Bula de Xigduo Xr 10+500Mg 14 Comprimidos Revestidos

Se você tomar uma grande quantidade de Xigduo XR, entre em contato com seu médico ou o centro de controle de intoxicações local, ou vá imediatamente para um pronto socorro mais próximo. 

Em estudos com doses de dapagliflozina maiores que as recomendadas, não houve aumento nas taxas de eventos adversos incluindo desidratação (perda de líquidos) ou hipotensão (queda de pressão arterial).

Não ocorreram alterações clinicamente significativas relacionadas aos exames laboratoriais incluindo eletrólitos séricos (por exemplo, sódio e potássio no sangue) e indicadores do funcionamento dos rins. Na ocorrência de uma superdosagem, devem ser iniciados tratamentos apropriados de suporte, de acordo com o estado clínico do paciente. A remoção da dapagliflozina por hemodiálise não foi estudada. 

A superdose com o cloridrato de metformina tem ocorrido, incluindo a ingestão de quantidades maiores que 50 gramas. A hipoglicemia foi reportada em aproximadamente 10% dos casos, mas não foi estabelecida associação causal com o cloridrato de metformina. A acidose lática foi relatada em aproximadamente 32% dos casos de superdose com o cloridrato de metformina. O cloridrato de metformina é removido por diálise com uma depuração de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas. Dessa forma, a hemodiálise pode ser útil. 

No caso de superdose, deve-se iniciar um tratamento de suporte apropriado de acordo com os sinais e sintomas clínicos do paciente. 

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação com Dapagliflozina e Metformina

A coadministração de doses múltiplas de dapagliflozina e metformina não alterou de modo significativo a farmacocinética da dapagliflozina ou da metformina em voluntários sadios.

Não foram realizados estudos formais de interação para este medicamento com outros medicamentos. As definições a seguir refletem as informações disponíveis sobre as substancias ativas individuais.

Interações Medicamentosas com dapagliflozina

O metabolismo da dapagliflozina é mediado principalmente pela conjugação de glicuronídeo dependente da UGT1A9. O principal metabólito dapagliflozina, 3-O-glicuronídeo, não é um inibidor do SGLT2.

Nos estudos in vitro, a dapagliflozina e a dapagliflozina 3-O-glicuronídeo não inibiram a CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, nem induziram a CYP1A2, 2B6 ou 3A4. Desta forma, não é esperado que a dapagliflozina altere a depuração metabólica dos medicamentos coadministrados que são metabolizados por essas enzimas, e não é esperado que os medicamentos que inibem ou induzem essas enzimas alterem a depuração metabólica da dapagliflozina. A dapagliflozina é um substrato raco do transportador ativo da glicoproteína P (P-gp) e a dapagliflozina 3-O-glicuronídeo é um substrato do transportador ativo da OAT3. A dapagliflozina ou a dapagliflozina 3-O-glicuronídeo não inibiu de forma significativa os transportadores ativos da P-gp, OCT2, OAT1, ou OAT3. No geral, é pouco provável que a dapagliflozina afete a farmacocinética das medicações administradas simultaneamente que são substratos da P-gp, OCT2, OAT1, ou OAT3.

Efeito de outros Medicamentos sobre a dapagliflozina

Nos estudos realizados em voluntários sadios, a farmacocinética da dapagliflozina não foi alterada – pela pioglitazona (um substrato do CYP2C8 [principal] e CYP3A4 [secundário]), sitagliptina (um substrato da hOAT-3 e substrato da glicoproteína P), glimepirida, voglibose, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartana, ou sinvastatina. Após a coadministração da dapagliflozina com a rifampicina (um indutor de vários transportadores ativos e enzimas metabolizadoras de medicamentos) ou ácido mefenâmico (um inibidor da UGT1A9), foi observada uma diminuição de 22% e um aumento de 51%, respectivamente, na exposição sistêmica à dapagliflozina, mas sem efeito clinicamente significante na excreção urinária de glicose em 24 horas em qualquer dos casos.

