Bula de Trayenta Duo 2,5Mg 500Mg Com 60 Comprimidos

Para que serve

Trayenta Duo é indicado como adjuvante da dieta e do exercício, para melhorar o controle glicêmico (nível sanguíneo de açúcar) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, em que a dose máxima tolerada de metformina sozinha não proporciona um controle adequado ou em pacientes que já estão sendo tratados com a combinação linagliptina e metformina e apresentam controle adequado. Pode ser utilizado em associação à sulfonilureia (como terapia de associação tripla) como adjuvante da dieta e do exercício em pacientes em que as doses máximas toleradas de metformina e da sulfonilureia não proporcionam um controle glicêmico adequado.

Como o Trayenta Duo funciona?

Trayenta Duo atua no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 através da associação de dois componentes: linagliptina e cloridrato de metformina.

A linagliptina faz o pâncreas produzir quantidade adequada de insulina e menor quantidade do hormônio glucagon, ajudando assim a controlar o seu nível sanguíneo de açúcar (glicose). Esse componente inibe a enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), responsável pela inativação dos hormônios incretinas, como o peptídeo glucagon símile 1 (GLP- 1). O GLP-1 é liberado pelo intestino após ingestão de alimentos e estimula a secreção de insulina pelo pâncreas. Assim, ao inibir a DPP-4, a linagliptina permite que o hormônio GLP-1 atue por mais tempo, liberando insulina conforme necessidade de seu organismo.

O cloridrato de metformina atua impedindo o aumento do nível de açúcar no sangue, reduzindo a produção de glicose pelo fígado, aumentando a captação de glicose nos tecidos e/ou retardando a absorção de glicose no intestino. Não estimula a secreção de insulina e, portanto, tem baixo risco de produzir hipoglicemia (queda nos níveis de açúcar no sangue).

Após administração oral, Trayenta Duo é rapidamente absorvido e chega à corrente sanguínea. A linagliptina e o cloridrato de metformina atingem o pico de maior concentração no sangue 1,5 hora e 2,5 horas após tomada da dose, respectivamente.

Contraindicação

Você não deve usar Trayenta Duo se tiver as seguintes condições:

Alergia à linagliptina e/ou ao cloridrato de metformina ou a qualquer um dos componentes da fórmula; pré-coma diabético, cetoacidose diabética (doença em que o sangue fica repleto de cetonas, que são substâncias que o corpo produz quando utiliza gordura em vez de glicose para obter energia, devido à ausência de insulina); alterações (moderada ou grave) ou diminuição da função dos rins; condições agudas que alterem a função dos rins como desidratação, infecção grave, choque (redução muito grande da irrigação de sangue nos tecidos), uso de medicamentos com contraste à base de iodo; doenças que causem falta de irrigação sanguínea nos tecidos (como mau funcionamento do coração ou pulmões, infarto recente ou choque); mau funcionamento do fígado; intoxicação por álcool e alcoolismo.

Como usar

O comprimido de Trayenta Duo deve ser ingerido por via oral. A dose recomendada é um comprimido de 2,5/500 mg, 2,5/850 mg ou 2,5/1000 mg duas vezes ao dia, conforme prescrito pelo seu médico, juntamente com as refeições para reduzir os efeitos indesejáveis no sistema digestivo associados à metformina.

Seu médico prescreverá Trayenta Duo tanto sozinho quanto em combinação a outro antidiabético da classe das sulfonilureias, se necessário. É importante que você continue a seguir a dieta e/ou exercício indicados enquanto estiver em tratamento com Trayenta Duo.

A dose diária máxima recomendada é de 5 mg de linagliptina e de 2000 mg de metformina.

Pacientes com controle inadequado do diabetes na dose máxima tolerada de metformina isoladamente:

A dose inicial padrão é de linagliptina 2,5 mg, duas vezes ao dia (dose diária total de 5 mg) mais a dose de metformina que já está sendo utilizada.

Pacientes migrando da administração de linagliptina e metformina em comprimidos separados para associação em dose fixa:

Trayenta Duo deve ser iniciado nas doses de linagliptina e metformina que já estão sendo utilizadas.

Pacientes inadequadamente controlados com a terapia de associação dupla com a dose máxima tolerada de metformina e uma sulfonilureia:

Dose de 2,5 mg de linagliptina, duas vezes ao dia (dose diária total de 5 mg) e uma dose de metformina similar à dose que já está sendo utilizada. Quando Trayenta Duo é utilizado em associação com uma sulfonilureia, uma dose menor desta pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia.

Para pacientes inadequadamente controlados com a terapia de associação dupla com insulina e a dose máxima tolerada de metformina:

Dose de 2,5 mg duas vezes ao dia (dose diária total de 5 mg) e uma dose de metformina similar à dose que já está sendo utilizada. Quando Trayenta Duo é utilizado em associação com a insulina, uma dose menor de insulina pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia.

Trayenta Duo é contraindicado em pacientes com mau funcionamento do fígado e mau funcionamento moderado a grave dos rins, devido à metformina. Idosos devem ter sua função dos rins monitorada regularmente. Não é recomendado para uso em crianças abaixo de 18 anos devido à falta de dados sobre segurança e eficácia.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Trayenta Duo?

Continue tomando as próximas doses regularmente no horário habitual. Não duplique a dose na próxima tomada. Neste caso, a dose perdida deve ser pulada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções

Trayenta Duo não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (ou seja, se seu corpo não produz insulina) nem para o tratamento de uma condição chamada cetoacidose diabética.

Se houver suspeita de inflamação aguda do pâncreas, deve-se descontinuar o uso de Trayenta Duo.

