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Para que serve

Giotrif é indicado como primeira linha de tratamento de pacientes adultos com um tipo específico de câncer de pulmão chamado de não pequenas células (CPNPC), do tipo adenocarcinoma avançado ou que tenha se espalhado para outros órgãos do corpo (metastático), e que tenha uma ou mais alterações (mutação) na célula do câncer (receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)), não tratados previamente com inibidores da tirosina quinase do EGFR.

Como o Giotrif funciona?

Giotrif atua sobre as células do câncer inibindo o crescimento ou progressão do tumor de forma seletiva através da ligação irreversível ao receptor ErbB. Este receptor está envolvido em importantes funções celulares, incluindo o crescimento e sobrevivência da célula.

Após administração oral, Giotrif atinge o pico de maior concentração no sangue 2 a 5 horas após tomada da dose.

A resposta ao afatinibe ocorreu rapidamente após o início do tratamento 41,3% dos pacientes responderam na semana 6 do tratamento, 8,7% na semana 12 e os 6,1% restantes tiveram resposta documentada na semana 18 ou posteriormente.

Contraindicação

Você não deve usar Giotrif se tiver alergia ao afatinibe ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Como usar

O comprimido de Giotrif deve ser ingerido por via oral e sem alimento; você não deve consumir alimentos pelo menos 3 horas antes e 1 hora após tomar Giotrif.

Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros com água. Se não for possível a administração do comprimido inteiro, ele pode ser dissolvido em aproximadamente 100 mL de água potável sem gás. Não se deve utilizar nenhum outro líquido. O comprimido deve ser colocado na água sem ser triturado e deve ser misturado no mesmo momento por até 15 minutos, até que o comprimido seja quebrado em partículas bem pequenas. A dispersão deve ser tomada imediatamente. Logo após, passar 100 mL de água no copo utilizado e tomar na sequência, para eliminar qualquer resíduo do medicamento que possa ter ficado no copo. A dispersão também pode ser administrada através de sonda nasogástrica.

Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC)

A dose diária recomendada de Giotrif é de 40 mg.

O tratamento com Giotrif deve ser continuado enquanto não houver progressão da doença ou até enquanto não ocorrerem reações adversas muito graves.

Aumento de dose

A dose diária máxima poderá ser aumentada para 50 mg, caso você não tenha apresentado reações adversas com a dose diária inicial de 40 mg nas 3 primeiras semanas de tratamento. A dose não deve ser aumentada caso você tenha passado por uma redução de dose anterior.

Ajuste de dose devido a reações adversas

O tratamento pode ser interrompido, ou a dose pode ter que ser ajustada devido a reações adversas. Você deve seguir as recomendações do seu médico.

Pacientes com mau funcionamento leve ou moderado dos rins ou fígado

Não são necessários ajustes da dose inicial de Giotrif. Se você tiver mau funcionamento grave dos rins ou fígado o uso de Giotrif não é recomendado.

Idade, raça, sexo

Nenhum ajuste de dose é necessário devido à idade, raça ou sexo.

População pediátrica

O tratamento de crianças ou adolescentes com Giotrif não é recomendado.

Uso de inibidores da P-gp

Se for necessário tomar inibidores da P-gp, estes devem ser administrados juntamente ou após Giotrif.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Giotrif?

Tome o medicamento assim que se lembrar. No entanto, se a próxima dose ocorrer nas próximas 8 horas, então a dose esquecida deverá ser pulada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções

Antes de iniciar o tratamento com Giotrif, seu médico deve verificar se o seu tumor possui a mutação do EGFR.

Diarreia

Durante o tratamento com Giotrif poderá ocorrer diarreia, inclusive grave, geralmente dentro das primeiras duas semanas do início do tratamento. Seu médico poderá sugerir o uso de medicamentos apropriados (como loperamida) e ingestão adequada de líquidos. Estas medidas devem ser iniciadas aos primeiros sinais de diarreia e mantidas até que os movimentos intestinais parem por 12 horas. Caso você tenha diarreia grave, talvez seja necessário interromper e reduzir a dose ou mesmo interromper o tratamento com Giotrif. Caso o seu quadro evolua para uma desidratação, pode ser necessária a administração de hidratação pela veia.

