Bula de Tempora 100Mg 60 Comprimidos Revestidos

O topiramato é indicado em monoterapia tanto em pacientes com epilepsia recentemente diagnosticada como em pacientes que recebiam terapia adjuvante e serão convertidos à monoterapia.

O topiramato é indicado, para adultos e crianças, como adjuvante no tratamento de crises epilépticas parciais, com ou sem generalização secundária e crises tônico-clônicas generalizadas primárias.

O topiramato é indicado, também, para adultos e crianças como tratamento adjuvante das crises associadas à Síndrome de Lennox-Gastaut.

O topiramato é indicado, em adultos, como tratamento profilático da enxaqueca. O uso de topiramato para o tratamento agudo da enxaqueca não foi estudado.

Hipersensibilidade ao topiramato ou a qualquer componente da fórmula do produto.

Não deve ser administrado durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Para o controle ideal, tanto em adultos como em crianças, recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose baixa, seguida de titulação até uma dose eficaz.

Recomenda-se não partir os comprimidos.

Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de topiramato para otimizar o tratamento com topiramato. Raramente, o tratamento concomitante com fenitoína poderá exigir o ajuste de dose da fenitoína para que resultados clínicos ótimos sejam alcançados. A adição ou retirada da fenitoína e da carbamazepina do tratamento coadjuvante com topiramato poderá exigir o ajuste da dose do topiramato.

O topiramato pode ser administrado com ou sem alimentos.

Tratamento adjuvante em epilepsia

Adultos

A dose mínima eficaz é 200mg ao dia. Em geral, a dose total diária varia de 200mg a 400mg, dividida em duas tomadas. Alguns pacientes eventualmente poderão necessitar de doses de até 1600mg por dia, que é a dose máxima. Recomenda-se que o tratamento seja iniciado com uma dose baixa, seguida por uma titulação da dose até que se chegue à dose adequada.

O tratamento deve ser iniciado com 25 a 50mg, administrados à noite, durante uma semana. Posteriormente, a intervalos de 1 ou 2 semanas, a dose deverá ser aumentada de 25 a 50mg/dia e dividida em duas tomadas. A titulação da dose deverá ser orientada pelos resultados clínicos.

Alguns pacientes poderão obter eficácia com uma dose única diária.

Essas recomendações posológicas se aplicam a todos os pacientes adultos, incluindo idosos, desde que não haja doença renal subjacente.

Porém, nos pacientes sob tratamento com hemodiálise, há necessidade de uma dose suplementar.

Crianças acima de 2 anos de idade

A dose total diária de topiramato recomendada para crianças é de 5 a 9mg/kg/dia, dividida em duas tomadas. A titulação deve ser iniciada com 25mg (ou menos, baseado na faixa de 1 a 3mg/kg/dia) administrados à noite, durante a primeira semana. Posteriormente, a dose deve ser aumentada em 1 a 3mg/kg/dia (dividida em duas tomadas), à intervalos de 1 ou 2 semanas, até alcançar uma resposta clínica ótima. A titulação de dose deve ser orientada pela resposta clínica.

Doses diárias de até 30mg/kg/dia foram bem toleradas nos estudos realizados.

Monoterapia em epilepsia

Quando drogas antiepilépticas concomitantes são retiradas a fim de manter o tratamento com topiramato em monoterapia, deve-se considerar os efeitos que isto pode ter sobre o controle das crises. Exceto por razões de segurança que exijam uma retirada abrupta das outras drogas antiepilépticas, recomenda-se a descontinuação gradual com redução de aproximadamente um terço da dose a cada 2 semanas.

Quando fármacos indutores enzimáticos são retirados, os níveis plasmáticos de topiramato irão aumentar.

Uma diminuição da dose de topiramato pode ser necessária, se for clinicamente indicado.

Adultos

A titulação da dose deve ser iniciada com 25mg, administrado à noite, por uma semana. Então, a dose deve ser aumentada em 25 ou 50mg ao dia, a intervalos de 1 ou 2 semanas, dividida em duas tomadas. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de titulação, aumentos menores ou intervalos mais longos entre os aumentos da dose podem ser usados. A dose e a velocidade de titulação devem ser orientadas pelo resultado clínico.

Em adultos, a dose alvo inicial recomendada para o topiramato em monoterapia é de 100mg/dia e a dose diária máxima recomendada é 500mg.

Alguns pacientes com formas refratárias de epilepsia toleraram doses de 1000mg/dia de topiramato em monoterapia. Estas recomendações aplicam-se a todos os adultos, incluindo idosos sem doença renal subjacente.

Crianças acima de 2 anos de idade

Em crianças acima de 2 anos de idade a dose inicial varia de 0,5 a 1mg/kg, à noite, durante uma semana. A seguir a dose deve ser aumentada em 0,5 a 1mg/kg/dia à intervalos de 1 a 2 semanas, dividida em duas tomadas. Se a criança for incapaz de tolerar o esquema de titulação da dose, aumentos menores ou intervalos maiores entre os aumentos da dose podem ser usados. A dose e a velocidade da titulação devem ser orientadas pelo resultado clínico.

A dose-alvo inicial recomendada para o topiramato em monoterapia em crianças é de 3 a 6mg/kg/dia.

Crianças com crises de início parcial de diagnóstico recente receberam doses de até 500mg/dia.

Posologia para Enxaqueca

Adultos

O tratamento deve ser iniciado com 25mg à noite durante 1 semana. A dose deve então ser aumentada em 25mg/dia, uma vez por semana. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de gradação, intervalos maiores entre os ajustes de dose podem ser usados.

A dose total diária de topiramato recomendada na profilaxia de enxaqueca é 100mg/dia, divididos em duas tomadas. Alguns pacientes podem se beneficiar de uma dose diária total de 50mg. Pacientes receberam dose diária total de até 200mg/dia. A dose e a velocidade de gradação devem ser orientadas pelo resultado clínico.

Posologia para populações especiais

Insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal moderada e severa (CLCR <70mL/min) podem necessitar de uma redução de dose. É recomendada a administração de metade da dose usual de início e de manutenção.

O topiramato é removido do plasma por hemodiálise, uma dose suplementar de topiramato igual a aproximadamente metade da dose diária deverá ser administrada nos dias de hemodiálise.

Esta dose suplementar deverá ser dividida em duas tomadas, ao início e ao término da hemodiálise. A dose suplementar poderá ser ajustada dependendo das características do equipamento de diálise que estiver sendo utilizado.

Insuficiência hepática

O topiramato deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos

As doses recomendadas são válidas também para pacientes idosos. Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes não tenham doença nos rins.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Interrupção do tratamento com topiramato

Nos pacientes com ou sem histórico de crises epilépticas ou epilepsia, as drogas antiepilépticas incluindo o topiramato devem ser gradativamente descontinuadas, para minimizar a possibilidade de crises epilépticas ou aumento da frequência de crises epilépticas.

Em estudos clínicos, as doses diárias foram diminuídas em intervalos semanais de 50 a100mg em adultos com epilepsia e 25 a 50mg em adultos recebendo topiramato em doses de até 100mg/dia para a profilaxia da enxaqueca.

Em estudos clínicos em crianças, topiramato foi retirado gradualmente por um período de 2 a 8 semanas. Nas situações onde a retirada rápida de topiramato é por solicitação médica, é recomendada monitoração apropriada.

Insuficiência renal

A principal via de eliminação do topiramato e seus metabólitos é através dos rins.

A eliminação pelos rins é dependente da função renal e independe da idade. Pacientes com insuficiência renal moderada ou severa podem levar de 10 a 15 dias para atingir as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, em comparação com o período de 4 a 8 dias, observado em pacientes com função renal normal.