A linagliptina ou metformina em uso isolado não estão associadas a episódios de hipoglicemia, em geral.

Em estudos clínicos nos quais os pacientes usaram linagliptina associada a agentes que têm baixo risco de causar hipoglicemia (por exemplo, metformina, tiazolidinedionas), o número de episódios de hipoglicemia relatados com linagliptina foi similar ao número de episódios nos pacientes que tomaram placebo.

As sulfonilureias (como glimepirida) são conhecidas por causar hipoglicemia. Portanto, é preciso ter cuidado ao tomar este medicamento em associação a sulfonilureia. Pode ser necessário reduzir a dose da sulfonilureia.

Acidose láctica:

Os pacientes e/ou cuidadores devem estar atentos sobre o risco de acidose láctica, caracterizada por dispneia acidótica (falta de ar por acúmulo de ácido no sangue), dor abdominal, cãibras musculares, astenia (sensação de fraqueza), hipotermia (queda da temperatura do corpo) seguida de coma. Em caso de suspeita dos sintomas, você deve parar de tomar metformina e procurar atendimento médico imediatamente.

Seu médico deverá fazer seu diagnóstico, baseando-se também em achados laboratoriais.

A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara, porém grave, que ocorre com maior frequência em casos de piora do funcionamento dos rins, doença cardiorrespiratória (doença do coração e/ou dos pulmões) ou sepse (infecção generalizada grave). Quando há piora da função renal, ocorre acúmulo de metformina, o que aumenta o risco de acidose láctica.

Em caso de desidratação (como casos de diarreia grave ou vômitos, febre ou ingestão reduzida de líquidos), o uso da metformina deve ser temporariamente interrompido e o paciente deve entrar em contato com o médico.

Os medicamentos que podem prejudicar gravemente a função renal tais como anti-hipertensivos (como captopril, losartana, nifedipina), diuréticos (como hidroclorotiazida, furosemida), e anti-inflamatórios não esteroides (como diclofenaco, ibuprofeno), devem ser iniciados com precaução em pacientes tratados com metformina.

Reações Adversas

Reação comum (ocorre entre 1 % e 10 % dos pacientes que utilizam este medicamento):

Diarreia**.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Nasofaringite (infecção de nariz e faringe)*; hipersensibilidade (alergia)*; tosse*; diminuição do apetite**; náusea (enjoo)**; vômito**; prurido (coceira)**.

Reação com frequência desconhecida (não é possível determinar a partir dos dados disponíveis):

Pancreatite (inflamação do pâncreas)*.

*Efeitos indesejáveis também relatados em pacientes tratados com linagliptina isoladamente.

**Efeitos indesejáveis também relatados em pacientes que receberam metformina isoladamente.

Distúrbios gastrointestinais como dor abdominal, enjoo, vômitos, diarreia e diminuição do apetite ocorrem mais frequentemente durante o início da terapia com cloridrato de metformina e se resolvem espontaneamente na maioria dos casos. Para prevenção, recomenda-se que Trayenta Duo seja tomado em 2 doses diárias durante ou após as refeições.

O evento adverso mais frequentemente relatado com esse medicamento foi diarreia.
Para a combinação deste medicamento com sulfonilureia a reação mais frequente foi a hipoglicemia, sendo que nenhum dos episódios de hipoglicemia foi classificado como grave.

Informações adicionais sobre os componentes individuais:

Todos os efeitos indesejáveis relatados em pacientes que receberam tratamento com linagliptina isoladamente foram observados com Trayenta Duo e já estão incluídos nas reações adversas listadas acima.

Eventos adversos identificados após experiência pós-comercialização

População Especial

Não há estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Fertilidade, gravidez e amamentação

O uso de Trayenta Duo não é recomendado durante a gravidez, por não haver estudos suficientes com essa população. Caso você tenha diabetes e planeje engravidar, seu médico avaliará o melhor tratamento alternativo para controlar seu nível de açúcar no sangue.

A metformina é excretada no leite em humanos, mas não se sabe sobre a linagliptina. Trayenta Duo não deve ser usado durante a amamentação.

Nenhum estudo sobre o efeito na fertilidade humana foi conduzido com Trayenta Duo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Composição

Trayenta Duo 2,5/500 mg:

Trayenta Duo 2,5/850 mg:

Trayenta Duo 2,5/1000 mg:

Superdosagem

A superdosagem de cloridrato de metformina (um dos componentes de Trayenta Duo) pode levar a acidose láctica, que é uma emergência médica, devendo ser tratada no hospital.

Na eventualidade de uma superdose, você deve procurar auxílio médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Interações Farmacocinéticas

Avaliação in vitro das interações medicamentosas:

A Linagliptina (substância ativa) é um competidor fraco e um inibidor baseado no mecanismo da isozima CYP3A4 com potência fraca a moderada, mas não inibe outras isozimas CYP. Esse fármaco não é um indutor de isozimas CYP.

A Linagliptina (substância ativa) é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e inibe com baixa potência o transporte de digoxina mediado pela glicoproteína P. Com base nesses resultados e nos estudos de interação medicamentosa in vivo, considera-se que a Linagliptina (substância ativa) tem pouca probabilidade de causar interações com outros substratos da P-gp.

Avaliação in vivo de interações medicamentosas:

Os dados clínicos descritos abaixo sugerem que o risco para interações clinicamente significativas devidas a medicamentos coadministrados é baixo. Nenhuma interação clinicamente significativa requerendo ajuste de dose foi observada. A Linagliptina (substância ativa) não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais; fornecendo evidência in vivo de uma baixa propensão para causar interações medicamentosas com substratos das CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P e com transportadores catiônicos orgânicos (TCO).

