Bula de Voriconazol - 200 Mg 10 Comprimidos Revestidos Glenmark Genérico

Não há antídoto conhecido para o Voriconazol. É recomendado que o tratamento da superdose seja sintomático (para os sintomas) e de suporte (leva a redução dos efeitos adversos).

O Voriconazol é hemodialisável com um clearance (clareamento da circulação sanguínea) de 121 mL/min. Em caso de superdose, a hemodiálise pode contribuir na remoção do Voriconazol do organismo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O voriconazol é metabolizado pelas e inibe a atividade das isoenzimas do citocromo P450 CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Inibidores ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de voriconazol, respectivamente, e existe potencial do voriconazol aumentar as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por estas isoenzimas do CYP450.

A não ser quando especificado de outro modo, estudos de interações medicamentosas foram realizados em homens adultos sadios usando administrações múltiplas até o estado de equilíbrio com voriconazol oral a 200 mg duas vezes ao dia. Estes resultados são relevantes para outras populações e vias de administração.

O voriconazol deve ser administrado com cuidado em pacientes com medicação concomitante que conhecidamente prolonga o intervalo QT. Quando também houver um potencial de voriconazol aumentar as concentrações plasmáticas de substâncias metabolizadas por isoenzimas da CYP3A4 (certos anti-histamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida), a coadministração é contraindicada.

Tabela de interação

Interações entre voriconazol e outros medicamentos são relacionadas na tabela abaixo. A direção da seta para cada parâmetro farmacocinético é baseada no intervalo de confiança de 90% da razão da média geométrica, sendo dentro (?), abaixo (?) ou acima (?) da faixa de 80-125%. O asterisco (*) indica uma interação de duas vias. AUC?’ AUCt e AUC0_-? representam a área sob a curva de um intervalo de administração, do tempo zero até tempo com medição detectável e do tempo zero até infinito, respectivamente.

As interações na tabela são apresentadas na seguinte ordem: contraindicações, aquelas que necessitam de ajuste da dose e monitoração clínica e/ou biológica cuidadosa e finalmente aquelas que não têm interação farmacocinética significativa, mas podem ser de interesse clínico neste campo terapêutico.