Eventos adversos relacionados à pele

Recomenda-se a utilização de roupas protetoras e/ou protetor solar quando você se expuser ao sol. Caso você apresente reações adversas na pele (vermelhidão, descamação e coceira), o uso de cremes hidratantes (emolientes) e antibióticos podem ajudar na continuação do tratamento com Giotrif. Se você apresentar reações na pele de forma prolongada e grave, talvez seja necessário interromper temporariamente o tratamento, reduzir a dose e procurar um dermatologista. O tratamento com Giotrif deverá ser interrompido ou abandonado, caso você apresente quadros graves de bolhas na pele, pele bolhosa ou descamação da pele.

Pacientes do sexo feminino, com baixo peso e com mau funcionamento dos rins (insuficiência renal)

Caso você tenha alguma destas características, recomenda-se que seu médico o acompanhe mais de perto, pois pode haver maior risco de desenvolver eventos adversos como diarreia, vermelhidão na pele/acne e inflamação da boca (estomatite), devido a uma maior quantidade de afatinibe no organismo.

Doença pulmonar intersticial (DPI)

Você deve procurar seu médico caso comece a ter e/ou apresente uma piora inexplicável dos sintomas pulmonares (como falta de ar, tosse, febre), pois poderá receber tratamento apropriado para tais sintomas e seu tratamento com Giotrif poderá ser interrompido temporária ou permanentemente.

Mau funcionamento grave do fígado

Caso você já tenha doenças no fígado antes do início do tratamento com Giotrif, recomendam-se exames periódicos. Se você tiver uma piora do funcionamento do fígado, seu médico poderá interromper seu tratamento com Giotrif temporária ou permanentemente.

Inflamação da córnea

Se você apresentar sintomas como inflamação grave do olho ou piora desta, lacrimejamento, sensibilidade à luz, visão borrada, dor no olho e/ou olho vermelho, seu médico o encaminhará a um oftalmologista. Deve-se interromper ou parar o tratamento caso seja diagnosticada ceratite ulcerativa (úlceras na córnea); neste caso, seu médico avaliará os riscos e benefícios de continuar com o uso de Giotrif. Caso você tenha histórico de inflamação ou úlceras na córnea ou olho seco grave, Giotrif deve ser usado com cautela. O uso de lentes de contato também é um fator de risco para inflamação ou ulceração da córnea.

Função do ventrículo esquerdo

Com base nos estudos clínicos disponíveis, não há indicação de que Giotrif cause efeitos adversos na capacidade de contração do coração. Se você possuir fatores de risco para doenças no coração ou se começar a apresentar sinais e/ou sintomas cardíacos poderá precisar de acompanhamento médico, bem como interromper ou parar o tratamento com Giotrif.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas

Reações muito comuns

Alteração das unhas, redução de apetite, sangramento do nariz, diarreia, inflamação da boca, náusea (enjoo), vômito, vermelhidão da pele, acne, coceira e pele seca.

Reações comuns

Infecção de urina, desidratação, diminuição do potássio no sangue, diminuição da sensibilidade do paladar, conjuntivite, olho seco, secreção nasal, inflamação da pele na junção entre os lábios superior e inferior, indigestão, aumento de enzimas do fígado, lesões dolorosas nas palmas das mãos e plantas dos pés, contrações musculares, diminuição do funcionamento dos rins, febre e redução de peso e alterações nas unhas.

Reações incomuns

Inflamação da córnea, reação inflamatória do pulmão e inflamação do pâncreas.

Reações raras

Síndrome de Stevens-Johnson (manifestação grave na pele, com surgimento de bolhas) e necrólise epidérmica tóxica (condição bolhosa grave na pele com lesão permanente da região afetada e toxicidade).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

População Especial

Lactose

Giotrif contém lactose. Se você tiver intolerância rara à galactose, deficiência de lactase Lapp ou má absorção glicose-galactose, não deve tomar este medicamento.