Metformina:

A coadministração de múltiplas doses supraterapêuticas de 10 mg de Linagliptina (substância ativa) uma vez ao dia, com doses de 850 mg três vezes ao dia de metformina, não alterou de forma clinicamente significativa a farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) ou da metformina em voluntários sadios. Portanto, a Linagliptina (substância ativa) não é um inibidor do transporte mediado por TCO.

Sulfonilureias:

A farmacocinética no estado de equilíbrio de 5 mg de Linagliptina (substância ativa) não foi alterada pela coadministração de uma dose única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) e doses orais múltiplas de 5 mg de Linagliptina (substância ativa). Entretanto, houve uma redução clinicamente não relevante de 14% de AUC e C_max da glibenclamida. Como a glibenclamida é, primariamente, metabolizada pela isozima CYP2C9, estes dados também suportam a conclusão de que a Linagliptina (substância ativa) não é um inibidor da isozima CYP2C9. Interações clinicamente significativas não são esperadas com outras sulfonilureias (por exemplo, glipizida, tolbutamida e glimepirida) as quais, da mesma forma que a glibenclamida, são primariamente eliminadas pela CYP2C9.

Tiazolidinedionas:

A coadministração de múltiplas doses diárias de 10 mg de Linagliptina (substância ativa) (supraterapêutica) com múltiplas doses diárias de 45 mg de pioglitazona, um substrato das isozimas CYP2C8 e CYP3A4, não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) ou da pioglitazona, ou sobre os metabólitos ativos da pioglitazona, indicando que a Linagliptina (substância ativa) não é um inibidor do metabolismo in vivo mediado pela isozima CYP2C8 e suportando a conclusão de que a inibição in vivo da isozima CYP3A4 pela Linagliptina (substância ativa) é desprezível.

Ritonavir:

Um estudo foi conduzido para avaliar o efeito de ritonavir, um potente inibidor da glicoproteína-P e da isozima CYP3A4, sobre a farmacocinética da Linagliptina (substância ativa). A coadministração de uma dose oral única de 5 mg de Linagliptina (substância ativa) com múltiplas doses orais de 200 mg de ritonavir aumentou a AUC e a C_max da Linagliptina (substância ativa) em, aproximadamente, duas e três vezes, respectivamente. Simulações das concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da Linagliptina (substância ativa), com e sem ritonavir, indicaram que o aumento na exposição não estaria associado a um maior acúmulo. Estas mudanças na farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) não foram consideradas clinicamente relevantes. Portanto, interações clinicamente relevantes não seriam esperadas com outros inibidores da glicoproteína-P/isozima CYP3A4 e um ajuste de dose não seria requerido.

Rifampicina:

Um estudo foi conduzido para avaliar o efeito de rifampicina, um potente indutor da glicoproteína-P e da isozima CYP3A4, sobre a farmacocinética de 5 mg de Linagliptina (substância ativa). A coadministração múltipla de Linagliptina (substância ativa) com rifampicina resultou em uma diminuição de 39,6% e 43,8% na AUC e C_max da Linagliptina (substância ativa) no estado de equilíbrio e numa redução da inibição da DPP-4 de cerca de 30% no nível de vale. Assim sendo, espera-se que a Linagliptina (substância ativa) em combinação com indutores fortes da P-gp seja clinicamente eficaz, embora a eficácia plena possa não ser atingida.

Digoxina:

A coadministração de múltiplas doses diárias de 5 mg de Linagliptina (substância ativa) com doses múltiplas de 0,25 mg de digoxina não teve efeito sobre a farmacocinética da digoxina em voluntários sadios. Portanto, a Linagliptina (substância ativa) não é um inibidor in vivo do transporte mediado pela glicoproteína-P.

Varfarina:

Doses diárias múltiplas de 5 mg de Linagliptina (substância ativa) não alteraram a farmacocinética dos isômeros R(+) e S(-) da varfarina, um substrato da CYP2C9, mostrando que a Linagliptina (substância ativa) não é um inibidor da CYP2C9.

Sinvastatina:

Doses diárias múltiplas (supraterapêuticas) de 10 mg de Linagliptina (substância ativa) tiveram um efeito mínimo sobre a farmacocinética no estado de equilíbrio da sinvastatina, um substrato sensível da CYP3A4, em voluntários sadios. Após administração de 10 mg de Linagliptina (substância ativa) concomitantemente com 40 mg diários de sinvastatina por 6 dias, a ASC plasmática da sinvastatina foi aumentada em 34%, e a C_máx plasmática em 10%. Portanto, a Linagliptina (substância ativa) é considerada como sendo um inibidor fraco do metabolismo mediado pela CYP3A4 e o ajuste de dose de substâncias metabolizadas pela CYP3A4, administradas concomitantemente, é considerado desnecessário.

Contraceptivos orais:

A coadministração com 5 mg de Linagliptina (substância ativa) não alterou a farmacocinética no estado de equilíbrio de levonorgestrel ou etinilestradiol.

Interação Alimentícia

A biodisponibilidade absoluta da Linagliptina (substância ativa) é de aproximadamente 30%. Como a coadministração de uma refeição rica em gorduras com Linagliptina (substância ativa) não exerceu efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética, a Linagliptina (substância ativa) pode ser administrada com ou sem alimentos.

Ação da Substância

Resultados da eficácia

Estudos Clínicos

Monoterapia com Linagliptina (substância ativa)

A eficácia e segurança da Linagliptina (substância ativa) em monoterapia foram avaliadas em um estudo duplo-cego controlado por placebo, de 24 semanas de duração. O tratamento com Linagliptina (substância ativa) 5 mg uma vez ao dia mostrou uma melhora significativa na HbA1c (hemoglobina glicada) (alteração de -0,69% em comparação com o placebo), em pacientes com HbA1c basal de aproximadamente 8%.