Medicamento [mecanismo de interação]	Interação Alterações da média geométrica (%)	Recomendações referentes à coadministração
Astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina e terfenadina [substratos da CYP3A4]	Apesar de não estudadas, concentrações plasmáticas aumentadas destes medicamentos podem levar ao prolongamento do intervalo QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes.	Contraindicado.
Carbamazepina e barbitúricos de ação longa (p.ex. fenobarbital, mefobarbital) [indutores potentes do CYP450]	Apesar de não estudados, a carbamazepina e barbitúricos de ação longa podem reduzir significativamente as concentrações plasmáticas de voriconazol.	Contraindicado.
Efavirenz (um inibidor da transcriptase reversa não-nucleosídico) [indutor do CYP450; inibidor e substrato da CYP3A4] Efavirenz 400 mg uma vez ao dia, coadministrado com voriconazol 200 mg duas vezes ao dia. Efavirenz 300 mg uma vez ao dia, coadministrado com voriconazol 400 mg duas vezes ao dia*	Efavirenz Cmáx?38% Efavirenz AUC??44% Voriconazol Cmáx?61% Voriconazol AUC??77% Comparado com efavirenz 600 mg uma vez ao dia, Efavirenz Cmáx? Efavirenz AUC??17% Comparado com voriconazol 200 mg duas vezes ao dia, Voriconazol Cmáx?23% Voriconazol AUC??7%	Uso de doses padrão de voriconazol com efavirenz 400 mg uma vez ao dia ou mais é contraindicado. O voriconazol pode ser coadministrado com efavirenz se a dose de manutenção de voriconazol for aumentada para 400 mg duas vezes ao dia e a dose de efavirenz for reduzida para 300 mg uma vez ao dia. Quando o tratamento com voriconazol for interrompido, a dose inicial de efavirenz deve ser restaurada.
Alcaloides do ergot (p.ex. ergotamina e diidroergotamina) [substratos da CYP3A4]	Apesar de não estudado, voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de alcaloides do ergot e levar ao ergotismo.	Contraindicado.
Rifabutina [indutor potente do CYP450] 300 mg uma vez ao dia 300 mg uma vez ao dia (coadministrado com voriconazol 400 mg duas vezes ao dia)*	Voriconazol Cmáx?69% Voriconazol AUC??78% Rifabutina Cmáx?195% Rifabutina AUC??331% Comparado com voriconazol 200 mg duas vezes ao dia, Voriconazol Cmáx?104% Voriconazol AUC??87%	Contraindicado.
Rifampicina (600 mg uma vez ao dia) [indutor potente do CYP450]	Voriconazol Cmáx?93% Voriconazol AUC??96%	Contraindicado.
Ritonavir (inibidor da protease) [indutor potente do CYP450; Inibidor e substrato da CYP3A4] Dose alta (400 mg duas vezes ao dia) Dose baixa (100 mg duas vezes ao dia)*	Ritonavir Cmáx e AUC? ? Voriconazol Cmáx?66% Voriconazol AUC??82% Ritonavir Cmáx?25% Rtonavir AUC??13% Voriconazol Cmáx?24% Voriconazol AUC??39%	A coadministração de voriconazol e altas doses de ritonavir (400 mg e superior, duas vezes ao dia) é contraindicada. A coadministração de voriconazol e baixa dose de ritonavir (100 mg duas vezes ao dia) deve ser evitada, a não ser que uma avaliação do benefício/risco do paciente justifique o uso de voriconazol.
Erva de São João [indutor do CYP450; indutor da P- gp] 300 mg três vezes ao dia (coadministrado voriconazol 400 mg dose única)	Em um estudo independente publicado, Voriconazol AUC??59%	Contraindicado.
Everolimo [substrato da CYP3A4, substrato da P-gP]	Apesar de não estudado, voriconazol pode aumentar significativamente as concentrações plasmáticas de everolimo.	A coadministração de voriconazol e everolimo não é recomendada, pois se espera que voriconazol possa aumentar significativamente as concentrações de everolimo.
Fluconazol (200 mg uma vez ao dia) [inibidor da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4]	Voriconazol Cmáx?57% Voriconazol AUC??79% Fluconazol CmáxND Fluconazol AUC?ND	A redução da dose e/ou da frequência de voriconazol e de fluconazol que poderia eliminar este efeito não foi estabelecida. É recomendado monitoração de eventos adversos associados a voriconazol se voriconazol for utilizado em seguida a fluconazol.
Fenitoína [substrato da CYP2C9 e indutor potente da CYP450] 300 mg uma vez ao dia 300 mg uma vez ao dia (coadministrado com voriconazol 400 mg duas vezes ao dia)*	Voriconazol Cmáx?49% Voriconazol AUC??69% Fenitoína Cmáx?67% Fenitoína AUC??81% Comparado com voriconazol 200 mg duas vezes ao dia, Voriconazol Cmáx?34% Voriconazol AUC??39%	O uso concomitante de voriconazol e fenitoína deve ser evitado, a não ser que o benefício supere o risco. Recomenda-se monitoração cuidadosa dos níveis plasmáticos da fenitoína. A fenitoína pode ser coadministrada com voriconazol se a dose de manutenção de voriconazol foi aumentada para 5 mg/kg IV duas vezes ao dia ou de 200 mg para 400 mg oral duas vezes ao dia (100 a 200 mg oral duas vezes ao dia em pacientes com menos que 40 kg).
Anticoagulantes Varfarina (30 mg dose única, coadministrada com 300 mg duas vezes ao dia de voriconazol) [substrato da CYP2C9] Outras cumarinas orais (ex., femprocumona, acenocumarol) [substratos da CYP2C9 e da CYP3A4]	O aumento máximo no tempo de protrombina foi de aproximadamente 2 vezes. Apesar de não estudado, voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de cumarinas que podem causar um aumento do tempo de protrombina.	É recomendado monitoração cuidadosa do tempo de protrombina ou outros testes de anticoagulação e a dose de anticoagulantes deve ser ajustada de acordo.
Benzodiazepínicos (ex., midazolam, triazolam, alprazolam) [substratos da CYP3A4]	Apesar de não estudado clinicamente, voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de benzodiazepínicos que são metabolizados pela CYP3A4 e levar a um efeito sedativo prolongado.	Deve-se considerar uma redução da dose de benzodiazepínicos.
Imunossuppressores [substratos da CYP3A4] Sirolimo (2 mg dose única) Ciclosporina (em receptores de transplante renal estáveis recebendo tratamento crônico de ciclosporina) tacrolimo (0,1 mg/kg dose única)	Em um estudo independente publicado, Sirolimo Cmáx?6,6 vezes Sirolimo AUC??11 vezes Ciclosporina Cmáx?13% Ciclosporina AUC??70% Tacrolimo Cmáx ? 117% Tacrolimo AUCt ? 221%	A coadministração de voriconazol e sirolimo é contraindicada. Quando o tratamento com voriconazol for iniciado em pacientes que já estejam recebendo ciclosporina, recomenda-se que a dose de ciclosporina seja reduzida pela metade e que o nível de ciclosporina seja cuidadosamente monitorado. Níveis elevados de ciclosporina foram associados à nefrotoxicidade. Quando o voriconazol for descontinuado, os níveis de ciclosporina devem ser cuidadosamente monitorados e a dose deve ser aumentada, conforme a necessidade. Quando o tratamento com voriconazol for iniciado em pacientes que já estejam recebendo tacrolimo, recomenda-se que a dose de tacrolimo seja reduzida para um terço da dose original e que o nível de tacrolimo seja cuidadosamente monitorado. Níveis elevados de tacrolimo foram associados à nefrotoxicidade. Quando o voriconazol for descontinuado, os níveis de tacrolimo devem ser cuidadosamente monitorados e a dose deve ser aumentada, conforme a necessidade.