Efeito da dapagliflozina sobre Outros Medicamentos

Nos estudos realizados em voluntários sadios, conforme descrito abaixo, a dapagliflozina não alterou a farmacocinética da pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartana, sinvastatina, digoxina, ou varfarina.

Pioglitazona

A coadministração de uma dose única de dapagliflozina (50 mg) e pioglitazona (45 mg), um substrato do CYP2C8 (principal) e CYP3A4 (secundário), não alterou a farmacocinética da pioglitazona. Desta forma, a dapagliflozina não inibiu de forma significativa o metabolismo mediado pelo CYP2C8.

Interações Medicamentosas com a metformina

Medicamentos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados por secreção tubular teoricamente apresentam potencial para interação com a metformina ao competir por sistemas de transporte tubular renal comuns. Esta interação entre a metformina e a cimetidina oral tem sido observada em voluntários sadios normais nos estudos de interação medicamentosa metformina – cimetidina em dose única e dose múltipla, com um aumento de 60% no pico plasmático de metformina e concentrações no sangue total e um aumento de 40% na AUC da metformina no plasma e no sangue total.

Não houve alteração na meia vida de eliminação no estudo de dose única. A metformina não teve efeito sobre a farmacocinética da cimetidina. Embora essas alterações permaneçam teóricas (com exceção da cimetidina), o monitoramento cuidadoso do paciente e o ajuste de dose da metformina e/ou do medicamento interferente são recomendados nos pacientes que estão tomando medicamentos catiônicos que são excretados pelo sistema secretor do túbulo proximal do rim.

Uso com Outros Medicamentos

Certos medicamentos tendem a produzir hiperglicemia e podem levar à perda do controle glicêmico. Esses medicamentos incluem as tiazídas e outros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, produtos da tireoide, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, medicamentos bloqueadores do canal de cálcio, e isoniazida.

Quando esses medicamentos são administrados a um paciente que recebe metformina, o paciente deve ser observado de perto para perda do controle da glicose no sangue. Quando esses medicamentos são retirados de um paciente em uso de metformina, o paciente deve ser observado cuidadosamente para hipoglicemia.

Em voluntários sadios, a farmacocinética da metformina e propranolol, e metformina e ibuprofeno não foi afetada quando coadministrado nos estudos de interação de dose única.

A metformina se liga de modo insignificante ás proteínas do plasma, e portanto, é pouco provável que tenha interação com medicamentos que se ligam fortemente ás proteínas como os salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, e probenecida, quando comparado com as sulfonilureias, que se ligam amplamente ás proteínas séricas.

Outras Interações

Os efeitos do fumo, dieta, produtos a base de plantas, e uso de álcool sobre a farmacocinética da dapagliflozina não foram especificamente estudados.

Interferência com teste do 1,5-anidroglucitol (1,5.AG)

O monitoramento do controle glicêmico com ensaio do 1,5-AG não é recomendado, pois as medições do 1,5-AG não são confiáveis para avaliação do controle glicêmico em pacientes que tomam inibidores do SGLT2. Recomenda-se usar métodos alternativos para monitorar o controle glicêmico.

A administração este medicamento em voluntários sadios após uma refeição padrão comparado com o estado de jejum resultou no mesmo grau de exposição tanto para dapagliflozina quanto para metformina. Comparado ao estado de jejum, a refeição padrão resultou em uma redução de 35% e um atraso de 1 a 2 horas no pico das concentrações plasmáticas da dapagliflozina. Este efeito da alimentação não é considerado clinicamente significativo.

Resultados de eficácia

A coadministração de Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) foi estudada para tratamento de pacientes virgens de medicação, não controlados com dieta e exercício.

A coadministração de Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) foi estudada em pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com uso de metformina isoladamente ou em combinação com inibidor da DPP4 (com ou sem metformina) ou insulina (com ou sem outro antidiabético oral) e comparado com uma sulfonilureia em combinação com metformina em pacientes com controle glicêmico inadequado com uso de metformina isoladamente.