A Linagliptina (substância ativa) também demonstrou melhoras significativas na glicemia de jejum (alteração de -23,3 mg/dL em comparação ao placebo), na glicemia pós-prandial de 2 horas e uma maior proporção de pacientes atingiu um alvo de HbA1c <7,0%, em comparação com o placebo.

A melhora na HbA1c não foi afetada pelo sexo, idade, raça, IMC basal, presença de síndrome metabólica ou índice padrão de resistência à insulina (HOMA-IR). O tratamento diário com Linagliptina (substância ativa) 5 mg melhorou significativamente os marcadores intermediários da função da célula beta, incluindo HOMA (Modelo de Avaliação de Homeostase), razão entre pró-insulina e insulina e avaliação da responsividade da célula beta ao teste de tolerância à refeição frequentemente realizado. A incidência observada de hipoglicemia em pacientes tratados com Linagliptina (substância ativa) foi similar àquela com placebo. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.

Monoterapia com Linagliptina (substância ativa) para pacientes intolerantes à metformina

A eficácia e segurança da monoterapia com Linagliptina (substância ativa) foram também avaliadas em pacientes nos quais a terapia com metformina é inapropriada devido à intolerabilidade ou contraindicação, em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com 18 semanas de duração, prolongado por um período de segurança de 34 semanas (no qual os pacientes em uso de placebo passaram a usar glimepirida). A Linagliptina (substância ativa) levou a melhora significativa na HbA1c (alteração de -0,60% em comparação ao placebo), a partir de uma HbA1c basal média de 8,09%. A alteração média da HbA1c em relação ao valor basal permaneceu constante com o uso da Linagliptina (substância ativa) a partir da 18a semana até a 52^a semana. A Linagliptina (substância ativa) também mostrou melhora significativa na glicemia de jejum (alteração de -20,5 mg/dL em comparação ao placebo), e uma maior proporção de pacientes atingiu um alvo de HbA1c <7,0%, em comparação ao placebo. A incidência observada de hipoglicemia nos pacientes tratados com Linagliptina (substância ativa) foi similar àquela com placebo e foi menor do que a verificada com glimepirida durante o período de segurança. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos durante as 18 semanas controladas por placebo, e os pacientes tratados com glimepirida apresentaram um aumento do peso corporal ao longo do período de segurança.

Dados de comparação entre a monoterapia com Linagliptina (substância ativa) durante 12 semanas e placebo, e dados de comparação entre a monoterapia com Linagliptina (substância ativa) durante 26 semanas e um inibidor da ?-glicosidase (voglibose)

A eficácia e segurança da monoterapia com Linagliptina (substância ativa) foram também avaliadas em pacientes japoneses, em um estudo duplo-cego versus placebo com 12 semanas de duração, e outro estudo versus voglibose (inibidor da ?-glicosidase) com 26 semanas de duração. A Linagliptina (substância ativa) (5 mg) levou a melhora significativa na HbA1c (alteração de -0,87% em comparação ao placebo) após 12 semanas, a partir de uma HbA1c basal média de 8,0%. A Linagliptina (substância ativa) (5 mg) mostrou também fornecer melhora significativa na HbA1c em comparação à voglibose (alteração de -0,32% em comparação à voglibose) após 26 semanas, a partir de uma HbA1c basal média de 8,0%. A Linagliptina (substância ativa) também demonstrou melhora significativa na glicemia de jejum (alteração de -19,7 mg/dL em comparação ao placebo e -6,9 mg/dL em comparação a voglibose) e uma maior proporção de pacientes atingiu o alvo de HbA1c <7,0%, em comparação a ambos, placebo e voglibose. A incidência observada de hipoglicemia nos pacientes tratados com Linagliptina (substância ativa) foi similar àquela com placebo e com voglibose. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos Linagliptina (substância ativa) (5 mg) e placebo, após 12 semanas de tratamento. Os pacientes tratados com Linagliptina (substância ativa) (5 mg) exibiram uma pequena redução média no peso corporal em relação ao basal (-0,16 kg) após 26 semanas, em comparação a uma redução média significativamente maior no peso corporal dos pacientes que receberam voglibose (-1,04 kg).

Linagliptina (substância ativa) como terapia associada à metformina

A eficácia e segurança da terapia com Linagliptina (substância ativa) em combinação com metformina foram avaliadas em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com 24 semanas de duração. A Linagliptina (substância ativa) forneceu melhora significativa na HbA1c (alteração de -0,64% em comparação ao placebo), a partir de uma HbA1c basal média de 8%.

A Linagliptina (substância ativa) também mostrou melhoras significativas na glicemia de jejum (-21,1 mg/dL), glicemia pós-prandial de 2 horas (-67,1 mg/dL) em comparação ao placebo e uma maior proporção de pacientes atingiu o alvo de HbA1c <7,0% (28,3% com Linagliptina (substância ativa) versus 11,4% com placebo). A incidência observada de hipoglicemia em pacientes tratados com Linagliptina (substância ativa) foi similar àquela com placebo. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.

A eficácia e segurança de Linagliptina (substância ativa) associada à metformina foram avaliadas em um estudo de terapia inicial de desenho fatorial, controlado por placebo, com 24 semanas de duração. A Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg administrada duas vezes ao dia em combinação com metformina (500 mg ou 1000 mg duas vezes ao dia) proporcionou melhora significativa nos parâmetros glicêmicos comparado com ambas as monoterapias (HbA1c basal média de 8,65%).