Fertilidade, gravidez e amamentação

O uso de Giotrif não é recomendado durante a gravidez, por não haver estudos suficientes com essa população. Portanto, você deve utilizar métodos contraceptivos para evitar engravidar enquanto estiver em tratamento com Giotrif e por pelo menos 2 semanas após a última dose. O uso de Giotrif durante a gravidez pode causar risco ao feto.

É provável que o afatinibe seja excretado no leite humano. Desta forma, Giotrif não deve ser usado durante a amamentação. É possível que Giotrif afete a fertilidade.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Composição

Giotrif 30 mg

Cada comprimido revestido contém:

44,34 mg de dimaleato de afatinibe, correspondentes a 30 mg de afatinibe.

Giotrif 40 mg

Cada comprimido revestido contém:

59,12 mg de dimaleato de afatinibe, correspondentes a 40 mg de afatinibe.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício, crospovidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, talco, azul de indigotina (laca de alumínio) e polissorbato 80.

Superdosagem

A superdose de afatinibe pode levar a vermelhidão/acne, diarreia, enjoo, vômito, sensação de fraqueza, tontura, dor de cabeça, dor abdominal e aumento de uma enzima do pâncreas (amilase).

Na eventualidade de uma superdose, você deve suspender o uso de Giotrif e procurar auxílio médico imediatamente.

Poderá ser necessário induzir o vômito ou realizar lavagem gástrica.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Interações com a Glicoproteína-P (P-gp)

Efeito dos inibidores e dos indutores de P-gp: dois estudos foram conduzidos a fim de avaliar o efeito do ritonavir, um potente inibidor de P-gp, na farmacocinética de afatinibe. Um estudo investigou a biodisponibilidade relativa de afatinibe com administração simultânea de ritonavir (200 mg duas vezes ao dia por 3 dias) ou 6 horas após uma dose única de 40mg Dimaleato de Afatinibe (substância ativa).

A biodisponibilidade relativa de afatinibe foi de 119% (ASC0-?) e 104% (C_máx) quando administrado simultaneamente com ritonavir, e 111% (ASC0-?) e 105% (C_máx) quando o ritonavir foi administrado 6 horas após Dimaleato de Afatinibe (substância ativa). Em um segundo estudo, quando o ritonavir (200 mg duas vezes ao dia por 3 dias) foi administrado 1 hora antes de uma dose única de 20 mg Dimaleato de Afatinibe (substância ativa), a exposição ao afatinibe aumentou em 48% (ASC0-?) e 39% (C_máx).

O pré-tratamento com rifampicina (600 mg uma vez ao dia por 7 dias), um potente indutor de P-gp, reduziu a exposição plasmática de afatinibe em 34% (ASC0-?) e 22% (C_máx), após administração de uma dose única de 40 mg Dimaleato de Afatinibe (substância ativa).

Efeito do afatinibe nos substratos de P-gp: com base em dados in vitro, afatinibe é um inibidor moderado de P-gp. Considera-se improvável que o tratamento com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) resulte em alterações nas concentrações plasmáticas de outros substratos de P-gp.

Com base nos dados in vitro, o afatinibe é considerado um substrato da P-gp. Com base nos estudos clínicos, a administração concomitante com fortes inibidores ou indutores da P-gp pode alterar a exposição ao afatinibe. Os resultados de um estudo sobre interações medicamentosas demonstraram que Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) pode ser seguramente associado a inibidores da P-gp (como o ritonavir), contanto que o inibidor seja administrado simultaneamente ou após Dimaleato de Afatinibe (substância ativa).

Caso sejam administrados antes Dimaleato de Afatinibe (substância ativa), inibidores fortes da P-gp (incluindo, mas não somente, ritonavir, ciclosporina A, cetoconazol, itraconazol, eritromicina, verapamil, quinidina, tacrolimo, nelfinavir, saquinavir e amiodarona) podem aumentar a exposição ao afatinibe e, por isso, devem ser usados com cautela.