Em todos os pacientes, a titulação da dose deverá ser orientada pelo resultado clínico (isto é, controle das crises, evitando efeitos colaterais), considerando-se que indivíduos sabidamente portadores de insuficiência renal poderão precisar de um tempo mais longo para alcançar o estado de equilíbrio, a cada dose.

Hidratação

Oligo-hidrose (diminuição da transpiração) e anidrose foram reportadas em associação com o uso de topiramato.

Diminuição da transpiração e hipertermia (aumento da temperatura corpórea) podem ocorrer especialmente em crianças jovens expostas a altas temperaturas ambientais.

Hidratação adequada durante o uso de topiramato é muito importante. A hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase. Hidratação apropriada antes e durante atividades como exercícios físicos ou exposição a temperaturas elevadas pode reduzir o risco de eventos adversos relacionados ao calor.

Transtornos do humor / Depressão

Um aumento na incidência de transtornos do humor e depressão tem sido observado durante o tratamento com topiramato.

Ideação suicida

O uso de medicamentos para tratar a epilepsia, inclusive topiramato, aumenta o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas em pacientes que utilizam estes medicamentos para qualquer indicação. O mecanismo para este risco não é conhecido.

Se em algum momento você tiver pensamentos ou comportamentos suicidas, entre em contato com seu médico imediatamente.

Cálculos renais (nefrolitíase)

Alguns pacientes, especialmente aqueles com predisposição à formação de cálculos renais, podem ter risco aumentado de formação de cálculo renal e sinais e sintomas associados, tais como cólica renal, dor renal e dor em flanco (dor na lateral do abdômen).

Fatores de risco de cálculos renais incluem antecedentes de cálculo renal, histórico familiar de nefrolitíase e hipercalciúria (nível elevado de cálcio na urina). Nenhum desses fatores de risco pode antecipar com certeza a formação de cálculo durante tratamento com topiramato. Além disso, pacientes utilizando outros medicamentos associados à possibilidade de ocorrência de nefrolitíase podem ter um risco aumentado.

Informe ao seu médico se você tem ou teve pedras nos rins, ou se há histórico familiar de cálculo renal.

Insuficiência hepática

O topiramato deve ser administrado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática, uma vez que a depuração do topiramato pode estar reduzida neste grupo de pacientes.

Miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado secundário

Uma síndrome consistindo de miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado secundário tem sido relatada em pacientes em uso de topiramato. Os sintomas incluem início agudo de redução da acuidade visual e/ou dor ocular. Achados oftalmológicos podem incluir miopia, redução da câmara anterior, hiperemia ocular (vermelhidão) e aumento da pressão intraocular.

Midríase (dilatação da pupila) pode ou não estar presente. Os sintomas ocorrem, caracteristicamente, no primeiro mês após do início do tratamento com topiramato.

Ao contrário do glaucoma de ângulo fechado primário, que é raro em pessoas com menos de 40 anos, o glaucoma agudo de ângulo fechado secundário associado com topiramato tem sido relatado tanto em pacientes pediátricos como adultos.

O tratamento inclui a interrupção do topiramato, o mais rápido possível de acordo com a avaliação do médico, e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular. Estas medidas geralmente resultam na redução da pressão intraocular.

Elevada pressão intraocular de qualquer natureza, se não for tratada, pode acarretar em graves sequelas, incluindo perda permanente da visão.

Informe seu médico se você apresentar problemas de visão, redução da acuidade visual, miopia, vermelhidão e/ou dor nos olhos.

Alterações no campo visual

Alterações no campo visual têm sido relatadas em pacientes que receberam topiramato, independente da pressão intraocular elevada. Em estudos clínicos, a maioria destas alterações foram reversíveis após a interrupção do tratamento com topiramato. Se ocorrerem problemas visuais durante qualquer momento do tratamento com topiramato, você deve entrar em contato com seu médico, pois ele decidirá se é necessário interromper o tratamento.

Acidose metabólica

Hipercloremia (aumento de cloro no sangue), hiato não aniônico, acidose metabólica (isto é, redução do bicarbonato sérico abaixo do intervalo de referência normal na ausência de alcalose respiratória) estão associados ao tratamento com topiramato.

A redução no bicarbonato ocorre geralmente no início do tratamento, mas pode ocorrer ao longo da duração do tratamento. Estas reduções são usualmente leves a moderadas (redução média de 4 mmol/L em doses de 100mg/dia ou acima em adultos e aproximadamente 6mg/kg/dia em pacientes pediátricos). Os pacientes raramente apresentaram redução a valores menores que 10 mmol/L.

As condições ou terapias que predispõem a acidose (como doença renal, distúrbios respiratórios severos, status epilepticus, diarreia, cirurgia, dieta cetogênica, ou alguns fármacos) podem ser aditivas aos efeitos do topiramato na redução do bicarbonato. Acidose metabólica crônica em pacientes pediátricos pode reduzir as taxas de crescimento. O efeito do topiramato no crescimento e sequela relativa aos ossos não foi avaliado sistematicamente em pacientes pediátricos ou adultos.

Dependendo das condições de base, recomenda-se avaliação adequada, incluindo níveis de bicarbonato sérico, durante o tratamento com topiramato. Se a acidose metabólica ocorrer e persistir, deve-se considerar redução da dose ou interrupção do topiramato (usando redução gradual da dose).

Hiperamonenia e encefalopatia

Hiperamonemia com ou sem encefalopatia foi relatada com topiramato. O risco para hiperamonemia com topiramato parece estar relacionado à dose. A hiperamonemia foi relatada com mais frequência quando o topiramato foi utilizado concomitante ao ácido valproico.

Os sintomas clínicos de encefalopatia hiperamonêmica muitas vezes alterações agudas no nível de consciência e/ou da função cognitiva com letargia. Na maioria dos casos, a encefalopatia hiperamonêmica desaparece com a descontinuação do tratamento.

Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicável, ou alterações no estado mental associadas à monoterapia com topiramato ou terapia adjuvante, recomenda-se considerar a encefalopatia hiperamonêmica e a medição dos níveis de amônia.

Suplementação nutricional

A suplementação da dieta ou o aumento da ingestão de alimentos deve ser considerado se o paciente apresentar perda de peso durante o tratamento com topiramato.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

O topiramato age sobre o sistema nervoso central, podendo produzir sonolência, tontura ou outros sintomas relacionados. Isto pode causar distúrbios visuais e/ou visão turva. Tais reações podem ser potencialmente perigosas para pacientes dirigindo veículos ou operando máquinas, particularmente até que se conheça a reação individual do paciente ao fármaco.

Uso durante a gravidez

Estudos em animais demonstraram toxicidade relacionada à reprodução. Em ratos, o topiramato atravessou a barreira placentária.

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados com topiramato em gestantes. O topiramato pode causar dano fetal quando administrado em gestantes. Dados de registros de gravidez indicam que lactentes expostos ao topiramato in utero têm um risco aumentado de malformações congênitas (como por exemplo, defeitos craniofaciais, tais como lábio leporino, hipospádia e anormalidades envolvendo vários sistemas corporais). Isto foi relatado em monoterapia com topiramato e em regimes politerápicos no qual topiramato fazia parte.

Além disso, dados de outros estudos indicam que, em comparação com a monoterapia, há um risco aumentado de efeitos teratogênicos associados ao uso de drogas antiepilépticas em terapia associada.

Comparado com o grupo referência que não toma medicamentos antiepilépticos, os dados registrados para a monoterapia com topiramato demonstraram uma maior prevalência de nascidos com baixo peso (< 2500 gramas). Um registro sobre gravidez relatou um aumento da frequência de crianças que eram muito pequenas para a idade gestacional (SGA; definido como peso de nascimento abaixo do 10º percentil corrigido para a sua idade gestacional, estratificado por sexo) entre aquelas expostas ao topiramato em monoterapia in utero. As consequências em longo prazo nos achados de SGA não puderam ser determinadas. Uma relação causal para o baixo peso de nascimento e SGA não foi estabelecida.