A diferença de tratamento média na HbA1c do valor basal até a semana 24 (última observação) entre a terapia de associação de Linagliptina (substância ativa) e metformina versus a monoterapia com metformina foi -0,51% (IC 95% -0,73, -0,30; p<0,0001) para Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg + metformina 1000 mg duas vezes ao dia comparada com metformina 1000 mg duas vezes ao dia e -0,58% (IC 95% -0,79, -0,36; p<0,0001) para Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg + metformina 500 mg duas vezes ao dia comparado com metformina 500 mg duas vezes ao dia. A alteração média corrigida por placebo da HbA1c em relação ao basal para Linagliptina (substância ativa) 2,5/metformina 1000 mg duas vezes ao dia foi de 1,71%, o que levou à meta de HbA1c (<7,0%) em 53,6% dos pacientes (comparado a 30,7% na monoterapia com metformina 1000 mg duas vezes ao dia).

Reduções médias na HbA1c em relação ao basal foram, em geral, maiores para pacientes com valores basais de HbA1c mais altos. Os efeitos nos lipídios plasmáticos foram, em geral, neutros. A redução do peso corporal com a combinação de Linagliptina (substância ativa) e metformina foi similar àquela observada com a metformina isolada ou placebo; não houve alteração em relação ao peso basal em pacientes com Linagliptina (substância ativa) isolada. A incidência de hipoglicemia foi similar entre os grupos de tratamento (placebo 1,4%, Linagliptina (substância ativa) 5 mg 0%, metformina 2,1% e Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg mais metformina duas vezes ao dia 1,4%).

Além disso, esse estudo incluiu pacientes (n=66) com hiperglicemia mais grave (HbA1c basal ?11%), que foram tratados de forma aberta com Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg e metformina 1000 mg duas vezes ao dia.

Neste grupo de pacientes, o valor basal médio de HbA1c foi 11,8% e a glicemia de jejum média foi 261,8 mg/dL. Uma redução média em relação ao basal de -3,74% na HbA1c (n=48) e de -81,2 mg/dL para glicemia de jejum (n=41) foi observada para pacientes que completaram o período de 24 semanas do estudo sem necessidade de terapia de resgate. Na análise da última observação incluindo todos os pacientes com medidas de desfecho primário (n=65) até a última observação “sem terapia de resgate”, as alterações em relação ao basal foram de -3,19% na HbA1c e -73,6 mg/dL na glicemia de jejum.

A eficácia e segurança de Linagliptina (substância ativa) 2,5 mg duas vezes ao dia versus 5 mg uma vez ao dia em combinação com metformina em pacientes com controle glicêmico insatisfatório em monoterapia com metformina foram avaliadas em um estudo duplo-cego controlado por placebo de 12 semanas de duração. A Linagliptina (substância ativa) (2,5 mg duas vezes ao dia e 5 mg uma vez ao dia) adicionada à metfomina proporcionou melhora significativa nos parâmetros glicêmicos comparado com o placebo. A Linagliptina (substância ativa) 5 mg uma vez ao dia e 2,5 mg duas vezes ao dia proporcionaram reduções comparáveis (IC: - 0,07; 0,19) e significativas na HbA1c de -0,80% (em relação do basal 7,98%), e -0,74 (em relação do basal 7,96%) em comparação ao placebo. A incidência de hipoglicemia observada em pacientes tratados com Linagliptina (substância ativa) foi similar ao placebo. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.

Linagliptina (substância ativa) como terapia associada à sulfonilureia

A eficácia e segurança da terapia com Linagliptina (substância ativa) em combinação com sulfonilureia foram avaliadas em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com 18 semanas de duração. A Linagliptina (substância ativa) mostrou melhora significativa na HbA1c (alteração de -0,47% em comparação ao placebo), a partir de uma HbA1c basal média de 8,6%. A Linagliptina (substância ativa) também mostrou melhora significativa na proporção de pacientes atingindo o alvo de HbA1c <7,0%. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.

Linagliptina (substância ativa) como terapia associada à insulina

A eficácia e segurança da adição de Linagliptina (substância ativa) 5 mg à terapia com insulina isolada ou em combinação com metformina e/ou pioglitazona foram avaliadas em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com 24 semanas de duração. A diferença média na HbA1c do basal até a semana 24 (última observação) entre os tratamentos com Linagliptina (substância ativa) e placebo foi de -0,65% (95% IC -0,74, -0,55; p<0,0001), a partir de uma HbA1c basal média de 8,3%. Reduções na HbA1c basal média foram geralmente maiores em pacientes com valores mais altos de HbA1c basal média. A alteração na HbA1c basal média foi sustentada com o uso de Linagliptina (substância ativa) da semana 12 à semana 24. A Linagliptina (substância ativa) também mostrou melhoras significativas na glicemia de jejum de -11,25 mg/dL (95% IC -16,14, -6,36; p<0,0001) em comparação ao placebo, e uma maior proporção de pacientes atingiram o alvo de HbA1c <7,0% em comparação ao placebo. Isso foi atingido com uma dose estável de insulina. Após 24 semanas de tratamento, a dose média diária de insulina basal foi de 42 unidades em pacientes tratados com Linagliptina (substância ativa) e de 40 unidades em pacientes tratados com placebo. A alteração média do basal à semana 24 com relação à dose diária de insulina foi de 1,3 UI no grupo com placebo e de 0,6 UI no grupo com Linagliptina (substância ativa). O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos. Efeitos nos lipídeos plasmáticos foram neutros. A incidência de hipoglicemia foi similar entre os grupos de tratamento (22,2% Linagliptina (substância ativa); 21,2% placebo).