Indutores fortes da P-gp (incluindo, mas não somente, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou erva-de- são-joão) podem reduzir a exposição ao afatinibe.

Proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP)

Estudos in vitro indicaram que o afatinibe é um substrato e um inibidor do transportador de BCRP.

Sistema de transporte de captação de medicamento: dados in vitro indicaram que as interações medicamentosas com afatinibe, devido à inibição dos transportadores OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, e OCT3 são consideradas improváveis.

Enzimas metabolizadoras de medicamentos

Enzimas do citocromo P450 (CYP): Efeito de indutores e inibidores das enzimas CYP: dados in vitro indicam que interações medicamentosas com afatinibe devido à inibição ou indução das enzimas CYP são consideradas improváveis. Descobriu-se que em humanos, as reações metabólicas catalisadas por enzima têm um papel insignificante no metabolismo de afatinibe.

Aproximadamente 2% da dose de afatinibe foi metabolizada pelo FMO3 e a n- desmetilação dependente do CYP3A4 foi muito baixa para ser detectada quantitativamente.
Efeito de afatinibe nas enzimas CYP: o afatinibe não é um inibidor ou indutor das enzimas CYP. Portanto, é improvável que Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) afete a metabolização de outros medicamentos dependentes das enzimas CYP.

UDP-glicuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1)

Os dados in vitro indicaram que interações medicamentosas com afatinibe devido à inibição da UGT1A1 são improváveis.

Interação Alimentícia

A coadministração Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) com uma refeição rica em gordura resultou em redução significativa da exposição ao afatinibe em aproximadamente 50% com relação à C_máx e 39% com relação à ASC0-?.

Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) não deve ser administrado com alimento.

Ação da Substância

Resultados de Eficácia

Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) em câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC)

A eficácia e a segurança da monoterapia com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) no tratamento de pacientes com CPNPC com mutações no EGFR foram demonstradas em 3 estudos clínicos controlados e randomizados (LUX-Lung 3; 1200.32 e LUX-Lung 6; 1200.34 e LUX-Lung 7; 1200.123) e um estudo clínico de fase II extenso de braço único (LUX-Lung 2; 1200.22). Estes quatro estudos incluíram pacientes caucasianos e asiáticos. Ao longo dos estudos clínicos, a participação de caucasianos variou entre 0 a 39% e a de asiáticos entre 43 a 100%. Os estudos LUX-Lung 3, LUX-Lung 6 e LUX-Lung 2 incluíram pacientes positivos para a mutação do EGFR, virgens de tratamento com inibidores da tirosina quinase do EGFR1, 2.

Nos estudos pivotais, os pacientes com os seguintes tipos de mutação no EGFR foram incluídos: Del 19, L858R, T790M, inserções no Éxon 20, S768I, G719A, G719S, G719C e L861Q.

Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) em pacientes com mutação positiva no EGFR virgens de tratamento com inibidores da tirosina quinase do EGFR

LUX-Lung 3 (1200.32)

A eficácia e a segurança Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) como primeira linha de tratamento, em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático (estadio IIIB ou IV) positivos para mutação do EGFR, foram avaliadas em um estudo global, randomizado, multicêntrico e aberto (LUX-Lung 3). Pacientes virgens de tratamento sistêmico para a doença avançada ou metastática foram selecionados para a presença de 29 diferentes mutações no EGFR, utilizando como base o método da reação em cadeia da polimerase (PCR) (TheraScreen: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd).

Os pacientes (n = 345) foram randomizados (2:1) para receber Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) 40 mg por via oral uma vez ao dia (n = 230) ou até 6 ciclos de cisplatina-pemetrexede (n = 115). A randomização foi estratificada de acordo com o status da mutação do EGFR (L858R; Del 19; outro) e raça (asiático; não asiático).