Opioides de ação longa [substratos da CYP3A4] Oxicodona (10 mg dose única)	Em um estudo independente publicado, Oxicodona Cmáx?1,7 vezes Oxicodona AUC??3,6 vezes	A redução da dose de oxicodona e outros opioides de ação longa metabolizados pela CYP3A4 (p.ex. hidrocodona) deve ser considerada. Pode ser necessária adversos associados com opioides.
Metadona (32-100 mg uma vez ao dia) [substrato da CYP3A4]	R-metadona (ativa) Cmáx?31% R-metadona (ativa) AUC??47% S-metadona Cmáx?65% S-metadona AUC??103%	É recomendado o monitoramento frequente de eventos adversos e toxicidade relacionada à metadona, incluindo prolongamento do intervalo QT. Pode ser necessária redução da dose de metadona.
Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) [substratos da CYP2C9] Ibuprofeno (400 mg dose única) Diclofenaco (50 mg dose única)	S-ibuprofeno Cmáx?20% S-ibuprofeno AUC??100% Diclofenaco Cmáx?114% Diclofenaco AUC??78%	Recomenda-se frequente monitoramento de eventos adversos e toxicidade relacionada aos AINEs. Pode ser necessária redução da dose de AINEs.
Omeprazol(40 mg uma vez ao dia)* [inibidor da CYP2C19; substrato da CYP2C19 e da CYP3A4]	Omeprazol Cmáx?116% Omeprazol AUC??280% Voriconazol Cmáx?15% Voriconazol AUC??41% Outros inibidores da bomba de prótons que são substratos da CYP2C19 também podem ser inibidos por voriconazol o que pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas destes produtos.	Não é recomendado ajuste de dose de voriconazol. Ao iniciar voriconazol em pacientes que já estejam recebendo omeprazol em doses de 40 mg ou mais, recomenda-se que a dose de omeprazol seja reduzida à metade.
Contraceptivos orais* [Substrato da CYP3A4; inibidor da CYP2C19] noretisterona/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg uma vez ao dia)	Etinilestradiol Cmáx?36% Etinilestradiol AUC??61% Noretisterona Cmáx?15% Noretisterona AUC??53% Voriconazol Cmáx?14% Voriconazol AUC??46%	Recomenda-se a monitoração de eventos adversos relacionados aos contraceptivos orais, além daqueles relacionados ao voriconazol.
Opioides de ação curta [substratos da CYP3A4] Alfentanila (20?g/kg dose única com naloxona concomitante) Fentanila (5 g/kg dose única)	Em um estudo independente publicado, alfentanila AUC??6 vezes Em um estudo independente publicado, Fentanila AUC??1,34 vezes	A redução da dose de alfentanil, fentanila e outros opioides de ação curta de estrutura semelhante à alfentanila e metabolizados pela CYP3A4 (p. ex. sufentanila), deve ser considerada. Recomenda-se monitoração frequente e estendida da depressão respiratória e outros eventos adversos associados com opioides.
Estatinas (p.ex., lovastatina) [substratos da CYP3A4]	Apesar de não estudado clinicamente, voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de estatinas que são metabolizadas pela CYP3A4 e que possam levar à rabdomiólise.	Deve-se considerar redução da dose de estatinas.
Sulfonilureias (p.ex, tolbutamida, glipizida, gliburida) [substratos da CYP2C9]	Apesar de não estudado, voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de sulfonilureias e causar hipoglicemia.	Recomenda-se monitoração cuidadosa da glicemia. Deve-se considerar redução das sulfonilureias.
Alcaloides da vinca (p.ex. vincristina e vinblastina) [substratos da CYP3A4]	Apesar de não estudado, voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de alcaloides da vinca e levar à neurotoxicidade.	Deve-se considerar uma redução da dose dos alcaloides da vinca.
Outros inibidores da protease do HIV (p.ex. saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substratos e inibidores da CYP3A4]	Não estudado clinicamente. Estudos in vitro mostraram que o voriconazol pode inibir o metabolismo de inibidores da protease do HIV e o metabolismo do voriconazol também pode ser inibido pelos inibidores da protease do HIV.	Pode ser necessária cuidadosa monitoração de qualquer ocorrência de toxicidade ao fármaco e/ou falta de eficácia e ajustes da dose.
Outros inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa (INNTRs) (p.ex. delavirdina, nevirapina)* [substratos, inibidores da CYP3A4 ou indutores da CYP450]	Não estudado clinicamente. Estudos in vitro mostram que o metabolismo de voriconazol pode ser inibido por INNTRs e que o voriconazol pode inibir o metabolismo de INNTRs. Os achados do efeito de efavirenz sobre o voriconazol sugerem que o metabolismo de voriconazol pode ser induzido por um INNTR.	Podem ser necessários cuidadosa monitoração em relação a qualquer ocorrência de toxicidade ao fármaco e/ou falta de eficácia e ajustes de dose.
Cimetidina (400 mg duas vezes ao dia) [inibidor não específico da CYP450 e eleva o pH gástrico]	Voriconazol Cmáx?18% Voriconazol AUC??23%	Sem ajuste da dose
Digoxina (0,25 mg uma vez ao dia)   [substrato da P-gp]	Digoxina Cmáx? Digoxina AUC? ?	Sem ajuste da dose
Indinavir (800 mg três vezes ao dia) [inibidor e substrato da CYP3A4]	Indinavir Cmáx? Indinavir AUC? ? Voriconazol Cmáx? Voriconazol AUC? ?	Sem ajuste da dose
Antibióticos macrolídeos Eritromicina (1 g duas vezes ao dia) [inibidor da CYP3A4] Azitromicina (500 mg QD)	Voriconazol Cmáx e AUC? ? Voriconazol Cmáx e AUC? ? O efeito de voriconazol sobre a eritromicina ou a azitromicina é desconhecido.	Sem ajuste da dose
Ácido micofenólico (1 g dose única) [substrato da UDP-glicuronil transferase]	Ácido micofenólico Cmáx? Ácido micofenólico AUCt?	Sem ajuste da dose
Prednisolona (60 mg dose única) [substrato da CYP3A4]	Prednisolona Cmáx?11% Prednisolona AUC??34%	Sem ajuste da dose
Ranitidina (150 mg duas vezes ao dia) [aumenta o pH gástrico]	Voriconazol Cmáx e AUC? ?	Sem ajuste da dose