Linagliptina (substância ativa) como terapia associada à combinação de metformina e sulfonilureia

Um estudo controlado por placebo, com 24 semanas de duração, foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de Linagliptina (substância ativa) 5 mg em relação ao placebo em pacientes não suficientemente tratados com uma combinação de metformina com uma sulfonilureia. A Linagliptina (substância ativa) mostrou melhora significativa na HbA1c (alteração de -0,62% em comparação ao placebo), a partir de uma HbA1c basal média de 8,14%.

A Linagliptina (substância ativa) também mostrou melhora significativa na proporção de pacientes atingindo o alvo de HbA1c <7,0%, e também na glicemia de jejum (-12,7 mg/dL), em comparação ao placebo. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.

Linagliptina (substância ativa) como terapia inicial em combinação com pioglitazona

Em um estudo controlado por placebo, com 24 semanas de duração, envolvendo terapia inicial com Linagliptina (substância ativa) 5 mg em combinação com pioglitazona (30 mg), a terapia inicial com Linagliptina (substância ativa) e pioglitazona mostrou melhora significativa na HbA1c em comparação com pioglitazona e placebo (-0,51%), a partir de uma HbA1c basal média de 8,6%. A combinação inicial de Linagliptina (substância ativa) e pioglitazona também mostrou melhora significativa na glicemia de jejum (alteração de -14,2 mg/dL em comparação ao placebo), e uma maior proporção de pacientes eram susceptíveis de atingir a meta de HbA1c (<7%) e uma redução na HbA1c de ?0,5%. O peso corporal aumentou significativamente mais com a terapia inicial com Linagliptina (substância ativa) e pioglitazona, em comparação com pioglitazona e placebo (1,1 kg).

Dados de 24 meses de Linagliptina (substância ativa) como terapia associada à metformina, em comparação à glimepirida

Em um estudo comparando a eficácia e segurança da adição de Linagliptina (substância ativa) 5 mg ou glimepirida (um agente da classe das sulfonilureias) em pacientes com controle glicêmico inadequado em uso de metformina em monoterapia, a Linagliptina (substância ativa) foi similar à glimepirida na redução da HbA1c, com uma diferença média entre os tratamentos a partir do valor basal até 104 semanas de +0,20% na HbA1c para Linagliptina (substância ativa), em comparação a glimepirida.

Neste estudo, a razão entre pró-insulina e insulina, um marcador da eficiência da síntese e liberação da insulina, mostrou uma melhora estatisticamente significativa com Linagliptina (substância ativa), em comparação ao tratamento com glimepirida. A incidência de hipoglicemia no grupo com Linagliptina (substância ativa) (7,5%) foi significativamente mais baixa que aquela no grupo com glimepirida (36,1%). Os pacientes tratados com Linagliptina (substância ativa) exibiram uma redução média significativa no peso corporal, em comparação a um ganho de peso significativo nos pacientes que receberam glimepirida (-1,39 vs. +1,29 kg).

Linagliptina (substância ativa) como terapia associada a pacientes com disfunção renal grave, estudo de 12 semanas, controlado por placebo (terapia de base estável) e extensão de 40 semanas controlado por placebo (terapia de base ajustável)

A eficácia e segurança de Linagliptina (substância ativa) também foram avaliadas em pacientes diabéticos tipo 2 com disfunção renal grave em um estudo duplo-cego versus placebo com 12 semanas de duração, nas quais as terapias antidiabéticas de base foram mantidas estáveis. Os pacientes estavam com uma variedade de terapias de base, incluindo insulina, sulfonilureia, glinidas e pioglitazona. Houve um período de extensão de 40 semanas, nas quais ajustes nas doses dos antibiabéticos na terapia de base foram permitidos.

A Linagliptina (substância ativa) proporcionou melhora significativa na HbA1c (alteração de -0,59% em comparação ao placebo) em relação à HbA1c basal média de 8,2%. Uma proporção maior de pacientes alcançou o alvo de HbA1c < 7,0%, em comparação ao placebo. A diferença na HbA1c observada em relação ao placebo foi -0,72% após 52 semanas.

O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos. A incidência de hipoglicemia observada nos pacientes tratados com Linagliptina (substância ativa) foi maior que para o placebo, devido a um maior número de eventos hipoglicêmicos assintomáticos. Este fato pode ser atribuído às terapias antidiabéticas de base (insulina e sulfonilureia ou glinidas). Não houve diferença entre os grupos com relação aos eventos hipoglicêmicos graves.

Linagliptina (substância ativa) e a associação inicial com Linagliptina (substância ativa) e metformina em pacientes virgens de tratamento recém- diagnosticados com hiperglicemia acentuada

A eficácia e segurança da associação inicial de Linagliptina (substância ativa) 5 mg, uma vez por dia, e metformina, duas vezes ao dia (aumento gradual da dose nas primeiras 6 semanas até 1500 mg ou 2000 mg por dia), em comparação com Linagliptina (substância ativa) 5 mg uma vez ao dia foram avaliadas num estudo de 24 semanas em pacientes virgens de tratamento recém-diagnosticados com diabetes mellitus tipo 2 e hiperglicemia acentuada (HbA1c basal 8,5-12,0%).

Após 24 semanas tanto a Linagliptina (substância ativa) em monoterapia, bem como a associação de Linagliptina (substância ativa) e metformina reduziram significativamente a HbA1c em -2,0% e -2,8% respectivamente, a partir de uma HbA1c basal de 9,9% e 9,8%, respectivamente. A diferença entre os tratamentos, de -0,8% (95% IC - 1,1 até -0,5), mostrou superioridade para a associação inicial em relação à monoterapia (p <0,0001). Notavelmente, 40% e 61% dos pacientes em monoterapia e terapia associada alcançaram HbA1c <7,0%, respectivamente.