Foi permitido o escalonamento da dose Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) para 50 mg após o primeiro ciclo (21 dias) de tratamento caso não ocorressem eventos adversos relacionados ao medicamento ou estes fossem limitados (isto é, ausência de diarreia, rash cutâneo, estomatite e/ou outro evento adverso relacionado ao medicamento, maior do que grau 1 do Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos - CTCAE), em conformidade com a dosagem e sem prévia redução de dose.

O desfecho primário da sobrevida livre de progressão (SLP) (revisão independente, 221 eventos) mostrou uma melhora estatisticamente significativa na SLP mediana entre os pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) e os pacientes tratados com quimioterapia (11,1 vs 6,9 meses). Ao comparar o subgrupo pré-especificado de mutações comuns do EGFR (L858R ou Del 19), a diferença na SLP foi mais pronunciada (13,6 vs 6,9 meses). A porcentagem de pacientes vivos e sem progressão (taxa de SLP) em 12 meses foi de 46,5% em pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) e 22% em pacientes tratados com quimioterapia para a população do estudo global, e 51,1% vs 21,4% no subgrupo de mutações comuns.

O subgrupo de “outras” mutações (incomuns) foi pequeno (n = 37; 11%) e geneticamente heterogêneo (10 subtipos moleculares diferentes, com distribuição desigual entre os grupos de tratamento), o que limitou o valor e interpretação das análises estatísticas agrupadas neste subgrupo. Observaram-se respostas individuais e estabilização prolongada da doença em alguns pacientes com mutações incomuns.

A curva de Kaplan-Meier da análise de SLP primária é mostrada na Figura 1 e os resultados de eficácia estão resumidos na tabela 1. No momento da análise primária, um total de 45 pacientes (20%) tratados com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) e 3 pacientes (3%) tratados com quimioterapia estavam vivos e livres de progressão, e não foram considerados na Figura 1.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para SLP por grupo de tratamento no estudo LUX-Lung 3 (população global), de acordo com a revisão independente

Tabela 1: Resultados de eficácia Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) vs cisplatina-pemetrexede (estudo LUX-Lung 3) com base na análise primária a partir de 9 de fevereiro de 2012 (Revisão Independente)

A análise de SLP com base na revisão do investigador forneceu resultados similares (SLP mediana de 11,1 vs 6,7 meses, RR=0,49, p<0,0001) aos da revisão independente. O efeito na SLP foi consistente entre os subgrupos maiores, incluindo sexo, idade, raça, status ECOG e tipo de mutação (L858R, Del 19), tanto na revisão independente como na do investigador. Com base na revisão do investigador, a taxa de resposta global (TRG) foi de 69,1% vs 44,3%, e a taxa de controle de doença (TCD) foi de 90,0% vs 82,6% em pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) quando comparado com pacientes tratados com quimioterapia.

No subgrupo pré-definido de mutações comuns (Del 19, L858R) para Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) (n = 203) e quimioterapia (n = 104), a mediana de sobrevida global (SG) foi de 31,6 meses vs 28,2 meses (RR = 0,78, IC 95% (0,58, 1,06), p = 0,1090). Já no subgrupo da mutação (Del 19), a diferença entre a mediana de sobrevida global foi estatisticamente significativa para pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) em comparação à quimioterapia (mediana de 33,3 vs 21,1 meses, RR=0,54; IC 95% 0,362-0,792; p= 0,0015).

O benefício da SLP foi acompanhado por melhoria nos sintomas relacionados à doença, conforme avaliado pelos Questionários de Qualidade de Vida (QLQ-C30 e QLQ-LC13) da European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) retardou significativamente o tempo de piora dos sintomas pré-especificados de tosse (RR 0,6; p=0,0072) e de dispneia (RR 0,68; p=0,0145) em mais de 7 meses quando comparado com a quimioterapia. O tempo de piora da dor foi também maior com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa), mas não atingiu significância estatística (RR 0,83; p=0,1913).