O topiramato deve ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto. Ao tratar e aconselhar mulheres em idade reprodutiva o médico deve pesar os benefícios da terapia contra os riscos potenciais e considerar opções terapêuticas alternativas. Se este medicamento está sendo usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida durante o tratamento com este medicamento, a paciente deve ser advertida sobre os potenciais riscos para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a lactação

O topiramato é eliminado no leite de ratas. A excreção do topiramato no leite humano não foi avaliada em estudos controlados. A observação em um número limitado de pacientes sugere uma excreção extensa do topiramato no leite.

Uma vez que muitas drogas são excretadas no leite humano, deve-se decidir entre evitar a amamentação ou descontinuar o tratamento com a droga, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

As reações adversas são apresentadas nesta seção.

Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de topiramato, com base na avaliação abrangente das informações de eventos adversos disponíveis.

Em casos individuais, uma relação causal com o topiramato não pode ser estabelecida com confiança.

Portanto, pelo fato de que os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos

A segurança de topiramato foi avaliada a partir de um banco de dados de estudos clínicos composto de 4.111 pacientes (3.182 tratados com topiramato e 929 com placebo) que participaram de 20 estudos duplo-cegos e 2.847 pacientes que participaram de 34 estudos abertos, respectivamente, para o tratamento de convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias, convulsões de início parcial, convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia ou enxaqueca de diagnóstico novo ou recente. As informações apresentadas neste item foram obtidas a partir de dados agrupados. A maioria das reações adversas foi de severidade leve a moderada

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de terapia adjuvante para epilepsia – Pacientes adultos

As reações adversas relatadas em ?1% dos pacientes adultos tratados com o topiramato em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia são apresentadas na Tabela 1.

As reações adversas com incidência > 5% no intervalo de dose recomendado (200 a 400mg/dia) em adultos em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia em ordem decrescente de frequência incluíram sonolência, tontura, fadiga, irritabilidade, perda de peso, bradipsiquismo (lentificação do pensamento), parestesia (formigamento), diplopia (visão dupla), coordenação anormal, náusea, nistagmo, letargia, anorexia, disartria (dificuldade para falar), visão turva, diminuição do apetite, comprometimento de memória e diarreia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de terapia adjuvante para epilepsia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de terapia adjuvante para epilepsia – Pacientes pediátricos

As reações adversas relatadas em >2% dos pacientes pediátricos tratados com o topiramato (2 a 16 anos de idade) em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia são apresentadas na Tabela 2.

As reações adversas com incidência >5% no intervalo de dose recomendado (5 a 9mg/kg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram diminuição do apetite, fadiga, sonolência, letargia, irritabilidade, distúrbio de atenção, perda de peso, agressão, erupção cutânea, comportamento anormal, anorexia, distúrbio do equilíbrio e constipação.

Tabela 2: Reações adversas a medicamentos relatadas por ?2% dos pacientes pediátricos tratados com o topiramato em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia

Classe de Sistema/Órgão	Topiramato	Placebo
Reação Adversa	(N=104) %	(N=102) %
Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição
Diminuição do apetite	19,2	12,7
Anorexia	5,8	1
Transtornos Psiquiátricos
Agressão	8,7	6,9
Comportamento anormal	5,8	3,9
Estado confusional	2,9	2
Humor alterado	2,9	2
Transtornos do Sistema Nervoso
Sonolência	15,4	6,9
Letargia	13,5	8,8
Distúrbio de atenção	10,6	2
Distúrbio do equilíbrio	5,8	2
Tontura	4,8	2,9
Comprometimento da memória	3,8	1
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais
Epistaxe	4,8	1
Distúrbios Gastrintestinais
Constipação	5,8	4,9
Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo
Erupção cutânea	6,7	5,9
Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração
Fadiga	16,3	4,9
Irritabilidade	11,5	8,8
Distúrbio da marcha	4,8	2
Investigações
Perda de peso	9,6	1

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em crianças (2-16 anos de idade) é de 5 a 9mg/kg/dia.

Dados dos estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia – Pacientes adultos

As reações adversas relatadas em ?1% dos pacientes adultos tratados com o topiramato em estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia são apresentadas na Tabela 3.

As reações adversas que apresentaram incidência > 5% na dose recomendada (400mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram parestesia, perda de peso, fadiga, anorexia, depressão, comprometimento da memória, ansiedade, diarreia, astenia, disgeusia e hipoestesia.

Tabela 3: Reações adversas a medicamentos relatadas por ?1% dos pacientes adultos tratados com o topiramato em estudos duplo-cegos, controlados de monoterapia para epilepsia

Classe de Sistema/Órgão	Topiramato	Topiramato
Reação Adversa	50mg/dia (N=257) %	400mg/dia (N=153) %
Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático
Anemia	0,8	2
Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição
Anorexia	3,5	12,4
Diminuição do apetite	2,3	2,6
Transtornos Psiquiátricos
Depressão	4,3	8,5
Ansiedade	3,9	6,5
Bradipsiquismo	2,3	4,6
Transtorno de linguagem expressiva	3,5	4,6
Humor depressivo	0,8	2,6
Humor alterado	0,4	2
Alterações de humor	1,6	2
Transtornos do Sistema Nervoso
Parestesia	18,7	40,5
Comprometimento da memória	1,2	7,2
Disgeusia	2,3	5,9
Hipoestesia	4,3	5,2
Distúrbio do equilíbrio	1,6	3,3
Disartria	1,6	2,6
Distúrbio cognitivo	0,4	2
Letargia	1,2	2
Comprometimento mental	0,8	2
Comprometimento das habilidades psicomotoras	0	2
Sedação	0	1,3
Alteração de campo visual	0,4	1,3
Distúrbios Oftalmológicos
Olho seco	0	1,3
Distúrbios do Ouvido e do Labirinto
Dor de ouvido	0	1,3
Zumbido	1,6	1,3
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais
Dispneia	1,2	2
Rinorreia	0	1,3
Distúrbios Gastrintestinais
Diarreia	5,4	6,5
Parestesia oral	1,2	3,3
Boca seca	0,4	2,6
Gastrite	0,8	2,6
Dor abdominal	1,2	2
Doença do refluxo gastroesofágico	0,4	2
Sangramento gengival	0	1,3
Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo
Erupção cutânea	0,4	3,9
Alopecia	1,6	3,3
Prurido	0,4	3,3
Hipoestesia facial	0,4	2
Prurido generalizado	0	1,3
Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido Conjuntivo
Espasmos musculares	2,7	3,3
Artralgia	1,9	2
Espasmos musculares involuntários	0,4	1,3
Distúrbios Renais e Urinários
Nefrolitíase	0	2,6
Disúria	0,8	2
Polaciúria	0,8	2
Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das Mamas
Disfunção erétil	0,8	1,3
Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração
Fadiga	15,2	14,4
Astenia	3,5	5,9
Irritabilidade	3,1	3,3
Investigações
Perda de peso	7	17

Dados de estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia – Pacientes pediátricos

As reações adversas relatadas em ?2% dos pacientes pediátricos tratados com o topiramato (10 a 16 anos de idade) em estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia são apresentadas na Tabela 4.

As reações adversas com incidência >5% na dose recomendada (400mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram perda de peso, parestesia, diarreia, distúrbio de atenção, pirexia, e alopecia.