O tratamento com Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) em todas as doses produziu melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na HbA_1c e glicemia de jejum, comparado ao controle, na 24º semana. Esses efeitos glicêmicos clinicamente relevantes foram mantidos nas extensões de longo prazo até 208 semanas. Reduções na HbA_1c foram vistas entre os subgrupos incluindo o sexo, idade, raça, duração da doença e IMC basal.

Além disso, na semana 24, melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa nas variações médias em relação ao basal no peso corporal foram observadas nos tratamentos combinados de dapagliflozina e metformina comparados ao controle. As reduções no peso corporal foram mantidas nas extensões de longo prazo até 208 semanas.

Em um estudo clínico especial, a diminuição no peso foi atribuída principalmente a uma redução na massa corporal gorda, conforme medido por DXA (absorciometria por dupla emissão de raios-X). Adicionalmente, o tratamento com a dapagliflozina, duas vezes ao dia, combinado à metformina se mostrou eficaz e seguro em pacientes com diabetes tipo 2.

Além disso, dapagliflozina 10 mg ou placebo foram estudadas em pacientes diabéticos tipo 2 com doença cardiovascular (aproximadamente 37% dos pacientes de 2 estudos receberam dapagliflozina 10 mg ou placebo mais metformina sozinha [com ou sem insulina]).

Em dois estudos de dapagliflozina 10 mg em pacientes com diabetes tipo 2 e com doença cardiovascular, melhorias estatisticamente significativas na HbA1c e reduções significativas no peso corporal e pressão arterial sistólica quando sentados foram vistos na semana 24 nos pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina em comparação com os pacientes tratados com placebo, e foram mantidas até a semana 104.

Nestes estudos, a dapagliflozina e o cloridrato de metformina foram administrados separadamente. Entretanto, demonstrou-se bioequivalência entre Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) e os comprimidos de dapagliflozina e cloridrato de metformina de liberação prolongada coadministrados.

Nos estudos clínicos realizados com os medicamentos administrados separadamente (coadministração) foram utilizados tanto a metformina de liberação imediata quanto a metformina de liberação prolongada. Somente estudos de biodisponibilidade relativa entre Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) e a coadministração de comprimidos de Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) de liberação prolongada foram realizados.

Coadministração de dapagliflozina com metformina em pacientes virgens de tratamento

Adição de dapagliflozina à metformina IR

Um total de 546 pacientes com diabetes tipo 2 com controle glicêmico inadequado (HbA_1c ?7% e ?10%) participou de um estudo controlado com placebo de 24 semanas com um período de extensão cego controlado de 78 semanas para avaliar a dapagliflozina em combinação com metformina.

Os pacientes em uso de metformina em uma dose de pelo menos 1500 mg por dia foram randomizados depois de completar o período de introdução de placebo simples-cego de 2 semanas. Após o período de introdução, os pacientes elegíveis foram randomizados para dapagliflozina 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg, ou placebo em adição à sua dose atual de metformina.

Como tratamento de adição à metformina, dapagliflozina 10 mg proporcionou melhora significante na HbA_1c, glicemia de jejum, e peso corporal comparado com o placebo na semana 24 (Tabela 2). Na Semana 102, a variação da média ajustada em relação ao basal na HbA1c (Figura 3), glicemia de jejum e peso corporal foi ?0,78%, ?24,5 mg/dL e ?2,81 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg combinado com metformina e 0,02%, ?10,4 mg/dL e ?0,67 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com placebo combinado com metformina com base na análise das medidas repetidas longitudinais excluindo os dados após o uso de medicação de resgate.

A proporção de pacientes que necessitou de resgate ou foi descontinuada por falta de controle glicêmico durante o período de tratamento duplo-cego de 24 semanas (ajustado para a HbA_1c basal) foi maior no grupo placebo combinado com metformina (15,0%) que no grupo dapagliflozina 10 mg combinado com metformina (4,4%). Próximo à semana 102 (ajustado para a HbA_1c basal), mais pacientes usando placebo combinado com metformina (60,1%) precisaram de terapia de resgate quando comparado aos pacientes usando dapagliflozina 10 mg combinado metformina (44,0%).