Significativamente mais pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) em comparação com pacientes tratados com quimioterapia tiveram melhora da dispneia (64% vs 50%; p=0,0103). Observou-se uma tendência em favor Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) com relação à dor (59% vs 48%; p=0,0513), com itens individuais de dor alcançando significância (“ter dor”: 56,0% vs 40,0%; p=0,0095; “dor no peito”: 51,0% vs 37,0%; p=0,0184; “dor no braço ou ombro”: 41,0% vs 26,0%; p=0,0103). Com relação à tosse, em termos numéricos mais pacientes apresentaram melhora com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) (67% vs 60%; p=0,2444).

Pontuações médias ao longo do tempo referentes à qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) foram medidas utilizando-se o QLQ-C30 da EORTC. As pontuações médias ao longo do tempo para qualidade de vida global e para status de saúde global foram significativamente melhores para Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) comparado à quimioterapia. As pontuações médias foram significativamente melhores em 3 dos 5 domínios funcionais (físico, cognitivo e desempenho pessoal) e não mostraram diferença nos domínios funcionais emocional e social.

LUX-Lung 6 (1200.34)

O estudo LUX-Lung 6 (1200.34) tem um delineamento muito semelhante ao de LUX-Lung 3 (1200.32), porém foi conduzido exclusivamente na Ásia. Os pacientes (n = 364) foram randomizados (2:1) para receber Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) 40 mg por via oral uma vez ao dia (n = 242) ou até 6 ciclos de cisplatina-gencitabina (n = 122). A randomização foi estratificada de acordo com o status da mutação do EGFR (L858R; Del 19; outro).

Foi permitido o escalonamento da dose Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) para 50 mg após 21 dias de tratamento caso não ocorressem eventos adversos relacionados ao medicamento ou estes fossem limitados (isto é, ausência de diarreia, rash cutâneo, estomatite e/ou outro evento adverso relacionado ao medicamento, maior do que grau 1 do CTCAE), em conformidade com a dosagem Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) e sem prévia redução de dose.

O desfecho primário da sobrevida livre de progressão (SLP) (revisão independente, 221 eventos) mostrou uma melhora estatisticamente significativa na SLP mediana entre os pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) e os pacientes tratados com quimioterapia (11,0 vs 5,6 meses). Ao comparar o subgrupo pré-especificado de mutações comuns do EGFR (L858R ou Del 19), a diferença na SLP permaneceu constante (11,0 vs 5,6 meses).

A porcentagem de pacientes vivos e sem progressão (taxa de SLP) em 12 meses foi de 46,7% em pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) e 2,1% em pacientes tratados com quimioterapia para a população geral do estudo, e 56,4% vs 4,4% no subgrupo de mutações comuns.

A curva de Kaplan-Meier da análise de SLP primária é mostrada na Figura 2 e os resultados de eficácia estão resumidos na tabela 2. No momento da análise primária, um total de 57 pacientes (15,7%) tratados com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) estavam vivos e livres de progressão e não foram considerados na Figura 2.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para SLP por grupo de tratamento no estudo LUX-Lung 6 (população global), de acordo com a revisão independente

Tabela 2: Resultados de eficácia Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) vs cisplatina-gencitabina (estudo LUX-Lung 6), com base na análise primária a partir de 29 de outubro de 2012 (Revisão Independente)

¹n=324 (Dimaleato de Afatinibe (substância ativa): 216, cisplatina-gencitabina: 108)
² RC=resposta completa; RPa=resposta parcial; DE=doença estável.
³ Análise de SG a partir de 27 de dezembro 2013.
⁴ valor de p para SLP/SG baseado no teste log-rank estratificado; valor de p para Taxa de Resposta Objetiva e Taxa de Controle da Doença com base em regressão logística.

A análise de SLP com base na revisão do investigador forneceu resultados similares (SLP mediana de 13,7 vs 5,6 meses, RR= 0,26, IC=95% 0,19–0,36; p<0,0001) à da revisão independente. O efeito na SLP foi consistente entre os subgrupos maiores, incluindo sexo, idade, status ECOG e tipo de mutação (L858R, Del 19), tanto na revisão independente como na do investigador. Com base na revisão do investigador, a taxa de resposta global (TRG) foi de 74,4% vs 31,1%, e a taxa de controle de doença (TCD) foi de 93,0% vs 75,4% em pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) quando comparado com pacientes tratados com quimioterapia.