Resultados da eficácia

Experiência Clínica

Nesta seção o sucesso do tratamento é definido em termos de resposta completa ou parcial.

Infecções por Aspergillus – Eficácia em pacientes com aspergilose com prognóstico desfavorável

O voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro contra Aspergillus spp. A eficácia e o benefício em termos de sobrevida do voriconazol versus anfotericina B convencional no tratamento primário da aspergilose invasiva aguda foram demonstrados num estudo multicêntrico, aberto e randomizado, em 277 pacientes imunocomprometidos tratados durante 12 semanas. Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução parcial ou completa de todos os sinais e sintomas atribuíveis, alterações radiográficas/broncoscópicas presentes inicialmente) em 53% dos pacientes tratados com voriconazol comparativamente a 31% dos pacientes tratados com o agente comparador. A taxa de sobrevida no dia 84 para o voriconazol foi estatística e significativamente superior ao registrado para o agente comparador, tendo sido observado um benefício clínico e estatisticamente significativo a favor do voriconazol, tanto para o tempo até a morte como para o tempo até a descontinuação devido à toxicidade.

Este estudo confirma os resultados de um estudo anterior prospectivo, de resultado clínico positivo, em pacientes que apresentavam fatores de risco para um prognóstico desfavorável, incluindo doença do enxerto contra o hospedeiro e, em particular, infecções cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de quase 100%).

Estes estudos incluíram pacientes com transplante de medula óssea e transplantados de órgãos sólidos, doenças hematológicas malignas, câncer e AIDS, com aspergilose cerebral, sinusal, pulmonar e disseminada.