Risco cardiovascular

O tratamento com Linagliptina (substância ativa) não foi associado a um aumento no risco cardiovascular em uma metanálise prospectiva de eventos cardiovasculares independentemente considerados, a partir de 19 estudos clínicos (com variação de 18 semanas a 24 meses de duração) envolvendo 9.459 pacientes com diabetes mellitus do tipo 2.

O desfecho primário (uma combinação de: ocorrência ou tempo para a primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por angina instável) não foi significativamente mais baixo para Linagliptina (substância ativa) versus comparadores ativos e placebo combinados [Razão de risco 0,78 (95% de intervalo de confiança 0,55;1,12)]. No total, ocorreram 60 eventos primários com a Linagliptina (substância ativa) e 62 com os comparadores.

Foi observada a ocorrência de eventos cardiovasculares a uma taxa similar entre a Linagliptina (substância ativa) e o placebo [Razão de risco 1,09 (95% de intervalo de confiança 0,68; 1,75)]. Em estudos controlados com placebo, no total ocorreram 43 eventos primários (1,03%) com a Linagliptina (substância ativa) e 29 (1,35%) com o placebo.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A Linagliptina (substância ativa) é um inibidor da enzima DPP-4 (dipeptidil peptidase 4), uma enzima que está envolvida na inativação dos hormônios incretinas GLP-1 e GIP (peptídeo glucagon símile 1 e polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose). Estes hormônios são rapidamente degradados pela enzima DPP-4. Ambos os hormônios incretinas estão envolvidos na regulação fisiológica da homeostase de glicose.

As incretinas são secretadas em baixos níveis basais ao longo do dia e os níveis aumentam imediatamente após a ingestão de uma refeição. GLP-1 e GIP aumentam a biossíntese de insulina e a secreção das células beta pancreáticas, na presença de níveis sanguíneos normais e elevados de glicose. Além disso, o GLP-1 também reduz a secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas, resultando numa redução na produção hepática de glicose.

A Linagliptina (substância ativa) liga-se de forma muito eficaz à enzima DPP-4 de maneira reversível e, dessa forma, leva a um aumento sustentado e um prolongamento dos níveis de incretina ativa. A Linagliptina (substância ativa) aumenta a secreção de insulina e reduz a secreção de glucagon de forma dependente da glicose, resultando dessa maneira, em uma melhora global na homeostase glicêmica. A Linagliptina (substância ativa) se liga seletivamente à enzima DPP-4 e exibe uma seletividade >10.000 vezes versus as enzimas DPP-8 e DPP-9 in vitro.

Farmacocinética

A farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) foi extensamente caracterizada em indivíduos sadios e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Após administração oral de uma dose de 5 mg em voluntários sadios ou pacientes, a Linagliptina (substância ativa) foi rapidamente absorvida, com o pico de concentração plasmática (t_máx mediano) ocorrendo 1,5 horas após a dose.

As concentrações plasmáticas de Linagliptina (substância ativa) declinam pelo menos de maneira bifásica, com uma prolongada meia vida terminal (meia vida terminal para Linagliptina (substância ativa) maior que 100 horas), que está principalmente relacionada à forte e saturável ligação da Linagliptina (substância ativa) à enzima DPP-4 e não contribui para o acúmulo do fármaco. A meia vida efetiva para acumulação da Linagliptina (substância ativa), conforme determinada a partir da administração oral de múltiplas doses de 5 mg de Linagliptina (substância ativa), é de, aproximadamente, 12 horas.

As concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio são atingidas após a terceira dose, em um regime de 5 mg de Linagliptina (substância ativa) uma vez ao dia. A ASC plasmática da Linagliptina (substância ativa) aumentou aproximadamente 33% após doses de 5 mg no estado de equilíbrio, em comparação à primeira dose.

Os coeficientes intra e inter indivíduos de variação para a ASC da Linagliptina (substância ativa) foram pequenos (12,6% e 28,5%, respectivamente). A ASC plasmática da Linagliptina (substância ativa) aumentou de uma maneira menor que proporcional à dose. A farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) foi geralmente similar em indivíduos sadios e em pacientes com diabetes mellitus do tipo 2.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da Linagliptina (substância ativa) é de, aproximadamente, 30%. A coadministração de refeição rica em gorduras com Linagliptina (substância ativa) não teve efeito clinicamente relevante sobre a sua farmacocinética, por isso a mesma pode ser administrada com ou sem alimentos.

Estudos in vitro indicaram que a Linagliptina (substância ativa) é um substrato da glicoproteína-P (P- gp) e da CYP3A4. O ritonavir, um potente inibidor da glicoproteína-P e da CYP3A4, levou a um aumento de duas vezes na exposição (ASC) e a múltipla coadministração de Linagliptina (substância ativa) com rifampicina, um potente indutor da P-gp e da isozima CYP3A4, resultou em uma redução de cerca de 40% na ASC no estado de equilíbrio, presumivelmente por aumentar/reduzir a biodisponibilidade da Linagliptina (substância ativa) pela inibição/indução da glicoproteína-P.