Tabela 2: Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF* ) controlado com placebo de dapagliflozina em adição combinada com metformina

Parâmetro de Eficácia	dapagliflozina 10 mg + metformina N=135†	Placebo + metformina N=137†
HbA1c (%)
Média basal	7,92	8,11
Variação em relação ao basal (média ajustada‡)	?0,84	-0,30
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡ ) (IC de 95%)	?0,54§ (?0,74, ?0,34)
Percentual de pacientes que atingiu HbA1c <7% ajustado para o basal	40,6%¶	25,9%
Variação em relação ao basal na HbA1c em pacientes com HbA1c basal ?9% (média ajustada‡)	?1,32¶ (N= 18)	?0,53 (N= 22)
FPG (mg/dL)
Média basal	156,0	165,6
Variação em relação ao basal na semana 24 (média ajustada‡)	?23,5	?6,0
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡) (IC de 95%)	?17,5§ (?25,0, ?10,0)
Variação desde o basal na semana 1 (média ajustada‡)	?16,5§ (N=115)	1,2 (N=126)
Peso Corporal (kg)
Média basal	86,28	87,74
Variação em relação ao basal (média ajustada‡)	?2,86	?0,89
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡) (IC de 95%)	?1,97§ (?2,63, ?1,31)

* LOCF: última observação avançada (antes do uso de medicação de resgate para pacientes necessitaram de resgate).
† Todos os pacientes randomizados que tomaram pelo menos uma dose do medicamento do estudo durante o período de tratamento duplo-cego de curto prazo.
‡ Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor basal.
§ Valor de p <0,00001 vs placebo + metformina.
¶ Valor de p <0,05 vs placebo + metformina.

Figura 3: Variação da Média Ajustada em relação ao Basal de HbA1c ao Longo do Tempo em um Estudo Controlado com Placebo de 102 Semanas de Dapagliflozina em Combinação com Metformina (Análise de Medidas Repetidas Longitudinais, Excluindo os Dados Após Terapia de Resgate)

As barras de erro representam os intervalos de confiança de 95% para a variação da média ajustada em relação ao basal.

Estudo de Adição à Metformina IR Controlado com Glipizida Ativa

Um total de 816 pacientes com diabetes tipo 2 com controle glicêmico inadequado (HbA1c >6,5% e ?10%) foi randomizado em estudo de não inferioridade de 52 semanas, controlado com glipizida, de com um período de extensão de 156 semanas, para avaliar dapagliflozina como terapia de adição à metformina. Os pacientes em uso de metformina numa dose de pelo menos 1500 mg por dia foram andomizados após um período de introdução de placebo de 2 semanas para glipizida ou dapagliflozina (5 mg ou 2,5 mg, respectivamente) e foram titulados ao longo de 18 semana até o efeito glicêmico ótimo (glicemia de jejum <110 mg/dL, <6,1 mmol/L) ou para o maior nível de dose (até glipizida 20 mg e dapagliflozina 10 mg) conforme tolerado pelos pacientes.

A partir desse momento, as doses foram mantidas constantes, exceto para diminuição da dose para prevenção de hipoglicemia. Terapia de resgate para ausência de controle glicêmico não foi disponibilizada neste estudo até a semana 104, mas foi introduzida, de acordo com a necessidade, entre as semanas 105 e 208.

Ao final do período de titulação, 87% dos pacientes tratados com dapagliflozina tinham sido titulados para a dose máxima do estudo (10 mg), versus 73% dos tratados com glipizida (20 mg). A dapagliflozina levou a uma redução média semelhante na HbA_1c em relação ao basal até a semana 52 (LOCF), comparado com glipizida, demonstrando assim não inferioridade (Tabela 3). O tratamento com dapagliflozina levou a uma redução média significativa no peso corporal em relação ao basal até a semana 52, comparado com o aumento médio no peso corporal no grupo glipizida.