Infecções invasivas graves por Candida – Eficácia em pacientes não neutropênicos

A eficácia do voriconazol comparado ao regime de tratamento com anfotericina B, seguido de fluconazol no tratamento primário de candidemia foi demonstrada em um estudo comparativo aberto. Trezentos e setenta pacientes não neutropênicos com candidemia documentada (cultura sanguínea positiva e sinais clínicos de infecção) foram incluídos neste estudo, dos quais 248 foram tratados com voriconazol. A população de pacientes estava gravemente doente, com aproximadamente 50% internada na Unidade de Terapia Intensiva e 40% estavam sob ventilação mecânica no início do tratamento. A duração média do tratamento foi de 15 dias em ambos os braços do tratamento. Foi observada resposta com êxito (resolução/melhora de todos os sinais e sintomas clínicos da infecção, cultura sanguínea negativa para Candida, locais/tecidos infectados negativos para Candida) em 41% dos pacientes em ambos os braços de tratamento 12 semanas após o final da terapia (EOT).

Nesta análise, pacientes que não apresentavam melhora 12 semanas após o término do tratamento foram classificados como falha no tratamento. De acordo com uma análise secundária, que comparou as taxas de resposta no último ponto mais relevante para avaliação do paciente (EOT, ou 2, 6 ou 12 semanas após o EOT), o voriconazol e o regime de tratamento com anfotericina B seguido de fluconazol apresentaram taxas de resposta de 65% e 71%, respectivamente.

Infecções refratárias graves por Candida

O estudo envolveu 55 pacientes com infecções sistêmicas refratárias graves por Candida (incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras candidíases invasivas) em que o tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol, foi ineficaz. Foi observada resposta com êxito em 24 pacientes (15 respostas completas, 9 respostas parciais). Em espécies não albicans resistentes ao fluconazol obteve-se sucesso no tratamento de 3/3 infecções por C. krusei (respostas completas) e de 6/8 infecções por C. glabrata (5 respostas completas, 1 resposta parcial). Os dados de eficácia clínica foram baseados em dados de sensibilidade limitados.

Outros patógenos fúngicos raros graves

Estudos Clínicos em Pacientes Pediátricos

Sessenta e um pacientes pediátricos, com idades entre 9 meses e 15 anos, que apresentavam infecções fúngicas invasivas comprovadas ou prováveis, foram tratados com voriconazol. Esta população incluía 34 pacientes de 2 a < 12 anos de idade e 20 pacientes dos 12-15 anos de idade.

Para a maioria (57/61), as terapias antifúngicas prévias foram ineficazes. Os estudos terapêuticos incluíram 5 pacientes com idades entre 12-15 anos; os outros pacientes receberam voriconazol nos estudos de “uso compassionado”. As doenças preexistentes nestes pacientes incluíam doença hematológica maligna e anemia aplástica (27 pacientes) e doença granulomatosa crônica (14 pacientes). A infecção fúngica mais frequentemente tratada foi a aspergilose (43/61; 70%).

Estudos Clínicos que Investigaram o Intervalo QT

Um estudo cruzado, placebo-controlado, randomizado, de dose única, para avaliar o efeito no intervalo QT em voluntários sadios foi conduzido com três doses orais de voriconazol e cetoconazol. Os aumentos máximos médios no intervalo QTc ajustados pelo placebo a partir do pré-tratamento, após 800, 1200 e 1600 mg de voriconazol foram de 5,1; 4,8 e 8,2 ms, respectivamente, e de 7,0 ms para 800 mg de cetoconazol.

Nenhum voluntário de qualquer grupo apresentou um aumento no intervalo QTc ? 60 ms em relação ao pré-tratamento. Nenhum dos voluntários apresentou um intervalo que excedeu o limiar de prolongamento do intervalo QTc de relevância clínica de 500 ms.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

O voriconazol é um agente antifúngico triazólico. O principal modo de ação de voriconazol está na inibição da desmetilação de 14-alfa-lanosterol mediada pelo citocromo P-450- fúngico, uma etapa essencial na biossíntese do ergosterol fúngico. O acúmulo de 14-alfa-metil-esterois está correlacionado com a subsequente perda de ergosterol na membrana celular fúngica e pode ser responsável pela atividade antifúngica de voriconazol. Foi demonstrado que voriconazol é mais seletivo para enzimas do citocromo P- 450 fúngico do que para vários sistemas enzimáticos do citocromo P-450 de mamíferos.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Em 10 estudos terapêuticos, a mediana para a concentração plasmática média e máxima em sujeitos individuais em todos os estudos foi 2.425 ng/mL (faixa interquartil de 1193 a 4.380 ng/mL) e 3.742 ng/mL (faixa interquartil de 2.027 a 6.302 ng/mL), respectivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre a concentração plasmática média, máxima ou mínima de voriconazol e a eficácia em estudos terapêuticos.