Distribuição

Como resultado da ligação aos tecidos, o volume aparente médio de distribuição no estado de equilíbrio, após uma dose intravenosa única de 5 mg de Linagliptina (substância ativa) a indivíduos sadios, é de, aproximadamente, 1.110 litros; o que indica que a Linagliptina (substância ativa) se distribui extensamente pelos tecidos. A ligação da Linagliptina (substância ativa) às proteínas plasmáticas é dependente da concentração, diminuindo de cerca de 99% a 1 nmol/L, para 75-89% a ?30 nmol/L; o que reflete a saturação da ligação à DPP-4 com o aumento da concentração de Linagliptina (substância ativa). Em concentrações elevadas, quando DPP-4 está completamente saturada, 70-80% da Linagliptina (substância ativa) está ligada a outras proteínas plasmáticas que não a DPP-4, consequentemente 20-30% está livre no plasma.

Metabolismo

Após uma dose oral de 10 mg de Linagliptina (substância ativa) [¹⁴C], aproximadamente 5% da radioatividade foi excretada na urina. O metabolismo desempenha um papel secundário na eliminação da Linagliptina (substância ativa). Foi detectado, no estado de equilíbrio da Linagliptina (substância ativa), um metabólito principal com uma exposição relativa de 13,3%; o qual mostrou estar farmacologicamente inativo e, dessa maneira, não contribuir para a atividade inibidora da DPP-4 plasmática exercida pela Linagliptina (substância ativa).

Excreção

Após administração de uma dose oral de Linagliptina (substância ativa) [¹⁴C] a indivíduos sadios, aproximadamente 85% da radiatividade administrada foi eliminada nas fezes (80%) ou urina (5%) em 4 dias da dose. A depuração renal no estado de equilíbrio foi de, aproximadamente, 70 mL/minuto.

População especial

Disfunção renal

Um estudo dose múltipla, aberto, foi conduzido para avaliar a farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) (dose de 5 mg) em pacientes com vários graus de disfunção renal crônica em comparação a voluntários com função renal normal. O estudo incluiu pacientes com disfunção renal classificada de acordo com a depuração de creatinina como leve (50 a <80 mL/minuto), moderada (30 a <50 mL/minuto) e grave (<30 mL/minuto), bem como pacientes com doença renal terminal sob hemodiálise.

Além disso, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e disfunção renal grave (<30 mL/minuto) foram comparados a pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com função renal normal. A depuração de creatinina foi medida através da medida de depuração de creatinina em urina de 24 horas ou estimada a partir da creatinina sérica com base na fórmula de Cockcroft-Gault:

CrCl = [140 - idade (anos)] x peso (kg) {x 0,85 para pacientes femininas}/ [72 x creatinina sérica (mg/dL)].

Sob condições de estado de equilíbrio, a exposição à Linagliptina (substância ativa) em pacientes com disfunção renal leve foi comparável aquela nos indivíduos sadios. Na disfunção renal moderada, um aumento moderado na exposição, de cerca de 1,7 vezes, foi observado em comparação ao controle. A exposição em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com disfunção renal grave foi aumentada em cerca de 1,4 vezes comparada a pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com função renal normal.

A previsão da ASC da Linagliptina (substância ativa) no estado de equilíbrio, em pacientes com doença renal terminal, indicou exposição comparável àquela de pacientes com disfunção renal moderada ou grave. Além disso, não se espera que a Linagliptina (substância ativa) seja eliminada em grau terapeuticamente significativo por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Portanto, nenhum ajuste de dose da Linagliptina (substância ativa) é necessário em pacientes com qualquer grau de disfunção renal. Além disso, disfunção renal leve não teve efeito sobre a farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) em pacientes com diabetes mellitus do tipo 2, conforme avaliado pela análise farmacocinética populacional.

Disfunção hepática

Em pacientes com disfunção hepática leve, moderada e grave (segundo a classificação de Child- Pugh), a ASC e C_máx médias da Linagliptina (substância ativa) mostraram-se similares àquelas dos correspondentes controles sadios, após administração de múltiplas doses de 5 mg de Linagliptina (substância ativa). Nenhum ajuste de dose da Linagliptina (substância ativa) é necessário para pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave.

Índice de Massa Corporal (IMC)

Nenhum ajuste de dose é necessário com base no IMC. O índice de massa corporal não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da Linagliptina (substância ativa), com base em uma análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e Fase II.

Gênero

Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo dos indivíduos. O gênero não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da Linagliptina (substância ativa), com base em uma análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e de Fase II.

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose é requerido com base na idade, já que a idade não teve um impacto clinicamente relevante sobre a farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) com base em uma análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e de Fase II. Indivíduos idosos (65 a 80 anos de idade) tiveram concentrações plasmáticas de Linagliptina (substância ativa) comparáveis às de indivíduos mais jovens.

Pacientes pediátricos

Ainda não foram realizados estudos caracterizando a farmacocinética da Linagliptina (substância ativa) em pacientes pediátricos.

Raça

Nenhum ajuste de dose é necessário com base na raça. A raça não teve efeito óbvio sobre as concentrações plasmáticas de Linagliptina (substância ativa) com base em uma análise composta de dados farmacocinéticos disponíveis, incluindo pacientes de origem caucasiana, hispânica, afro-americana e asiática. Além disso, as características farmacocinéticas da Linagliptina (substância ativa) mostraram-se similares nos estudos de Fase I com voluntários sadios japoneses, chineses e caucasianos e com pacientes diabéticos tipo 2 afro-americanos.

Cuidados de Armazenamento

Mantenha em temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Apresentação

Dizeres Legais

Venda sob prescrição médica.

MS – 1.0367. 0170

Farm. Resp.:
Dímitra Apostolopoulou
CRF-SP 08828

Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286 - Itapecerica da Serra - SP
CNPJ 60.831.658/0021-10
SAC 0800-7016633

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Ingelheim am Rhein, Alemanha