Nas semanas 104 e 208, a variação da média da HbA_1c ajustada em relação ao basal foi de ?0,32% e -0,10%, respectivamente; e a alteração do peso corporal foi de ?3,70 kg e -3,95 Kg, respectivamente, para os pacientes tratados com dapagliflozina; e variação da média ajustada de HbA1c em relação ao basal foi de ?0,14% e -0,20%, respectivamente, e alteração do peso corporal foi de 1,36 kg e 1,12 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com glipizida, com base na análise de medidas repetidas longitudinais (Figuras 4 e 5). O percentual de pacientes que atingiu perda de peso de ?5% (ajustado) nas semanas 104 e 208 foi de 23,8% e 10,2%, respectivamente, para os pacientes tratados com dapagliflozina; e 2,8% e 1,8%, respectivamente, para os pacientes tratados com glipizida.

Nas semanas 52, 104 e 208, a proporção de pacientes que descontinuou ou foram resgatados por falta de controle glicêmico (ajustada para a HbA1c basal) foi maior com glipizida combinado com metformina (3,6%, 21,6% e 44,9%, respectivamente) do que com a dapagliflozina combinado com metformina (0,2%, 14,5% e 39,4% respectivamente). Em 52, 104 e 208 semanas, respectivamente, uma proporção significativamente menor de pacientes em uso de dapagliflozina (3,5%, 4,3% e 5,0%) apresentou pelo menos um evento de hipoglicemia quando comparado com a glipizida (40,8%, 47,0% e 50,0%).

Tabela 3: Resultados na Semana 52 (LOCF* ) em um Estudo com Controle Ativo Comparando a Dapagliflozina à Glipizida como Terapia de Adição à Metformina

Parâmetro de Eficácia	Dapagliflozina +Metformina N=400†	Glipizida +Metformina N=401†
HbA1c (%)
Basal (média)	7,69	7,74
Variação em relação ao basal (média ajustada‡)	?0,52	?0,52
Diferença de glipizida+metformina (média ajustada‡)	0,00§
(IC de 95%)	(?0,11, 0,11)
Peso Corporal (kg)
Basal (média)	88,44	87,60
Variação em relação ao basal (média ajustada‡)	?3,22	1,44
Diferença de glipizida+metformina (média ajustada‡)	?4,65¶
(IC de 95%)	(?5,14, ?4,17)
Percentual de pacientes que atingiu perda de peso ?5% (ajustado)	33,3%¶	2,5%
(IC de 95%)	(28,7, 37,9)	(1,0, 4,0)

^* LOCF: última observação avançada.
^† Pacientes randomizados e tratados com basal e pelo menos uma medida de eficácia pós-basal.
^‡ Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor basal. § Não inferior a glipizida + metformina
^¶ Valor de p <0,0001.

Figura 4: Variação da Média Ajustada de HbA1c (%) em relação ao Basal ao Longo do Tempo na em um Estudo de 208 Semanas com Controle Ativo Comparando Dapagliflozina a Glipizida como Terapia de Adição à Metformina (Análise de Medidas Repetidas Longitudinais,)

As barras de erro representam os intervalos de confiança de 95% para a variação da média ajustadelação ao basal.

Figura 5: Variação da Média Ajustada do Peso Corporal em relação ao Basal ao Longo do Tempo em um Estudo de 208 Semanas com Controle Ativo Comparando Dapagliflozina a Glipizida como Adição à Metformina (Análise de Medidas Repetidas Longitudinais,)

As barras de erro representam os intervalos de confiança de 95% para a variação da média ajustada em relação ao basal.

Adição à sitagliptina isolada ou em combinação com metformina IR

Um total de 452 pacientes com diabetes tipo 2 que eram virgens de medicação, ou que eram tratados inicialmente com metformina ou um inibidor da DPP4 isoladamente ou em combinação, e que tinha controle glicêmico inadequado (HbA_1c ?7,0% e ?10,0% na randomização), foi randomizado neste estudo de 24 semanas, controlado com placebo com um período de extensão de 24 semanas para avaliar a dapagliflozina em combinação com sitagliptina (um inibidor da DPP4) isoladamente ou em combinação com metformina.