Análises farmacocinéticas-farmacodinâmicas de dados de ensaios clínicos identificaram associações positivas entre as concentrações plasmáticas de voriconazol e anormalidades de testes de função hepática e distúrbios visuais.

Microbiologia

In vitro, o voriconazol apresenta atividade antifúngica de amplo espectro contra as espécies de Candida (incluindo cepas resistentes ao fluconazol, C. krusei e as cepas resistentes de C. glabrata e C. albicans) e atividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus testadas. Além disso, o voriconazol apresenta atividade fungicida in vitro contra patógenos fúngicos emergentes, incluindo o Scedosporium ou o Fusarium, que apresentam sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes.

A eficácia clínica foi demonstrada contra Aspergillus spp. incluindo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; contra Candida spp., incluindo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, e um número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii; e contra Scedosporium spp., incluindo S. apiospermum, S. prolificans e Fusarium spp.

Outras infecções fúngicas tratadas (com frequente resposta completa ou parcial) incluíram casos isolados de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluindo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluindo infecções por T. beigelii.

A atividade in vitro contra isolados clínicos foi observada para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, sendo a maioria das cepas inibidas por concentrações de voriconazol que variaram de 0,05 a 2 mcg/mL.

Foi observada atividade in vitro contra os seguintes patógenos, porém, a significância clínica é desconhecida: Curvularia spp. e Sporothrix spp.

Teste de Suscetibilidade

Os espécimes para cultura fúngica e outros estudos laboratoriais relevantes (sorologia, histopatologia) devem ser obtidos antes da terapia, para se isolar e identificar os organismos causadores. A terapia pode ser iniciada antes que os resultados das culturas e outros estudos laboratoriais sejam conhecidos; entretanto, uma vez que estes resultados se tornem disponíveis, a terapia anti-infectiva deve ser ajustada apropriadamente.

As espécies mais frequentemente envolvidas na causa de infecções humanas incluem C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, todas as quais geralmente exibem concentrações inibitórias mínimas (CIMs) de menos de 1 mg/mL para voriconazol.

Entretanto, a atividade in vitro de voriconazol contra espécies de Candida não é uniforme. Especificamente, para C. glabrata, as CIMs de voriconazol para isolados resistentes a fluconazol são proporcionalmente maiores do que aquelas de isolados suscetíveis a fluconazol. Por isto, devem envidados todos os esforços para identificar a espécie de Candida. Se existir teste de suscetibilidade antifúngica, os resultados de CIMs podem ser interpretados usando os critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints).

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do European Committee on Antimicrobial Suscetibility Testing (EUCAST)

Espécies de Candida: os padrões de interpretação de voriconazol contra espécies de Candida são aplicáveis somente a testes realizados pelo método de referência de diluição de micromeios líquidos EUCAST para concentrações inibitórias mínimas (CIMs) lidas após 24 horas.

Espécies de Candida	CIM do breakpoint (mg/L)
	?S (Suscetível)	>R (Resistente)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata2	Evidência insuficiente
Candida krusei3	Evidência insuficiente
Outra Candida spp.4	Evidência insuficiente

¹ Cepas com valores de CIM acima do limite de suscetibilidade (S) são raras ou ainda não relatadas. Os testes de identificação e de suscetibilidade em qualquer isolado deste tipo devem ser repetidos e se o resultado for confirmado, o isolado deve ser enviado a um laboratório de referência.
² Em estudos clínicos a resposta ao voriconazol em pacientes com infecções por C glabrata foi 21% menor em comparação com C albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. Entretanto, esta resposta reduzida não estava correlacionada com CIMs elevadas.
³ Em estudos clínicos a resposta ao voriconazol em infecções por C. krusei foi semelhante a C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis. Entretanto, como existem somente 9 casos para análise de EUCAST, atualmente existem evidências insuficientes para estabelecer limites de suscetibilidade clínicos para C. krusei.
⁴ EUCAST não determinou limites de suscetibilidade não relacionados a espécies para voriconazol.

Limites de suscetibilidade (breakpoints) do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Critérios de limites de suscetibilidade (breakpoints) estabelecidos pelo CLSI.

Métodos dos testes de suscetibilidade

Espécies de Aspergillus e outros fungos filamentosos

Não foram estabelecidos critérios interpretativos para espécies de Aspergillus e outros fungos filamentosos.

Espécies de Candida

Os padrões interpretativos para voriconazol contra espécies de Candida se aplicam somente a testes realizados usando o método de referência de microdiluição M 27 do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) lidos após 48 horas ou o método de referência de difusão em disco M44 para diâmetro da zona lido após 24 horas.