No subgrupo pré-definido de mutações comuns (Del 19, L858R) para Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) (n = 216) e quimioterapia (N = 108), a mediana de sobrevida global (SG) foi de 23,6 meses vs 23,5 meses (RR = 0,83, IC 95% 0,62-1,09, p = 0,1756). Já no subgrupo da mutação do Del 19, a diferença entre a mediana de sobrevida global foi estatisticamente significativa para pacientes tratados com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) em comparação à quimioterapia (mediana de 31,4 vs 18,4 meses, RR=0,64, IC= 95% 0,44–0,94; p=0,0229).

O benefício do SLP foi acompanhado por melhoria nos sintomas relacionados à doença, conforme avaliado pelos Questionários de Qualidade de Vida (QLQ-C30 e QLQ-LC13) da European Organization for Reasearch and Treatment of Cancer (EORTC). Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) retardou significativamente o tempo de piora dos sintomas pré-especificados de tosse, de dispneia e de dor (diferença entre os tratamentos: tosse (–6,34, IC 95% –9,10 a –3,58; p<0,0001), dispneia (– 9,89, IC 95% –12,13 a –7,66; p<0,0001) e dor (–5,89, IC 95% –8,50 a –3,27; p<0,0001)) quando comparado com a quimioterapia.

Pontuações médias ao longo do tempo referentes à qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) foram medidas utilizando-se o QLQ-C30 da EORTC. As pontuações médias ao longo do tempo para qualidade de vida global e para status de saúde global foram significativamente melhores para Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) comparado à quimioterapia.

LUX-Lung 2 (1200.22)

O LUX-Lung 2 foi um estudo de fase II, aberto e de braço único que investigou a eficácia e segurança Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) em 129 pacientes com adenocarcinoma de pulmão localmente avançado ou metastático (estadio IIIB ou IV) com mutações no EGFR e virgens de tratamento com inibidores da tirosina quinase do EGFR. Os pacientes foram incluídos para tratamento de primeira linha (n = 61) ou segunda linha (n = 68) (isto é, após falha de 1 regime prévio com quimioterapia). A avaliação do status da mutação do EGFR foi realizada em laboratório central. Os pacientes receberam 40 mg (n = 30) ou 50 mg (n = 99) de GIOTIRF uma vez ao dia.

O desfecho primário foi a Taxa de Resposta Global (TRG). Os desfechos secundários incluíram SLP, TCD e SG. Para os 61 pacientes tratados em primeira linha, a TRG confirmada foi de 65,6% e a TCD foi de 86,9%, de acordo com a revisão independente. A SLP mediana foi de 12 meses pela revisão independente e 15,6 meses pela avaliação do investigador. A SG mediana para a população tratada em primeira linha não foi atingida. De modo semelhante, a eficácia foi alta no grupo de pacientes que receberam quimioterapia prévia (n=68; TRG 57,4%; SLP de 8 meses pela revisão independente e de 10,5 meses pela avaliação do investigador; TCD 77,9%). A SG mediana para os pacientes em segunda linha foi de 23,3 meses (IC 95% 18,5 – 38).

LUX-Lung 7 (1200.123)

O LUX-Lung 7 é um estudo randomizado, global, aberto e de fase IIb que investiga a eficácia e segurança Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) em pacientes com adenocarcinoma de pulmão localmente avançado ou metastático (estadio IIIB ou IV) com mutações no EGFR em primeira linha de tratamento. Pacientes foram selecionados para a presença de mutações de ativação no EGFR (Del 19 e/ou L858R), utilizando o TheraScreen (EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd). Os pacientes (n = 319) foram randomizados (1:1) para receber Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) 40 mg por via oral uma vez ao dia (n = 160) ou gefitinibe 250 mg por via oral uma vez ao dia (n = 159). A randomização foi estratificada de acordo com o status da mutação do EGFR (Del 19; L858R) e presença de metástases cerebrais (sim; não).