Os pacientes elegíveis foram estratificados com base na presença ou ausência de metformina de base (?1500 mg/dia) e dentro de cada estrato foram randomizados para dapagliflozina 10 mg combinado com sitagliptina 100 mg, uma vez ao dia, ou placebo combinado sitagliptina 100 mg uma vez ao dia. Duzentos e vinte e seis (226) pacientes foram analisados no estrato sitagliptina com metformina, 113 pacientes receberam dapagliflozina 10 mg com sitagliptina e metformina, e 113 pacientes receberam placebo com sitagliptina e metformina. A titulação da dose de dapagliflozina, sitagliptina ou metformina não era permitida durante o estudo.

Em pacientes que receberam sitagliptina, metformina e dapagliflozina 10 mg houve redução significativa de HbA_1c, HbA_1c nos pacientes com HbA1c ?8% no basal, glicemia de jejum e peso corporal comparado com o grupo placebo na semana 24 (ver Tabela 4).

Na semana 48, a variação da média ajustada em relação ao basal na HbA_1c, HbA_1c em pacientes com HbA1c ?8% no basal (não ajustada), Glicemia de jejum, Glicemia pós prandial, e peso corporal foi de ?0,44%, ?1,05 %, ?23,7 mg/dL, ?47,2 mg/dL, e ?2,53 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg combinado com sitagliptina e metformina, e 0,15%, ?0,54 %, 6,3 mg/dL, ?18,6 mg/dL, e ?0,45 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com placebo combinado com sitagliptina e metformina com base na análise de medidas repetidas longitudinais, excluindo os dados após o resgate.

Tabela 4: Resultados de Estudo de 24 Semanas (LOCF*) Controlado com Placebo de Sapagliflozina em Adição Combinada à Sitagliptina (Estratos com metformina) 

Parâmetro de Eficácia	dapagliflozina 10 mg +sitagliptina +metformina N=113†?	Placebo +sitagliptina +metformina N=113†?
HbA1c (%)
Basal (média)	7,80	7,87
Variação em relação ao basal (média ajustada‡)	?0,43	?0,02
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡) (IC de 95%)	?0,40§ (-0,58, -0,23)
Variação em relação ao basal na HbA1c em pacientes com HbA1c ?8% no basal (média ajustada‡)	?0,79§ (N = 39)	0,0 (N = 43)
Glicemia de jejum (mg/dL)
Basal (média)	165,9	164,7
Variação em relação ao basal na Semana 24 (média ajustada‡)	-26,2	3,0
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡) (IC de 95%)	?29,2§ (?38,0, ?20,4)
Peso corporal (Kg)
Basal (média)	93,95	94,17
Variação em relação ao basal (média ajustada‡)	?2,35	?0,47
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡) (IC de 95%)	?1,87§ (?2,61, ?1,13)
PAS sentado na Semana 8 em pacientes com PAS sentada no basal ?130 mmHg (mmHg)
Basal (média)	141,9	140,3
Variação em relação ao basal (média ajustada‡)	?5,3	?5,5
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡) (IC de 95%)	0,2 (?3,85, 4,32)
Glicose pós prandial de 2 horas ¶ (mg/dL)
Basal (média)	230,2	221,0
Variação em relação ao basal (média ajustada‡)	?48,9	?7,2
Diferença em relação ao placebo (média ajustada‡) (IC de 95%)	?41,6 (?55,4, ?27,8)
Pacientes com redução na HbA1c ? 0,7% (% ajustado)	28,0	16,0

^* LOCF: última observação avançada (antes do uso de medicação de resgate nos pacientes que necessitaram de resgate).
^† Pacientes randomizados e tratados com medida basal e pelo uma medida de eficácia pósbasal.
^‡ Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor basal.
^§ valor de p <0,0001 versus placebo.
^¶ Nível de glicose pós-prandial de 2 horas como uma resposta a um teste oral de tolerância de à glicose com 75 gramas (TOTG).