Tabela 4: Reações adversas a medicamentos relatadas por ?2% dos pacientes pediátricos tratados com o topiramato em estudos duplo-cegos, controlados de monoterapia para epilepsia

Classe de Sistema/Órgão	Topiramato	Topiramato
Reação Adversa	50mg/dia (N=77) %	400mg/dia (N=63) %
Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição
Diminuição do apetite	1,3	4,8
Transtornos Psiquiátricos
Bradipsiquismo	0	4,8
Humor alterado	1,3	4,8
Depressão	0	3,2
Transtornos do Sistema Nervoso
Parestesia	3,9	15,9
Distúrbio de atenção	3,9	7,9
Distúrbios do Ouvido e do Labirinto
Vertigem	0	3,2
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais
Epistaxe	0	3,2
Distúrbios Gastrintestinais
Diarreia	3,9	9,5
Vômitos	3,9	4,8
Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo
Alopecia	0	6,3
Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração
Pirexia	0	6,3
Astenia	0	4,8
Investigações
Perda de peso	7,8	20,6
Circunstâncias Sociais
Dificuldade de aprendizado	0	3,2

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de profilaxia de enxaqueca – Pacientes adultos

As reações adversas relatadas em ?1% dos pacientes adultos tratados com o topiramato em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de profilaxia de enxaqueca são apresentadas na Tabela 5.

As reações adversas com incidência >5% na dose recomendada (100mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram parestesia, fadiga, náusea, diarreia, perda de peso, disgeusia, anorexia, diminuição do apetite, insônia, hipoestesia, distúrbio de atenção, ansiedade, sonolência, e transtorno de linguagem expressiva.

Outros Dados de Estudos Clínicos - pacientes adultos

As reações adversas relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlados em < 1% dos pacientes adultos tratados com o topiramato ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos em pacientes adultos tratados com o topiramato são apresentadas a seguir.

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático:

Leucopenia, linfadenopatia, trombocitopenia.

Distúrbios do Sistema Imunológico:

Hipersensibilidade.

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição:

Acidose hiperclorêmica, hipocalemia, aumento do apetite, acidose metabólica, polidipsia.

Transtornos Psiquiátricos:

Comportamento anormal, anorgasmia, apatia, choro, distração, distúrbio no desejo sexual, disfemia (“gagueira”), despertar precoce, humor elevado, humor eufórico, afeto embotado, alucinação, alucinação auditiva, alucinação visual, hipomania, insônia inicial, ausência de fala espontânea, diminuição da libido, apatia, perda de libido, mania, insônia de manutenção, sensação orgásmica diminuída, ataque de pânico, distúrbio do pânico, reação de pânico, paranoia, perseveração, distúrbio de leitura, inquietação, distúrbio do sono, ideação suicida, tentativa de suicídio, choro excessivo, pensamento anormal.

Transtornos do Sistema Nervoso:

Ageusia, acinesia, anosmia, afasia, apraxia, aura, sensação de queimação, síndrome cerebelar, distúrbio do ritmo circadiano do sono, falta de coordenação motora, crises parciais complexas, convulsões, nível de consciência diminuída, tontura postural, hipersecreção salivar, disestesia, disgrafia, discinesia, disfasia, distonia, tremor essencial, formigamento, convulsão do tipo grande mal, hiperestesia, hipersônia, hipogeusia, hipocinesia, hiposmia, neuropatia periférica, parosmia, sono de baixa qualidade, pré-síncope, fala repetitiva, distúrbio sensorial, perda sensorial, estupor (diminuição da reação aos estímulos do ambiente), síncope, não-responsividade a estímulo.

Distúrbios Oftalmológicos:

Distúrbio de acomodação, percepção de profundidade visual alterada, ambliopia, blefarospasmo, cegueira transitória, cegueira unilateral, glaucoma, lacrimação aumentada, midríase, cegueira noturna, fotopsia, presbiopia, escotoma cintilante, escotoma, acuidade visual reduzida.

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto:

Surdez, surdez neurossensorial, surdez unilateral, desconforto no ouvido, audição comprometida.

Distúrbios Cardíacos:

Bradicardia, bradicardia sinusal, palpitações.

Distúrbios Vasculares:

Rubor, ondas de calor, hipotensão ortostática (pressão baixa), fenômeno de Raynauds.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais:

Disfonia, dispneia de exercício, congestão nasal, hipersecreção sinusal paranasal.

Distúrbios Gastrintestinais:

Desconforto abdominal, dor abdominal inferior, sensibilidade abdominal, hálito com odor, desconforto epigástrico, flatulência, glossodinia, hipoestesia oral, dor oral, pancreatite, hipersecreção salivar.

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo:

Anidrose, dermatite alérgica, eritema, erupção cutânea macular, descoloração da pele, odor anormal da pele, rosto inchado, urticária, urticária localizada.

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido Conjuntivo:

Dor no flanco, fadiga muscular, fraqueza muscular, rigidez musculoesquelética.

Distúrbios Renais e Urinários:

Cálculo uretérico, cálculo urinário, hematúria, incontinência, urgência urinária, cólica renal, dor renal, incontinência urinária.

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das Mamas:

Disfunção sexual.

Distúrbios Gerais:

Calcinose, edema facial, sensação anormal, sensação de estar bêbado, sensação de nervosismo, mal-estar, frio periférico, lentidão.

Investigações:

Bicarbonato sanguíneo diminuído, cristais presentes na urina, teste de marcha em tandem anormal, contagem de leucócitos diminuída.

Outros Dados de Estudos Clínicos – pacientes pediátricos

As reações adversas relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlados em < 2% dos pacientes pediátricos tratados com o topiramato ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos em pacientes pediátricos tratados com o topiramato são apresentadas a seguir.

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático:

Eosinofilia, leucopenia, linfadenopatia, trombocitopenia.

Distúrbios do Sistema Imunológico:

Hipersensibilidade.

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais:

Acidose hiperclorêmica, hipocalemia, aumento do apetite.

Transtornos Psiquiátricos:

Raiva, apatia, choro, distração, transtorno de linguagem importante, insônia inicial, insônia, insônia de manutenção, alterações de humor, perseveração, distúrbio do sono, ideação suicida, tentativa de suicídio.

Transtornos do Sistema Nervoso:

Distúrbio no ritmo circadiano do sono, convulsão, disartria, disgeusia, convulsão do tipo grande mal, hipoestesia, comprometimento mental, nistagmo, parosmia, sono de baixa qualidade, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras comprometidas, síncope, tremores.

Distúrbios Oftalmológicos:

Diplopia (visão dupla), lacrimação aumentada, visão turva.

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto:

Dor de ouvido.

Distúrbios Cardíacos:

Palpitações, bradicardia sinusal.

Distúrbios Vasculares:

Hipotensão ortostática (pressão baixa).

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais:

Congestão nasal, hipersecreção sinusal paranasal, rinorreia.

Distúrbios Gastrintestinais:

Desconforto abdominal, dor abdominal, boca seca, flatulência, gastrite, doença do refluxo gastroesofágico, sangramento gengival, glossodinia, pancreatite, parestesia oral, desconforto estomacal.

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido Conjuntivo:

Artralgia, rigidez musculoesquelética, mialgia.

Distúrbios Renais e Urinários:

Incontinência, urgência urinária, polaciúria.

Distúrbios Gerais:

Sensação anormal, hipertermia, mal-estar, lentidão.

Dados Pós-Comercialização

Os eventos adversos primeiramente identificados como reações adversas durante a experiência pós comercialização com o topiramato estão a seguir por categoria de frequência com base nas taxas de relatos espontâneos.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento) em dados pós-comercialização

Infecções e infestações:

Nasofaringite.

Distúrbios do sangue e do sistema linfático:

Neutropenia.