Técnicas de Diluição de meios líquidos

Métodos quantitativos são usados para determinar concentrações inibitórias mínimas (CIMs) antifúngicas. Estas CIMs fornecem uma estimativa da suscetibilidade de espécies de Candida a agentes antifúngicos. Os CIMs devem ser determinados utilizando-se procedimentos padrões após 48 horas. Procedimentos padrões são baseados num método de microdiluição ou concentração de inoculação padronizada e concentrações padronizadas de voriconazol pó. Os valores da CIMs devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na tabela abaixo.

Técnicas de Difusão

Métodos qualitativos que requerem medida da zona de diâmetro também fornecem estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de espécies Candida a um agente antifúngico. Um dos procedimentos padrões requer o uso de concentrações padronizadas de inóculo e discos impregnados com 1 mcg de voriconazol para testar a suscetibilidade de leveduras ao voriconazol. Os critérios interpretativos dos discos também são fornecidos na tabela a seguir.

Critérios para Interpretação da Suscetibilidade ao voriconazol:Obs. 1: os breakpoints (mcg/mL) para voriconazol contra espécies Candida são mostrados. Se CIMs são medidas usando uma escala que resulta em cepas entre as categorias, a cepa está envolvida na próxima categoria mais alta. Assim, um isolado com CIM de voriconazol de 1,5 mcg/mL seria classificado na categoria S-DD.

A categoria de suscetibilidade implica que isolados são inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas com os agentes antifúngicos testados quando a dosagem recomendada é utilizada no local da infecção. A categoria suscetível dose-dependente implica que uma infecção devido a um isolado pode ser tratada apropriadamente em locais do corpo onde os medicamentos estão fisiologicamente concentrados ou quando é administrada uma alta dose. A categoria resistente implica que isolados não são inibidos pelas concentrações geralmente alcançadas pelo agente com o esquema de dosagem normal e a eficácia clínica do agente contra o isolado não foi demonstrada em estudos.

Controle de Qualidade

Procedimentos de testes padrões de suscetibilidade requerem o uso de organismos de controle de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos dos testes. Pó padrão de voriconazol e discos de 1 mcg devem fornecer a seguinte faixa de valores na tabela abaixo.

Obs.: controle de qualidade de microrganismos é específico para cada cepa de organismo com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas a mecanismos de resistência e sua expressão genética dentro do fungo, cepas específicas usadas para controle microbiológico não são clinicamente significativas.

Variações Aceitáveis no Controle de Qualidade para voriconazol a ser usado na Validação dos Resultados dos Testes de Suscetibilidade:* Os limites do controle de qualidade não foram estabelecidos para esta cepa/combinação de agente antifúngico devido a sua extensa variação interlaboratorial durante estudos de controle de qualidade iniciais.

ATCC é uma marca registrada da American Type Culture Collection.

Propriedades Farmacocinéticas

Características Farmacocinéticas Gerais

A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos sadios, populações especiais e nos pacientes portadores de infecções fúngicas. Durante a administração oral de 200 mg ou 300 mg, a cada 12 horas, por 14 dias, em pacientes com risco de aspergilose (principalmente pacientes com neoplasias malignas do tecido linfático ou hematopoiético), as características farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente, acúmulo e farmacocinética não-linear, estiveram de acordo com aquelas observadas em indivíduos sadios.

A farmacocinética do voriconazol é não-linear, devido à saturação do seu metabolismo. Observa-se um aumento proporcionalmente maior na exposição com o aumento da dose. Estima-se que, em média, aumentando-se a dose oral de 200 mg a cada 12 horas para 300 mg a cada 12 horas, promoveremos um aumento de 2,5 vezes na exposição (AUC?). A dose oral de manutenção de 200 mg (ou 100mg para pacientes com peso inferior a 40 kg) atinge uma exposição de voriconazol similar a dose de 3mg/kg IV.

A dose oral de 300 mg (ou 150 mg para indivíduos com peso inferior a 40 kg) atinge uma exposição similar a dose de 4 mg/kg IV. Quando são administrados os regimes de dose de ataque intravenoso ou oral recomendados, obtêm-se concentrações plasmáticas próximas do estado de equilíbrio dentro das primeiras 24 horas após a dosagem. Sem a dose de ataque, o acúmulo ocorre durante a terapia de doses múltiplas a cada 12 horas, com as concentrações plasmáticas de voriconazol no estado de equilíbrio sendo atingidas por volta do 6° dia, na maioria dos pacientes.