Terapia de Ação Combinada com insulina 

Um total de 808 pacientes com diabetes tipo 2 que tinham controle glicêmico inadequado (HbA_1c ?7,5% e ?10,5%) foi randomizado neste estudo de 24 semanas, controlado com placebo com um período de extensão de 80 semanas para avaliar a dapagliflozina como terapia de adição à insulina. Pacientes em um regime estável de insulina, com uma dose média de pelo menos 30 UI de insulina injetável por dia, por um período de pelo menos 8 semanas anteriores, e no máximo com dois OADs incluindo metformina foram randomizados depois de completar um período de inclusão de 2 semanas para receber dapagliflozina 2,5 mg, 5 mg, ou 10 mg, ou placebo em adição à sua dose atual de insulina e outros OADs, se apropriado.

Os pacientes foram estratificados de acordo com a presença ou ausência de OADs de base. A titulação da dose da insulina para maior ou menor era permitida apenas durante a fase de tratamento nos pacientes que não conseguiram atingir as metas glicêmicas específicas. As modificações na dose do medicamento do estudo cego ou OADs não eram permitidas durante a fase de tratamento do estudo, com exceção da diminuição dos OADs quando houvesse preocupação com hipoglicemia após a parada da terapia com insulina.

Neste estudo, 50% dos pacientes estavam em uso de 1 ou 2 OADs além da insulina; desses, 80% estavam em uso de metformina isolada e 14% estavam em uso de metformina mais outro OAD. Na semana 24, a dose de dapagliflozina de 10 mg proporcionou melhora significativa na HbA_1c, FPG, dose média de insulina e redução significativa no peso corporal quando comparado com o placebo em combinação com insulina, com ou sem até 2 OADs (ver tabela 5); o efeito da dapagliflozina na HbA_1c foi semelhante nos pacientes em uso isolado de insulina e nos pacientes em uso de insulina mais OADs.

Na semana 48 e 104, a variação da média ajustada em relação ao basal na HbA_1c foi de –0,93% e -0,71%; no FPG foi de -21,5 mg/dL e -18,2 mg/dL; e no peso corporal foi de ?1,79 kg e - 1,97 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg mais insulina; e a variação da média ajustada em relação ao basal na HbA_1c foi de ?0,43% e 0,06%, no FPG foi de ?4,4 mg/dL e -11,2 mg/dL, e no peso corporal foi de ?0,18 kg e 0,91 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com placebo mais insulina (ver Figura 6).

Na semana 24, uma proporção significativamente maior de pacientes em uso de dapagliflozina 10 mg pôde reduzir a dose da insulina em pelo menos 10% comparado com o placebo. A proporção de pacientes que precisou aumentar a dose da insulina ou ser descontinuado devido à falta de controle glicêmico (ajustada para a HbA_1c basal) foi maior no grupo placebo mais insulina (29,2%) que no grupo dapagliflozina 10 mg mais insulina (9,7%).

Nas semanas 48 e 104, a dose da insulina permaneceu estável comparada com o basal nos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg numa dose média de 76 UI/dia, mas continuou a aumentar (aumento médio de 10,5 UI/dia e 18,3 UI/dia, respectivamente, em relação ao basal) nos pacientes tratados com placebo. Nas semanas 48 e 104 (ajustada da HbA_1C basal), mais pacientes em uso de placebo (42,8% e 50,4%, respectivamente) precisou aumentar a dose de insulina para manter os níveis glicêmicos ou foram descontinuados devido à falta de controle glicêmico que nos pacientes em uso de dapagliflozina 10 mg (15,3% e 25,5%, respectivamente).

Em uma análise separada de pacientes em uso de insulina mais metformina IR isolada, melhoras semelhantes àquelas observadas na população total do estudo foram observadas nos pacientes tratados com dapagliflozina mais insulina com metformina na HbA1c, peso corporal, e dose média de insulina quando comparado com o placebo mais insulina com metformina na Semana 24 (Tabela 5). 