Distúrbios do sistema imunológico:

Edema alérgico.

Transtornos psiquiátricos:

Sensação de desespero.

Distúrbios oculares:

Sensação anormal nos olhos, glaucoma de ângulo fechado, edema conjuntival, distúrbio do movimento ocular, edema na pálpebra, maculopatia, miopia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

Tosse.

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo:

Eritema multiforme, edema periorbital, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

Distúrbios do tecido musculoesquelético e conjuntivo:

Inchaço articular, desconforto em membro.

Distúrbios renais e urinários:

Acidose tubular renal.

Distúrbios gerais e reações no local da administração:

Edema generalizado, doença do tipo gripe.

Investigações:

Aumento de peso.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Para o proposto nesta seção, uma dose sem efeito é definida como uma alteração ? 15%.

Efeitos do Topiramato sobre outras drogas antiepilépticas:

A associação de Topiramato a outras drogas antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) não afeta suas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns pacientes, em que a adição de Topiramato à fenitoína poderá resultar em aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína. Isto se deve possivelmente à inibição de uma enzima polimórfica (CYP2C19).

Consequentemente deverá ser realizada dosagem do nível plasmático de fenitoína em qualquer paciente em tratamento com fenitoína que apresente sinais ou sintomas de toxicidade. Um estudo de interação farmacocinética em pacientes com epilepsia demonstrou que a associação do Topiramato à lamotrigina não apresentou efeito na concentração plasmática de lamotrigina no estado estacionário com doses de Topiramato de 100 a 400 mg/dia. Além disso, a concentração plasmática de Topiramato no estado estacionário não sofreu alteração durante ou após a retirada do tratamento com lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

Efeitos de outras drogas antiepilépticas sobre Topiramato:

A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações plasmáticas do Topiramato.

A adição ou descontinuação da fenitoína ou da carbamazepina ao tratamento com este medicamento poderá requerer um ajuste de dose deste último.

A titulação da dose deverá ser realizada de acordo com o efeito clínico.

Tanto a adição quanto a retirada do ácido valproico não produzem mudanças clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de Topiramato e, portanto, não exigem ajuste da dose do Topiramato.

Os resultados destas interações estão resumidos na tabela a seguir:

DAE coadministrada	Concentração da DAE	Concentração de Topiramato
Fenitoína	?**	? (48%)
Carbamazepina	?	? (40%)
Ácido valproico	?	?
Lamotrigina	?	?
Fenobarbital	?	NE
Primidona	?	NE

?: Sem efeito sobre as concentrações plasmáticas (alteração ? 15%).
**: Concentrações plasmáticas aumentadas em alguns pacientes.
?: Diminuição das concentrações plasmáticas.
NE: Não estudado.
DAE: Droga antiepiléptica.

Outras interações medicamentosas

Outras formas de interação

Estudos adicionais de interação medicamentosa farmacocinética

Estudos clínicos foram conduzidospara avaliar a interação medicamentosa farmacocinética potencial entre o Topiramato e outros agentes.

As alterações na C_máx ou na ASC, como resultado das interações, estão descritas a seguir.

A segunda coluna (concentração do fármaco concomitante) descreve o que acontece com a concentração do fármaco concomitante listado na primeira coluna quando Topiramato é associado. A terceira coluna (concentração do Topiramato) menciona como a coadministração do fármaco listado na primeira coluna modifica a concentração do Topiramato.

Resumo dos resultados dos estudos adicionais de interação medicamentosa farmacocinética:

Fármaco concomitante	Concentração do fármaco concomitantea	Concentração de Topiramato*
Amitriptilina	? 20% de aumento na Cmáx e na ASC do metabólito nortriptilina	NS
Di-hidroergotamina (oral e subcutânea)	?	?
Haloperidol	? 31% de aumento na ASC do metabólito reduzido	NS
Propranolol	? 17% de aumento na Cmáx para 4-hidroxipropranolol (50 mg de Topiramato a cada 12 horas)	9% e 16% de aumento na Cmáx, 9% e 17% de aumento na ASC (40 mg e 80 mg de propranolol a cada 12 horas, respectivamente)
Sumatriptana (oral e subcutâneo)	?	NS
Pizotifeno	?	?
Diltiazem	25% de diminuição na ASC do diltiazem e 18% de diminuição na DEA, e ? para DEM*	20% de aumento na ASC
Venlafaxina	?	?
Flunarizina	16% de aumento na ASC (50 mg de Topiramato a cada 12 horas)b	?

^a: Os valores % são as variações na Média da Cmáx ou ASC do tratamento em relação a monoterapia.
?: Sem efeito sobre a Cmáx e ASC (alteração ? 15%) do componente originário.
NS: Não estudado.
*DEA: Des acetil diltiazem.
DEM: N-demetil diltiazem.
^b: A ASC da flunarizina aumentou 14% em indivíduos com uso isolado de flunarizina. O aumento na exposição pode ser atribuído ao acúmulo durante o estado de equilíbrio.

Interação com álcool e depressores do SNC

Não houve avaliação nos estudos clínicos, da administração concomitante de Topiramato e álcool ou outras drogas depressoras do SNC.

Recomenda-se que Topiramato não seja utilizado concomitantemente com bebidas alcoólicas ou com outros medicamentos depressores do SNC.

 

O Topiramato pode ser tomado com ou sem alimentos.

Resultados de eficácia

Estudos clínicos em epilepsia

Os resultados de experimentações clínicas controladas estabeleceram a eficácia de topiramato como monoterapia para adultos e crianças (de 6 anos de idade ou mais velhos) com epilepsia, terapia adjuvante em adultos e pacientes pediátricos de 2 a 16 anos com crises epilépticas parciais e crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias, e nos pacientes com 2 anos de idade e mais velhos com crises associadas com a Síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia

A efetividade do topiramato como monoterapia em adultos e em crianças de 6 anos de idade e mais velhos com epilepsia recentemente diagnosticada foi estabelecida em 4 estudos randomizados, duplo-cego e de grupos paralelos.

O estudo EPMN-106 foi conduzido em 487 pacientes (6 a 83 anos de idade) que tiveram um diagnóstico novo de epilepsia (de início parcial ou generalizado) ou um diagnóstico de epilepsia recorrente enquanto não estavam fazendo uso de drogas antiepiléticas (AEDs). Os pacientes foram randomizados para receberem o topiramato 50mg/dia ou o topiramato 400mg/dia.

Os pacientes permaneceram na fase duplo-cego até apresentarem a primeira crise parcial ou crise tônico-clônica generalizada, até o término da fase de duplo-cego 6 meses após a randomização do último paciente, ou até a retirada por razões específicas do protocolo. A avaliação primária de eficácia foi baseada na comparação entre grupos de dose do topiramato com respeito ao tempo para a primeira crise parcial ou crise generalizada tônico-clônica durante a fase duplo-cego.

A comparação das curvas da sobrevida de Kaplan-Meier do tempo para a primeira crise favoreceu o topiramato 400mg/dia sobre o topiramato 50mg/dia (p=0,0002, teste log-rank). A separação entre os grupos em favor do grupo de maior dose ocorreu precocemente na fase de titulação e foi estatisticamente significativa precocemente, duas semanas pós-randomização (p = 0,046), quando, seguindo a programação semanal de titulação, os pacientes no grupo de maior dose alcançaram uma dose máxima do topiramato de 100mg/dia.

O grupo de maior dose também foi superior ao grupo com menor dose com respeito à proporção dos pacientes que permaneceram sem crise convulsiva, baseado nas estimativas de Kaplan-Meier, para um mínimo de 6 meses da terapia (82,9% contra 71,4%; p = 0,005), e para um mínimo de 1 ano da terapia (75,7% contra 58,8%; p = 0,001). A relação de taxas de falha por tempo até a primeira crise convulsiva foi 0,516 (intervalo de confiança de 95%, 0,364 a 0,733).

