina (50 mg 2x/dia) associada a metformina ou placebo associado a metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 *

* Pacientes com controle glicêmico inadequadamente controlado com metformina em monoterapia.

Terapia adjuvante com sitagliptina adicionado a pacientes não controlados adequadamente com a combinação de metformina e glimepirida

No total, 441 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de 24 semanas de duração e desenhado para avaliar a eficácia de sitagliptina 100 mg uma vez ao dia em comparação ao placebo adicionado ao tratamento com glimepirida (em monoterapia ou em combinação com metformina). Nesse estudo, 220 pacientes estavam recebendo a combinação de glimepirida (?4 mg por dia) e metformina (?1.500 mg ao dia); os resultados dos desfechos glicêmicos, incluindo HbA1c e glicemia de jejum, estão descritos a seguir.

A combinação de sitagliptina, glimepirida e metformina proporcionou redução significativa da HbA1c
(-0,89%) e da glicemia de jejum (-20,7 mg/dL) em relação ao período basal em comparação ao tratamento com placebo (veja Tabela 3). As reduções médias de HbA1c em relação ao período basal em comparação com placebo foram geralmente maiores para pacientes com valores basais de HbA1c mais altos. Os pacientes tratados com sitagliptina apresentaram um aumento modesto de peso corporal em comparação com os que receberam placebo.

Tabela 3: Parâmetros glicêmicos e de peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) no estudo de sitagliptina ou placebo como tratamento de adição ao tratamento prévio com glimepirida e metformina^†

	Sitagliptina 100 mg + glimepirida + metformina	Placebo + glimepirida + metformina +
HbA1c (%)	N = 115	N = 105
Valor basal (média)	8,27	8,28
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-0,59	0,30
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-0,89§
Pacientes (%) atingindo HbA1C <7%	26 (22,6)	1 (1,0)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 115	N = 109
Valor basal (média)	179,3	178,9
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-7,8	12,9
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-20,7§
Peso Corporal (kg)II	N = 102	N = 74
Valor basal (média)	86,5	84,6
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	0,4	-0,7
Diferença do placebo (média ajustada‡)	1,1††

† População de todos os pacientes tratados (uma análise de intenção de tratar).
‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status do tratamento antidiabético anterior e valor no período basal.
§ p<0,001 em comparação com placebo.
II População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.
¶ p=0,007 em comparação com placebo.

Terapia de adição de sitagliptina em pacientes não controlados adequadamente com a combinação de metformina e rosiglitazona

No total, 262 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de 54 semanas e desenhado para avaliar a eficácia de sitagliptina em combinação com metformina e rosiglitazona. Os pacientes com controle glicêmico inadequado com um regime estável de metformina (?1.500 mg ao dia) e rosiglitazona (?4 mg ao dia) foram randomizados para a adição de 100 mg de sitagliptina ou placebo, administrado uma vez ao dia. Foram avaliados parâmetros glicêmicos no início e nas semanas 18 e 54.

Em combinação com a metformina e rosiglitazona, a sitagliptina proporcionou melhoras significativas da HbA1c, glicemia de jejum e glicemia pós-prandial de 2 horas em comparação com placebo adicionado a combinação de metformina e rosiglitazona (Tabela 4, Figura 4) na semana 18, com melhoras contínuas até o final do estudo. Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. Não houve nenhuma diferença significativa entre a sitagliptina e o placebo na variação de peso corporal.

Figura 4: Alteração média da HbA1c (%) durante 54 semanas em um estudo de sitagliptina como terapia de adição em pacientes não controlados adequadamente com a associação metformina e rosiglitazona^†

^† População de todos os pacientes tratados; quadrados mínimos médios ajustados para terapia antidiabética anterior e valor do período basal (barras de erro = erro padrão).
* Adicionada à terapia em andamento com metformina e rosiglitazona.