Tabela 5: Resultados do Estudo de 24 Semanas (LOCF*) Controlado com Placebo de dapagliflozina em Combinação com insulina com ou sem até 2 Terapias Antidiabéticas Orais  

Parâmetro de Eficácia	Dapagliflozina 10 mg	Placebo
População Intenção de tratar	N=194†‡	N=193†‡
HbA1c(%)
Basal (média)	8,58	8,46
Variação em relação ao basal (média ajustada§)	?0,90	?0,30
Diferença em relação ao placebo (média ajustada§) (IC de 95%)	?0,60¶ (?0,74, ?0,45)
Pacientes que recebiam insulina + metformina isoladamente**	N=83	N=77
HbA1c (%)
Basal (média)	8,52	8,43
Variação em relação ao basal (média ajustada§)	?0,93	?0,31
Diferença em relação ao placebo (média ajustada§) (IC de 95%)	?0,61 (?0,83, ?0,40)
População Intenção de tratar	N=194†‡	N=193†‡
Dose Média Diária de Insulina (UI)††
Basal (média)	77,96	73,96
Variação em relação ao basal (média ajustada§)	?1,16	5,08
Diferença em relação ao placebo (IC de 95%)	?6,23¶ (?8,84, ?3,63)
Percentual de pacientes com redução na dose média diária de insulina de pelo menos 10% ajustada para o basal	19,7%#	11,0%
Pacientes que recebiam insulina + metformina isoladamente**	N=83	N=77
Dose Média Diária de Insulina (UI) ††
Basal (média)	79,75	82,14
Variação em relação ao basal (média ajustada§)	?1,70	3,46
Diferença em relação ao placebo (IC de 95% )	?5,15 (?9,06, ?1,25)
Percentual de pacientes com redução na dose média diária de insulina de pelo menos 10% ajustada para o basal	19,0%	13,1%
População Intenção de tratar	N=194†‡	N=193†‡
FPG (mg/dL)
Basal (média)	173,7	170,0
Variação em relação ao basal (média ajustada§)	?21,7	3,3
Diferença em relação ao placebo (média ajustada§) (IC de 95%)	?25,0¶ (?34,3, ?15,8)
Pacientes que receberam insulina + metformina isoladamente**	N=83	N=77
FPG (mg/dL)
Basal (média)	173,8	166,3
Variação em relação ao basal (média ajustada§)	?25,7	11,4
Diferença em relação ao basal (média ajustada§) (IC de 95%)	?37,1 (?50,4, ?23.8)
População Intenção de tratar	N=194†‡	N=193†‡
Peso Corporal (kg)
Basal (média)	94,63	94,21
Variação em relação ao basal (média ajustada§)	?1,67	0,02
Diferença em relação ao basal (média ajustada§) (IC de 95%)	?1,68¶ (?2,19, ?1,18)
Pacientes que receberam insulina + metformina isoladamente**	N=83	N=77
Peso Corporal (kg)
Basal (média)	95,68	98,69
Variação em relação ao basal (média ajustada§)	?1,77	?0,06
Diferença em relação ao basal (média ajustada§) (IC de 95%)	?1,71 (?2,47, ?0,95)

^* LOCF: última observação avançada (antes do resgate para pacientes resgatados).
^† Pacientes randomizados e tratados com medida basal e pelo menos uma medida de eficácia pósbasal.
^‡ 50% dos pacientes estavam em uso de monoterapia com insulina no basal.
^§ Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor basal.
^** Análise post-hoc.
^¶ Valor de p <0,0001 versus placebo.
^# Valor de p <0,05 versus placebo.

Figura 6: Variação da Média Ajustada em relação ao Basal ao Longo do Tempo na HbA1c (%) no Estudo de 104 Semanas controlado com Placebo de dapagliflozina em Combinação com insulina com ou sem até 2 Terapias Antidiabéticas Orais Excluindo os Dados Após Aumento da Dose da insulina (Titulação)

As barras de erro representam os intervalos de confiança de 95% para a variação da média ajustada em relação ao placebo.

Estudos de Apoio

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas 

Farmacodinâmica 

Propriedades Farmacocinéticas 

Os comprimidos de Dapagliflozina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) são considerados bioequivalentes à coadministração das doses correspondentes de dapagliflozina e cloridrato de metformina XR administradas em conjunto como comprimidos individuais. 

Dados de segurança pré-clínica 

Cuidados de Armazenamento