Os efeitos do tratamento com respeito ao tempo até a primeira crise convulsiva foram consistentes ao longo dos vários subgrupos definidos pela idade, sexo, região geográfica, peso corpóreo basal, tipo de crise convulsiva basal, tempo desde o diagnóstico e uso de drogas antiepilépticas na linha de base.

No estudo YI, estudo de centro único, pacientes com idades de15-63 anos com crise convulsiva refratária parcial (n=48) foram convertidos de seu tratamento prévio para monoterapia com topiramato 100mg/dia ou 1000mg/dia.

O grupo de dose alta foi estatisticamente superior ao grupo de dose baixa para as variáveis de eficácia. 54% dos pacientes de alta dose conseguiram monoterapia comparado a 17% do grupo de baixa dose com a diferença entre as doses sendo estatisticamente significativa (p=0,005).

O tempo médio de retirada foi significativamente maior no grupo de alta dose (p=0,002). As avaliações globais do investigador e do paciente da resposta clínica favoreceram estatisticamente o grupo de alta dose (?0,002).

No estudo EPMN-104, pacientes adultos e pediátricos (de idades 6-85 anos) com epilepsia recentemente diagnosticada (n=252) foram randomizados em grupos de baixas-doses (25 ou 50mg/dia) ou altas doses (200 ou 500mg/dia) baseado em seu peso corpóreo.

No geral, 54% dos pacientes do grupo de alta dose e 39% dos pacientes de baixa dose relataram estar sem crise convulsiva durante a fase duplo-cego (p=0,022).

O grupo de alta dose também foi superior ao grupo de baixa dose com respeito à distribuição de frequência das crises convulsivas (p=0,008) e à diferença no tempo até a primeira crise convulsiva através de três concentrações plasmáticas estratificadas do topiramato (p=0,015).

No estudo EPMN-105, os pacientes com idade de 6-84 anos com epilepsia recentemente diagnosticada (n=613) foram randomizados para receber 100 ou 200mg/dia de topiramato ou do tratamento antiepiléptico padrão (carbamazepina ou valproato).

O topiramato foi tão eficaz quanto a carbamazepina ou o valproato na redução das crises convulsivas nestes pacientes; os intervalos de confiança de 95% para a diferença entre os dois grupos do tratamento foram estreitos e incluíram zero, indicando que não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos.

Os dois grupos de tratamento foram também comparáveis em relação a toda utilidade clínica e desfechos de eficácia incluindo tempo de retirada, proporção de indivíduos livres de crises convulsivas e tempo até a primeira crise convulsiva.

Pacientes (n=207; 32 com idade ?16 anos) que completaram a fase duplo-cego do estudo YI e EPMN-104 foram inseridos na extensão em longo prazo do estudo com a maioria dos pacientes recebendo topiramato por 2 a 5 anos.

Nestes estudos, a eficácia mantida foi demonstrada com administração em longo prazo de topiramato como monoterapia. Não houve mudança significativa na dose durante o período de extensão e nenhuma indicação que a efetividade da monoterapia de topiramato diminuiu com exposição continuada.

Resultados de eficácia em Terapia Adjuvante

Estudo controlado em pacientes Adultos com Crises Convulsivas de Início Parcial

A eficácia do topiramato como um tratamento adjuvante para adultos com crises convulsivas de início parcial foi estabelecida em seis estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, dois comparando diversas doses do topiramato e do placebo e quatro comparando uma única dose com placebo em pacientes com um histórico de crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) em adição às cápsulas de topiramato ou placebo.

Em cada estudo, os pacientes foram estabilizados em doses ótimas de seus concomitantes AEDs durante a fase basal que durou entre 4 e 12 semanas.

Os pacientes que experimentaram um número mínimo pré-especificado de crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização secundária, durante a fase basal (12 crises convulsivas para a fase 12 semanas, 8 para a fase basal 8 semanas, ou 3 para a fase basal de 4 semanas) foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou a uma dose específica de topiramato cápsulas além do seu outro antiepiléptico.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cego do tratamento. Em cinco dos seis estudos, os pacientes receberam a droga ativa começando com 100mg por dia; a dose foi então aumentada por incrementos de 100 ou 200mg/dia semanalmente ou semanas alternadas até que a dose determinada fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos.

No sexto estudo (119), doses iniciais de 25 ou 50mg/dia do topiramato foram seguidas por aumentos semanais respectivos de 25 ou 50mg/dia até que a dose alvo de 200mg/dia fosse atingida.

Após a titulação, os pacientes entraram no período de 4, 8, ou 12 semanas de estabilização. Os números de pacientes randomizados para cada dose, e as doses medianas e médias reais de estabilização são demonstradas na Tabela 1.

Estudo controlado em Pacientes Pediátricos com idade de 2-16 anos com Crises Convulsivas de Início Parcial

A efetividade do topiramato como tratamento adjuvante para pacientes pediátricos de 2-16 anos com crises convulsivas de início parcial foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando topiramato e o placebo nos pacientes com uma história de crises convulsivas de início parcial com ou sem generalização secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além das cápsulas de topiramato ou placebo.

Neste estudo, os pacientes foram estabilizados em dosagens ótimas de seus antiepilépticos concomitantes durante a fase basal de 8 semanas.

Os pacientes que experimentaram ao menos seis crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização secundária, durante a fase basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou topiramato comprimidos em adição ao seu outro AEDs.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cego do tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 25 ou 50mg por dia; a dose foi então aumentada em 25 a 150mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 125, 175, 225 ou 400mg/dia baseada no peso do paciente até que uma dose de 6mg/kg fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8 semanas de estabilização.

Estudo controlado em pacientes com Crise Convulsiva Tônico-Clônica Generalizada Primária

A eficácia do topiramato como um tratamento adjuvante para crise convulsiva tônico-clônica generalizada primária nos pacientes de 2 anos de idade ou mais velhos foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando uma única dosagem do topiramato e do placebo.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além do topiramato ou placebo. Neste estudo, os pacientes foram estabilizados em doses ótimas de seus antiepilépticos concomitantes durante uma fase de 8 semanas. Os pacientes que experimentaram pelo menos três crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias durante a fase basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou topiramato cápsulas além do seu outro AEDs.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cego do tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 50mg por dia por quatro semanas; a dose foi então aumentada em 50 a 150mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 175, 225 ou 400mg/dia baseada no peso do paciente até que uma dose de 6mg/kg fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 12-semanas de estabilização.

Estudos controlados em pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut

A eficácia do topiramato como um tratamento adjuvante para crises associadas com a Síndrome de Lennox-Gastaut foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando uma única dose do topiramato com o placebo em pacientes de dois anos de idade ou mais velhos. Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além das cápsulas de topiramato ou placebo.

Pacientes que haviam apresentado pelo menos 60 crises por mês antes de iniciarem o estudo foram estabilizados em doses ótimas de seus AEDs concomitantes durante a fase basal de quatro semanas. Acabando a fase basal, os pacientes foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou topiramato cápsulas além do seu outro AEDs.

A droga ativa foi titulada começando a 1mg/kg/dia por semana; a dose foi então aumentada para 3mg/kg/dia por uma semana e depois para 6mg/kg/dia. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8 semanas de estabilização. As medidas preliminares de efetividade foram a redução da porcentagem de “drop attack” e uma avaliação global parental da severidade da crise convulsiva.