Tabela 4: Parâmetros glicêmicos e peso corporal na semana 18 e semana 54 (visita final) para sitagliptina como terapia de adição a combinação de metformina e rosiglitazona^†

	Semana 18		Semana 54
	Sitagliptina 100 mg + metformina + rosiglitazona	Placebo + metformina + rosiglitazona	Sitagliptina 100 mg + metformina + rosiglitazona	Placebo + metformina + rosiglitazona
HbA1c (%)	N = 168	N = 88	N = 168	N = 88
Valor basal (média)	8,81	8,73	8,81	8,73
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-1,03	-0,31	-1,05	-0,28
Diferença vs placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)	-0,72§		-0,77§
Pacientes (%) atingindo A1C <7%	37 (22%)	8 (9%)	44 (26%)	12 (14%)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 169	N = 89	N = 169	N = 89
Valor basal (média)	182,1	183,5	182,1	183,5
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-30,7	-11,7	-28,0	-10,7
Diferença vs placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)	-19,0§		-17,4§
Glicemia Pós-Prandial de 2 horas (mg/dL)	N = 142	N = 75	N = 147	N = 77
Valor basal (média)	257,8	249,5	256,6	247,7
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-59,9	-22,0	-50,7	-16,6
Diferença vs placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)	-37,9§		-34,1§
Peso corporal (kg)II	N = 157	N = 79	N = 115	N = 40
Valor basal (média)	82,1	87,0	82,0	85,6
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	0,5	0,2	1,9	1,3
Diferença vs placebo + rosiglitazona + metformina (média ajustada‡)	0,3II		0,6II

† População de todos os pacientes tratados (análise de intenção de tratar).
‡ Quadrados mínimos médios ajustados para status do tratamento antidiabético anterior e valor do período basal.
§ p<0,001 em comparação com placebo + metformina + rosiglitazona.
^II População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após terapia de resgate glicêmico.
¶ Não estatisticamente significativo (p?0,05) em comparação com placebo + metformina + rosiglitazona.

Terapia de adição de sitagliptina a pacientes não controlados adequadamente com a combinação de metformina e insulina

No total, 641 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de 24 semanas de duração e desenhado para avaliar a eficácia de sitagliptina 100 mg uma vez ao dia em combinação com insulina. Aproximadamente 75% dos pacientes também estavam utilizando metformina. Os pacientes recebendo insulina de ação prolongada ou intermediária ou pré-mistura (com ou sem metformina) foram randomizados para a adição de 100 mg de sitagliptina ou placebo. Os desfechos glicêmicos mensurados incluíram HbA1c, glicemia de jejum e glicemia pós-prandial de 2 horas.

A combinação de sitagliptina, metformina e insulina proporcionou melhoras significativas da HbA1c, glicemia de jejum e glicemia pós-prandial de 2 horas em comparação com o placebo (Tabela 5). A melhora da HbA1c no grupo que utilizou a sitagliptina em comparação com aqueles que utilizaram placebo foi geralmente consistente entre os subgrupos analisados segundo sexo, idade, raça e IMC no período basal, tempo de diabetes desde o diagnóstico, presença de síndrome metabólica ou índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) ou secreção de insulina (HOMA-?). Não houve nenhuma alteração significativa de peso corporal em relação ao período basal em qualquer subgrupo.

Tabela 5: Parâmetros glicêmicos e de peso corporal na visita final (estudo de 24 semanas) do estudo de sitagliptina como terapia de adição à combinação com metformina e insulina^†

	Sitagliptina 100 mg + insulina + metformina	Placebo + insulina + metformina
HbA1c (%)	N = 223	N = 229
Valor basal (média)	8,73	8,60
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-0,66	-0,13
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-0,53II
Pacientes (%) atingindo HbA1C <7%	32 (14,3)	12 (5,2)
Glicemia de jejum (mg/dL)	N = 225	N = 229
Valor basal (média)	173,5	175,6
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-22,2	-3,9
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-18,3II
Glicemia Pós-Prandial de 2 horas (mg/dL)	N = 182	N = 189
Valor basal (média)	280,7	280,6
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-39,0	1,5
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-40,4II
Peso Corporal (kg) ¶	N = 201	N = 200
Valor basal (média)	87,9	88,0
Alteração em relação ao valor basal (média ajustada‡)	-0,1	0,0
Diferença do placebo (média ajustada‡)	-0,1#

^† População de todos os pacientes tratados (uma análise de intenção de tratar).
^‡ Quadrados mínimos médios ajustados para uso de insulina na Visita 1 (pré-mistura vs. não-pré-mistura [ação intermediária ou prolongada]) e valor basal.
^§ Interação de tratamento por estrato de insulina não foi significativa (p > 0,10).
^II p<0,001 em comparação com placebo.
^¶ População de Todos os Pacientes conforme Tratados (APaT), excluindo dados após resgate glicêmico.
# Não estatisticamente significativo (p?0,05) em comparação com placebo.