Absorção

O voriconazol é rápida e quase completamente absorvido após a administração oral, sendo obtida a concentração plasmática máxima (C_máx) em 1-2 horas após a administração. A biodisponibilidade do voriconazol após administração oral é estimada em 96%. Quando doses múltiplas de voriconazol são administradas com refeições com alto teor de gordura, os valores de C_máx e AUC? são reduzidos em 34% e 24%, respectivamente, quando administradas na forma de comprimidos. A absorção do voriconazol não é afetada por mudanças no pH gástrico.

Distribuição

O volume de distribuição do voriconazol no estado de equilíbrio é estimado em 4,6 L/kg, sugerindo uma extensa distribuição nos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é estimada em 58%.

Num programa de uso compassionado, as amostras do líquido cefalorraquidiano de 8 pacientes apresentaram concentrações detectáveis de voriconazol em todos estes pacientes.

Metabolismo

Estudos in vitro mostraram que o voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas hepáticas do citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.

A variabilidade da farmacocinética do voriconazol entre indivíduos é elevada. Estudos in vivo indicaram que a CYP2C19 está significativamente envolvida no metabolismo do voriconazol. Esta enzima exibe polimorfismo genético. Por exemplo, espera-se que uma porcentagem de 15-20% das populações asiáticas apresente baixos níveis de metabolização. Para caucasianos e negros, a prevalência de indivíduos com baixos níveis de metabolização é de 3-5%. Os estudos realizados em indivíduos sadios caucasianos e japoneses demonstraram que indivíduos com baixos níveis de metabolização apresentam, em média, índices 4 vezes mais elevados de exposição ao voriconazol (AUC?) quando comparados aos indivíduos homozigotos que apresentam metabolização extensa. Indivíduos heterozigotos que apresentam metabolização extensa do voriconazol demonstram, em média, índices 2 vezes mais elevados de exposição do que os indivíduos homozigotos que sejam metabolizadores extensos.

O principal metabólito do voriconazol é o N-óxido, que representa 72% dos metabólitos radiomarcados circulantes no plasma. Este metabólito tem atividade antifúngica mínima e não contribui para a eficácia geral do voriconazol.

Excreção

O voriconazol é eliminado através do metabolismo hepático, sendo que menos de 2% da dose é excretada pela urina, sob forma inalterada.

Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcado, aproximadamente 80% da radioatividade é recuperada na urina após administração múltipla intravenosa e 83% após administração múltipla oral. A maior parte da radioatividade total (> 94%) é excretada nas primeiras 96 horas após a administração oral ou intravenosa.

A meia-vida terminal do voriconazol depende da dose e é de aproximadamente 6 horas para 200 mg (oral). Devido à farmacocinética não-linear, a meia-vida terminal não pode ser utilizada na previsão do acúmulo ou da eliminação do voriconazol.

Farmacocinética em Grupos de Pacientes Especiais

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol revelaram que o fígado é o órgão-alvo. À semelhança de outros agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com exposições plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser humano. Em ratos, camundongos e cães, o voriconazol também induziu alterações suprarrenais mínimas. Estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade ou potencial carcinogênico não revelaram perigo especial para o ser humano.

Nos estudos de reprodução, o voriconazol mostrou-se teratogênico em ratos e embriotóxico em coelhos para exposições sistêmicas iguais as obtidas no ser humano após administração de doses terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos para exposições inferiores as obtidas no ser humano com administração de doses terapêuticas, o voriconazol prolongou a duração da gestação e do trabalho de parto e produziu distocia, com consequente mortalidade materna e redução da sobrevivência perinatal dos filhotes. Estes efeitos no trabalho de parto são provavelmente mediados por mecanismos espécie-específicos, envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com aqueles observados com outros agentes antifúngicos azólicos.

A administração de voriconazol não induziu nenhum comprometimento da fertilidade masculina ou feminina em ratos em exposições semelhantes àquelas obtidas em humanos em doses terapêuticas.

Voriconazol comprimidos revestidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Comprimido revestido, branco a quase branco, formato oval, possui a gravação “573” em uma das faces, e a gravação “G” na outra face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS 1.1013.0279.001-2

Farmacêutica Responsável:
Valéria Medeiros Miqueloti
CRF/SP nº 51.263

Fabricado por:
Glenmark Generics Ltd.
Pithampur, Índia

Registrado por:
Glenmark Farmacêutica Ltda
São Paulo, SP
CNPJ n° 44.363.661/0001-57

Importado e distribuído por:
Glenmark Farmacêutica Ltda
Rua Edgar Marchiori, 255 – Distrito Industrial
Vinhedo, SP
CNPJ nº 44.363.661/0005-80

Venda sob prescrição médica.