Em todos os estudos “add-on”, foi medida a redução na taxa de crise convulsiva da condição basal durante a fase duplo-cego. As reduções percentuais medianas nas taxas de crise convulsiva e as taxas de respondedores (fração dos pacientes com ao menos uma redução de 50%) por grupo de tratamento para cada estudo são mostradas abaixo na Tabela 1. Como descrito acima, uma melhora global na severidade da crise convulsiva foi avaliada também nos estudos em Lennox-Gastaut.

Tabela 1: Resultados de Eficácia em estudo duplo-cego, placebo-controlado, “add-on” de crises epilépticas?

• Comparação com o placebo: ^a p=0,080; ^b p?0,010; ^c p?0,001; ^d p?0,050; ^e p=0,065; ^f p?0,005; g p=0,071;
• ^{- h}% Redução Mediana e % respondedores são relatadas por crise convulsiva tônico-clônica generalizada;
• ^{- i}% Redução Mediana e % respondedores são relatadas para “drop attack”, por exemplo, crise tônica ou atônica;
• ^{- j}Porcentagem de indivíduos que apresentaram melhora mínima, muita ou muito melhor a partir da linha de base;
• *Para os protocolos YP e o YTC, dosagens alvo especificadas no protocolo (<9,3mg/kg/dia) foram baseados no peso do indivíduo para aproximar a de 6mg/kg por dia, esta dosagem corresponde à dosagem emmg/dia de 125, 175, 225, e 400mg/dia.

As análises do subconjunto da eficácia antiepiléptica do topiramato nestes estudos não mostraram diferença em função do gênero, etnia, idade, taxa basal de crise convulsiva, ou do antiepiléptico concomitante.

Estudos clínicos em enxaqueca

O programa de desenvolvimento clínico para avaliar a eficácia de topiramato na profilaxia da enxaqueca incluiu dois estudos pivotais, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, de grupos paralelos conduzidos na América do Norte (MIGR-001 e MIGR-002).

O desfecho primário de eficácia foi a redução de frequência de cefaleias na enxaqueca, medida pela mudança em 4 semanas da porcentagem de enxaqueca da fase basal para a fase de tratamento duplo-cego em cada grupo de tratamento com topiramato comparado ao placebo na população com intenção de tratamento (ITT).

Os resultados conjuntos dos dois estudos pivotais para avaliar doses de topiramato 50 (N=233), 100 (N=244) e 200mg/dia (N=228), mostraram uma redução percentual mediana no período de enxaqueca mensalmente medido de 35%, 51% e 49%, respectivamente, comparado a 21% para o grupo placebo (N=229). As doses de 100 e 200mg/dia de topiramato foram estatisticamente melhores do que o placebo.

De maneira especial, 27% dos pacientes que receberam topiramato 100mg/dia atingiram uma redução de pelo menos 75% na frequência de enxaquecas, enquanto que 52% atingiram pelo menos 50% de redução.

Um estudo adicional de suporte, MIGR-003, demonstrou que topiramato 100mg/dia foi comparável em termos de eficácia ao propranolol 160mg/dia. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os dois grupos no desfecho primário de eficácia.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacocinéticas

Em comparação a outras drogas antiepilépticas, o topiramato apresenta uma meia-vida plasmática longa, farmacocinética linear, depuração plasmática predominantemente renal, ausência de ligação significante a proteínas plasmáticas e de metabólitos ativos significantes.

O topiramato não é um indutor potente de enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos, pode ser administrado com ou sem alimentos e não requer monitorização de níveis plasmáticos. Em estudos clínicos, não houve relação consistente entre concentrações plasmáticas e eficácia ou eventos adversos.

O topiramato é rapidamente e bem absorvido. Após a administração oral de 100mg de topiramato a voluntários sadios, o pico médio de concentração plasmática (C_máx) foi de 1,5 ?g/mL, obtido num período de 2 a 3 horas (T_máx).

Com base na recuperação da radioatividade na urina, a extensão média de absorção de uma dose oral de 100mg de topiramato marcado com ¹⁴C foi de, no mínimo, 81%. A biodisponibilidade do topiramato não é afetada de forma clinicamente significante pela ingestão de alimentos. A ligação à proteínas plasmáticas é, em geral, de 13 a 17%. Observa-se baixa capacidade de ligação do topiramato aos eritrócitos, saturável em concentrações plasmáticas acima de 4 ?g/mL.

O volume de distribuição variou de forma inversamente proporcional à dose. A média do volume de distribuição aparente foi de 0,80 a 0,55 L/kg, para uma única dose entre 100 a 1.200mg. Um efeito do gênero sobre o volume de distribuição foi detectado, com valores em mulheres cerca de 50% dos obtidos em homens. Esta diferença foi atribuída à maior porcentagem de gordura corpórea em pacientes do sexo feminino, sem consequência clínica.

Em voluntários sadios, o topiramato não sofre biotransformação extensa (aproximadamente 20%). É biotransformado em até 50% em uso adjuvante com indutores reconhecidos de enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos. Seis metabólitos, formados por hidroxilação, hidrólise e glicuronidação, foram identificados, caracterizados e isolados no plasma, urina e fezes.

Cada metabólito representa menos de 3% da radioatividade total excretada após a administração do topiramato marcado com ¹⁴C. Dois metabólitos, que conservam a maior parte da estrutura química do topiramato, foram testados e apresentaram pouca ou nenhuma atividade anticonvulsivante.

Em humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e de seus metabólitos é a renal (no mínimo 81% da dose). Aproximadamente 66% de uma dose de topiramato marcado com ¹⁴C foi excretada inalterada na urina, em quatro dias.

Após a administração de doses de 50mg e 100mg de topiramato, duas vezes ao dia, a depuração renal média foi de aproximadamente 18mL/min e 17mL/min, respectivamente. Há evidência de reabsorção tubular renal do topiramato. Este achado é comprovado por estudos conduzidos em ratos, onde o topiramato foi associado à probenecida, tendo sido observado um aumento significante da depuração renal do topiramato.

De modo geral, a depuração plasmática do topiramato em humanos é de aproximadamente 20 a 30mL/min, após a administração oral.

O topiramato apresenta baixa variação interindividual nas concentrações plasmáticas e, portanto, apresenta farmacocinética previsível. A farmacocinética do topiramato é linear, com a depuração plasmática permanecendo constante e a área sob a curva de concentração plasmática aumentando de modo proporcional a doses orais, em uma faixa posológica de 100 a 400mg, em voluntários sadios.

Pacientes com função renal normal podem levar 4 a 8 dias para atingir as concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio. Após a administração de doses orais múltiplas de 100mg, duas vezes ao dia, a voluntários sadios, a C_máx média foi de 6,76 mcg/mL. A meia-vida de eliminação plasmática após a administração de doses múltiplas de 50mg e 100mg, duas vezes ao dia, foi de aproximadamente 21 horas.

O uso concomitante de topiramato, em doses múltiplas de 100 a 400mg, duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina, produz aumentos proporcionais à dose nas concentrações plasmáticas do topiramato.

As depurações plasmática e renal do topiramato diminuíram em pacientes com insuficiência renal moderada e grave (CLCR <70mL/min). Como resultado, concentrações plasmáticas de equilíbrio mais elevadas são esperadas para uma determinada dose de topiramato administrada, em pacientes com insuficiência renal, em comparação às obtidas em pacientes com função renal normal.

Adicionalmente, pacientes com insuficiência renal irão necessitar de um tempo maior para atingir o estado de equilíbrio em cada dose. Em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, é recomendada a administração de metade da dose usual de início e de manutenção.

O topiramato pode ser removido do plasma, com eficácia, por hemodiálise. Um período prolongado de hemodiálise pode provocar queda da concentração de topiramato a níveis abaixo dos necessários para manter o efeito contra as crises. Para evitar quedas rápidas na concentração plasmática de topiramato durante a hemodiálise, uma dose suplementar de topiramato pode ser requerida.