Estudo controlado com agente ativo (glipizida) em combinação com metformina

A manutenção prolongada do efeito foi avaliada em um estudo duplo-cego, controlado com glipizida, de 52 semanas em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e controle glicêmico inadequado com a monoterapia com metformina ?1.500 mg/dia. Nesse estudo, os pacientes foram randomizados para a adição de sitagliptina 100 mg diariamente (N = 588) ou glipizida (N = 584) por 52 semanas. Os pacientes que receberam glipizida receberam uma dose inicial de 5 mg/dia e depois foram titulados de acordo com a decisão do investigador a fim de que atingissem uma meta de glicêmica <110 mg/dL no jejum, sem hipoglicemia significativa, durante as 18 semanas seguintes. Foi permitida uma dose máxima de 20 mg/dia para otimizar o controle glicêmico. Subsequentemente, a dose de glipizida deveria ser mantida constante. A dose média de glipizida após o período de titulação foi de 10,3 mg.

Ambos os tratamentos resultaram em uma melhora estatisticamente significativa do controle glicêmico em relação ao período basal. Após 52 semanas, a redução da HbA1c em relação ao período basal foi de 0,67% para a sitagliptina 100 mg ao dia e 0,67% para a glipizida, confirmando a eficácia equivalente dos dois agentes. A redução da glicemia de jejum foi de 10,0 mg/dL para a sitagliptina e 7,5 mg/dL para a glipizida. Em uma análise post-hoc, os pacientes com HbA1c mais elevada no período basal (?9%) em ambos os grupos apresentaram maiores reduções de HbA1c (sitagliptina, -1,68%; glipizida, -1,76%). Nesse estudo, a razão de pró-insulina para insulina, um marcador da eficiência da síntese e liberação de insulina, melhorou no grupo que utilizou a sitagliptina e se deteriorou no grupo com o tratamento com glipizida. A incidência de hipoglicemia no grupo de sitagliptina (4,9%) foi significativamente menor que no grupo da glipizida (32,0%). Os pacientes tratados com sitagliptina apresentaram uma redução média significativa de peso corporal em relação ao período basal em comparação com um ganho de peso significativo em pacientes que receberam a glipizida (-1,5 kg versus +1,1 kg).

Cloridrato de metformina

O UKPDS, um estudo randômico e prospectivo, estabeleceu os benefícios em longo prazo do controle intensivo da glicemia no diabetes mellitus tipo 2. A análise dos resultados de pacientes com sobrepeso que receberam metformina após insucesso da dieta isoladamente mostrou:

• Significativa redução do risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo da metformina (29,8 eventos/1.000 paciente-anos) versus somente dieta (43,3 eventos/1.000 pacientes-ano), p= 0,0023, e versus os grupos combinados que receberam sulfonilureias ou insulina em monoterapia (40.1 eventos/1.000 pacientes-ano), p= 0,0034.
• Significativa redução do risco absoluto de morte relacionada ao diabetes: metformina, 7,5 eventos/1.000 pacientes-ano e somente dieta, 12,7 eventos/1.000 pacientes-ano, p= 0,017.
• Significativa redução do risco absoluto de mortalidade total: metformina, 13,5 eventos/1.000 pacientes-ano versus somente dieta, 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano (p= 0,011) e versus os grupos combinados que receberam sulfonilureias ou insulina em monoterapia, 18,9 eventos/1.000 pacientes-ano (p= 0,021).
• Significativa redução no risco absoluto de infarto do miocárdio: metformina, 11 eventos/1.000 pacientes-ano, somente dieta, 18 eventos/1.000 pacientes-ano (p= 0,01).

Estudo de adição da sitagliptina ao tratamento com metformina e um agonista de PPAR

Em um estudo controlado com placebo de 54 semanas, sitagliptina 100 mg uma vez ao dia como terapia aditiva a combinação de metformina com rosiglitazona proporcionou melhoras significativas em comparação com o placebo na semana 18, com melhoras mantidas até o final do estudo: HbA1c (semana 18, -0,72%; semana 54, -0,77%), glicemia de jejum (-19,0 mg/dL, -17,4 mg/dL), e glicemia pós-prandial de 2 horas (-37,9 mg/dL, -34,1 mg/dL). Os efeitos lipídicos foram geralmente neutros. Não houve nenhuma diferença significativa entre a sitagliptina e o placebo com relação a alteração de peso corporal.