O ajuste real deve levar em consideração:

1. A duração do período de diálise;
2. A taxa de depuração do sistema de diálise a ser utilizado; e
3. A depuração renal efetiva de topiramato no paciente em diálise.

A depuração plasmática do topiramato permanece inalterada em indivíduos idosos, na ausência de doença renal subjacente.

A depuração plasmática do topiramato diminuiu numa média de 26% em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave. Portanto, o topiramato deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática.

Farmacocinética em crianças de até 12 anos de idade

A farmacocinética do topiramato em uso adjuvante é linear tanto em crianças, como em adultos em terapia “add on”, com taxa de depuração independente da dose e concentrações plasmáticas de equilíbrio com aumentos proporcionais à dose.

No entanto, crianças têm depuração mais elevada e meia-vida de eliminação mais curta. Consequentemente, concentrações plasmáticas de topiramato para a mesma dose emmg/kg podem ser menores em crianças comparadas às obtidas em adultos. Assim como em adultos, drogas antiepilépticas indutoras de enzimas hepáticas diminuem as concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio.

Propriedades Farmacodinâmicas

O topiramato é classificado como monossacarídeo sulfamato-substituído. Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em cultura de neurônios identificaram três propriedades que podem contribuir para a eficácia antiepiléptica do topiramato.

Potenciais de ação provocados repetidamente pela despolarização contínua de neurônios foram bloqueados temporariamente pelo topiramato, sugerindo uma modulação de canais de sódio dependentes de voltagem. O topiramato aumenta a frequência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA) ativa receptores GABA_A e aumenta a capacidade do GABA de induzir o influxo de íons cloreto, sugerindo que o topiramato potencializa a atividade desse neurotransmissor inibitório.

Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista benzodiazepínico e o topiramato não aumentou a duração da abertura do canal, o que o diferencia de barbitúricos que modulam receptores GABA_A.

Como o perfil antiepiléptico do topiramato difere acentuadamente do das benzodiazepinas, ele pode modular um subtipo do receptor GABA_A insensível à benzodiazepina. O topiramato antagoniza a capacidade do cainato ativar o subtipo AMPA/cainato (ácido alfa-amino-3-hidróxi-5-metilisoxazol-4-propiônico) do receptor aminoácido excitatório (glutamato), mas não exerce nenhum efeito aparente na atividade do N-metil-D-aspartato (NMDA) no subtipo de receptor NMDA.

Estes efeitos do topiramato são dependentes da concentração, em uma faixa de 1 mcM a 200 mcM, com atividade mínima observada entre 1mcM e 10 mcM. Além disso, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbônica, e não é considerado um componente importante da atividade antiepiléptica do topiramato.

Em estudos experimentais, o topiramato apresenta atividade anticonvulsivante em ratos e camundongos, em crises induzidas por eletrochoque máximo, e é eficaz em modelos de epilepsia em roedores, que incluem crises tônicas e crises semelhantes a crises de ausência, em ratos com epilepsia espontânea, e crises tônico-clônicas induzidas em ratos por abrasamento da amígdala ou isquemia global. O topiramato é apenas discretamente eficaz no bloqueio de crises clônicas induzidas pelo pentilenotetrazol, um antagonista de receptor GABA_A.

Estudos realizados em camundongos submetidos à administração concomitante de topiramato e carbamazepina ou fenobarbital demonstraram atividade anticonvulsivante sinérgica, enquanto que a associação com fenitoína mostrou atividade anticonvulsivante aditiva. Em estudos clínicos bem controlados de uso adjuvante, não foi verificada nenhuma correlação entre concentrações plasmáticas de vale do topiramato e sua eficácia clínica. Não há evidência de tolerância em humanos.

Para a monoterapia em pacientes recém diagnosticados com epilepsia ou para conversão à monoterapia em pacientes com epilepsia, a ação terapêutica foi observada dentro de 2 semanas de tratamento.

Na terapia adjuvante em adultos e crianças com convulsões parciais ou generalizadas tônico-clônicas, a ação terapêutica foi observada nas primeiras quatro semanas de tratamento.

Para a profilaxia de enxaqueca em adultos, a ação terapêutica foi observada dentro do primeiro mês após início do tratamento.

Dados pré-clínicos de segurança

A exposição aguda e em longo prazo ao topiramato foi bem tolerada em camundongos, ratos, cães e coelhos. Hiperplasia das células epiteliais gástricas foi observada apenas em roedores e foi reversível em ratos após 9 semanas sem tratamento.

Os tumores de músculo liso originados na bexiga urinária foram observados apenas em camundongos (doses orais até 300mg/kg por 21 meses) e parecem ser exclusivos para a espécie. Uma vez que não existe contraprova em humanos, eles não foram considerados clinicamente relevantes. Tais achados não ocorreram no estudo de carcinogenicidade em ratos (doses orais até 120mg/kg/dia por 24 meses). Outros efeitos toxicológicos e patológicos do topiramato observados nestes estudos podem estar relacionados com a indução fraca de enzimas de metabolização de drogas ou inibição fraca da anidrase carbônica.

Apesar da toxicidade materna e paterna com apenas 8mg/kg/dia, nenhum efeito foi observado sobre a fertilidade em ratos machos ou fêmeas com até 100mg/kg/dia.

Em estudos pré-clínicos, o topiramato não apresentou efeitos teratogênicos nas espécies estudadas (camundongos, ratos e coelhos). Em camundongos, os pesos e a ossificação dos fetos foram reduzidos com 500mg/kg/dia em associação com toxicidade materna.

Os números globais de malformação fetal em camundongo estavam aumentados para todos os grupos tratados com o fármaco (20, 100 e 500mg/kg/dia), mas nenhuma diferença significante ou relação dose-resposta foram observadas para as malformações globais ou específicas, sugerindo que outros fatores, tais como toxicidade materna, podem estar envolvidos.

Em ratos, toxicidade materna e embrio-fetal (pesos reduzidos e/ou ossificação do esqueleto) relacionada à dose foram observadas para 20mg/kg/dia com efeitos teratogênicos (defeitos de membros e dedos) em 400mg/kg/dia e acima. Em coelhos, toxicidade materna relacionada à dose foi observada com 10mg/kg/dia, com toxicidade embrio-fetal (letalidade aumentada) com 35mg/kg/dia e efeitos teratogênicos (malformações de costela e vertebral) com 120mg/kg/dia.

Os efeitos teratogênicos observados em ratos e coelhos foram semelhantes àqueles observados com inibidores da anidrase carbônica, os quais não foram associados à malformação em humanos. Os efeitos sobre o crescimento também foram indicados pelos pesos menores ao nascimento e durante a lactação para filhotes de ratas tratadas com 20 ou 100mg/kg/dia durante a gestação e a lactação. Em ratos, o topiramato cruza a barreira placentária.

Em ratos jovens, a administração oral diária de topiramato em doses até 300mg/kg/dia durante o período de desenvolvimento correspondendo à infância e adolescência resultou em toxicidade semelhante àquela em animais adultos (consumo reduzido de ração com ganho de peso reduzido, hipertrofia hepatocelular centrolobular e hiperplasia urotelial leve na bexiga urinária).

Não houve efeitos relevantes sobre o crescimento (tíbia) ou densidade mineral (fêmur) de ossos longos, desenvolvimento pré-desmame e reprodutivo, desenvolvimento neurológico (incluindo avaliações da memória e do aprendizado), acasalamento e fertilidade ou parâmetros de histerotomia.

Em uma bateria de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo, o topiramato não demonstrou potencial genotóxico.