Estudo de sitagliptina em adição a insulina com ou sem metformina

Um estudo controlado com placebo de 24 semanas foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança da sitagliptina em terapia de combinação aditiva com insulina. Aproximadamente 75% dos pacientes também estavam utilizando metformina. A combinação de sitagliptina (100 mg/dia), metformina e insulina proporcionou significativa redução em relação ao valor basal na HbA1c (-0,53%) e glicemia de jejum (-18,3 mg/ml) em comparação com o placebo. A melhora global da HbA1c foi geralmente consistente entre os subgrupos definidos por sexo, idade, raça, IMC no início do estudo, tempo de diabetes desde o diagnóstico, presença de síndrome metabólica ou índices-padrão de resistência à insulina (HOMA-IR) ou secreção de insulina (HOMA-?). Não houve nenhuma alteração significativa no peso corporal em relação ao peso inicial basal em qualquer um dos grupos.

Estudo de Segurança Cardiovascular TECOS

O estudo de avaliação de desfechos cardiovasculares com sitagliptina (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) foi um estudo randomizado com 14.671 pacientes na população intenção de tratamento, os quais apresentavam HbA1c de ? 6,5 a 8,0% e doença cardiovascular (CV) estabelecida, que receberam sitagliptina (7.332) 100 mg ao dia (ou 50 mg ao dia se a taxa basal de filtração glomerular estimada [eGFR] era ? 30 e < 50 mL/min/1,73 m2 ) ou placebo (7.339) adicionados ao tratamento usual objetivando o controle da HbA1c conforme os padrões regionais e fatores de risco CV. Pacientes com um eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 não foram admitidos no estudo. A população do estudo incluiu 2.004 pacientes ? 75 anos de idade e 3.324 pacientes com insuficiência renal (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 ).

Ao longo do estudo, a estimativa geral da diferença (DP) média na HbA1c entre os grupos sitagliptina e placebo foi de 0,29% (0,01), IC 95% (-0,32, -0,27); p < 0,001. Os pacientes no grupo sitagliptina receberam menos agentes anti-hiperglicêmicos que aqueles no grupo placebo (risco relativo de 0,72; IC 95%, 0,68 a 0,77; p ? 0,001) e entre os pacientes que não estavam usando insulina na admissão ao estudo foi menos provável o início de terapia crônica com insulina (risco relativo de 0,70; IC 95%, 0,63 a 0,79; p < 0,001).

O desfecho cardiovascular primário foi um composto de primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, AVC (Acidente Vascular Cerebral) não fatal ou hospitalização por angina instável. Desfechos cardiovasculares secundários incluíram a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou AVC não fatal; primeira ocorrência dos componentes individuais do desfecho composto primário; mortalidade por qualquer causa; e hospitalizações por insuficiência cardíaca congestiva.

Após um acompanhamento mediano de três anos, a sitagliptina, quando adicionada ao tratamento usual, não aumentou o risco de eventos adversos cardiovasculares maiores ou o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação ao tratamento usual sem sitagliptina em pacientes com diabetes tipo 2 (Tabela 6).

Tabela 6: Taxas de desfechos cardiovasculares compostos primário e secundário e principais desfechos secundários

^* A taxa de incidência por 100 pacientes-ano é calculada como 100x (número total de pacientes com ? 1 evento durante o período de exposição elegível por pacientes-ano de acompanhamento total).

^† De acordo com um modelo Cox estratificado por região. Para desfechos compostos, o valor de p corresponde a um teste de não inferioridade utilizado para mostrar que a taxa de risco é menor que 1,3. Para todos os outros desfechos, o valor de p corresponde a um teste de diferenças nas taxas de risco.

^‡ A análise de hospitalização por insuficiência cardíaca foi ajustada para um histórico de insuficiência cardíaca prévia.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação

Este medicamento combina dois agentes antidiabéticos com mecanismos de ação complementares para melhorar o controle da glicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: fosfato de sitagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) e cloridrato de metformina, membro da classe das biguanidas.

Fosfato de sitagliptina:

O fosfato de sitagliptina é membro de uma classe de agentes antidiabéticos orais denominada inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), que melhoram o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 por meio do aumento dos níveis de hormônios incretina ativos. Os hormônios incretina, inclusive o peptídeo-1 glucagon símile (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), são liberados pelo intestino ao longo do dia e seus níveis aumentam em resposta a uma refeição. As incretinas são parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica da homeostase da glicose. Quando as concentrações sanguíneas de glicose estão normais ou elevadas, o GLP-1 e o GIP aumentam a síntese e a liberação de insulina pelas células ? pancreáticas por meio de vias sinalizadoras intracelulares que envolvem o AMP cíclico.

O tratamento com GLP-1 ou com inibidores da DPP-4 em modelos animais com diabetes mellitus tipo 2 demonstrou melhorar a responsividade das células ? à glicose circulante e estimular a biossíntese e a liberação de insulina. Com níveis de insulina mais altos, a captação tecidual de glicose é aumentada. Além disso, o GLP-1 modula a hipersecreção de glucagon pelas células ? pancreáticas. A redução das concentrações de glucagon, associada a níveis mais altos de insulina, resulta em maior captação tecidual de glicose, redução da produção hepática de glicose e consequente redução da glicemia. Os efeitos de GLP-1 a GIP são dependentes de glicose quando as concentrações sanguíneas de glicose estão baixas, não são observadas estimulação da liberação de insulina e supressão da secreção de glucagon pelo GLP-1. Para ambos GLP-1 e GIP, a estimulação da liberação da insulina é melhorada com o aumento da glicose acima da concentração normal. Além disso, o GLP-1 e o GIP não impedem a resposta normal do glucagon à hipoglicemia. A atividade do GLP-1 e do GIP é limitada pela enzima DPP-4, que hidrolisa rapidamente os hormônios incretina para gerar produtos inativos. A sitagliptina evita a hidrólise dos hormônios incretina pela DPP-4, aumentando consequentemente as concentrações plasmáticas das formas ativas de GLP-1 e GIP. Ao aumentar os níveis de incretina ativa, a sitagliptina aumenta a liberação de insulina e diminui os níveis de glucagon de forma dependente da glicose. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com hiperglicemia, essas alterações nos níveis de insulina e de glucagon resultam em níveis mais baixos de hemoglobina A_1c (Hb_A1c) e concentrações mais baixas da glicemia de jejum e pós-prandial. Esse mecanismo dependente de glicose é diferente do mecanismo das sulfonilureias, que aumenta a secreção da insulina mesmo quando os níveis de glicose são baixos, e podem levar à hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e em indivíduos normais. Embora a sitagliptina seja um inibidor potente e altamente seletivo da enzima DPP-4, ela não inibe as enzimas estreitamente relacionadas DPP-8 ou DPP-9. A inibição da DPP-8 ou da DPP-9, mas não da DPP-4, está associada à toxicidade nos modelos animais pré-clínicos e a alteração da função imunológica in vitro.

Cloridrato de metformina:

A metformina é um agente antidiabético que melhora a tolerância à glicose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, diminuindo a glicemia de jejum e pós-prandial. Farmacologicamente, o mecanismo de ação é diferente de outras classes de agentes antidiabéticos orais. A metformina diminui a produção hepática de glicose, diminui a absorção da glicose pelo intestino e melhora a sensibilidade à insulina, aumentando a captação e a utilização periférica da glicose. Diferentemente das sulfonilureias, a metformina não causa hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 ou indivíduos normais (exceto em circunstâncias especiais,e não causa hiperinsulinemia. O tratamento com metformina não altera a secreção de insulina, embora os níveis de insulina em jejum e a resposta de insulina ao longo do dia possam, na verdade, diminuir.

Farmacocinética

Os resultados de um estudo de bioequivalência em indivíduos saudáveis demonstraram que os comprimidos combinados de sitagliptina e metformina 50 mg/500 mg e 50 mg/1.000 mg são bioequivalentes à coadministração das doses correspondentes de fosfato de sitagliptina e cloridrato de metformina em comprimidos individuais. Como a bioequivalência é demonstrada por meio da combinação de comprimidos da mínima e máxima dose disponível, a bioequivalência é conferida com a combinação em comprimido único para a dose de 50 mg/850 mg.

Absorção

Distribuição

Metabolismo

Eliminação

Características nos pacientes

Diabetes mellitus tipo 2

Insuficiência renal

Este medicamento não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Sexo

Pacientes idosos

Pacientes pediátricos

Não foram conduzidos estudos com a combinação de sitagliptina e metformina em pacientes pediátricos.

Raça

Índice de massa corporal (IMC)

Farmacodinâmica

Cuidados de Armazenamento

Dizeres Legais