Entre os pacientes randomizados, 62% eram do sexo feminino, a idade mediana foi 63 anos, 16% dos pacientes tinham metástases cerebrais, o desempenho basal de status ECOG foi 0 (31%) ou 1 (69%), 57% eram asiáticos e 43% não asiáticos. Os pacientes tinham uma amostra de tumor com uma mutação do EGFR categorizada como deleção do éxon 19 (58%) ou substituições L858R no éxon 21 (42%).

Os desfechos co-primários são SLP por revisão independente, tempo de tratamento até a falha (TTF) e SG. Desfechos secundários incluem TRG e TCD. O risco de progressão foi significantemente reduzido para afatinibe versus gefitinibe (veja tabela 3) e TRG foi 70% para afatinibe e 56% para gefitinibe.

A análise primária de SG será conduzida após o número de eventos necessários ocorrerem segundo o protocolo.

Tabela 3: Resultados de eficácia Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) vs gefitinibe (estudo LUX-Lung 7) com base na análise primária a partir de Agosto de 2015

¹ Análise de SG imatura a partir de Agosto 2015.
² Valor de p para SLP/TTF/SG baseado no teste log-rank estratificado.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O afatinibe é um bloqueador potente, seletivo e irreversível da família ErbB. Através de uma ligação covalente, afatinibe promove o bloqueio irreversível da sinalização de todos os homo e heterodímeros formados pelos membros da família ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 e ErbB4.

A sinalização anômala da via ErbB desencadeada, por exemplo, por mutações e/ou amplificação no EGFR, amplificação ou mutação no HER2 e/ou superexpressão do ligante ou receptor de ErbB, contribui para o fenótipo maligno de subgrupos de pacientes nos vários tipos de câncer.

Nos modelos de doença pré-clínicos com desregulação de mecanismos da via ErbB, o afatinibe como agente único bloqueia efetivamente a sinalização do receptor de ErbB resultando na inibição do crescimento ou regressão tumoral. Modelos de CPNPC com mutações no EGFR L858R ou Del 19 são particularmente sensíveis ao tratamento com afatinibe.

O afatinibe exerce atividade antitumoral significativa em linhagens de células de CPNPC in vitro e modelos tumorais in vivo (modelos transgênicos ou xenoenxertos) promovidos por isoformas de EGFR mutantes, tais como T790M, conhecidos por serem resistentes aos inibidores reversíveis de EGFR, erlotinibe e gefitinibe.

Eletrofisiologia cardíaca

Doses diárias de 50 mg Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) não resultaram em prolongamento significativo do intervalo QTcF, após administração única ou múltipla, em pacientes com tumores sólidos refratários ou recidivados. Não houve achados cardíacos de segurança com significância clínica, sugerindo que Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) não tem efeito relevante no intervalo QTcF.

Farmacocinética

Absorção e distribuição

Observam-se concentrações máximas (C_máx) de afatinibe após aproximadamente 2 a 5 horas da administração oral Dimaleato de Afatinibe (substância ativa). Um aumento leve, pouco mais que proporcional, foi observado nos valores médios de C_máx e ASC0-? na faixa de dose de 20 mg a 50 mg Dimaleato de Afatinibe (substância ativa).

A exposição sistêmica ao afatinibe diminuiu em 50% (C_máx) e 39% (ASC0-?) quando administrado com alimentação com alto teor de gordura, comparado com a administração em jejum.

Com base nos dados farmacocinéticos da população dos estudos clínicos em vários tipos de tumor, observou-se uma redução média de 26% na ASC?,ss na presença de alimentos consumidos até 3 horas antes ou 1 hora após administração Dimaleato de Afatinibe (substância ativa). Portanto, não se deve ingerir alimentos por pelo menos 3 horas antes e pelo menos 1 hora após tomar Dimaleato de Afatinibe (substância ativa).

A biodisponibilidade relativa média após a administração Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) foi de 92% (taxa média geométrica ajustada de ASC0-?) quando comparado a uma solução oral.

A ligação in vitro de afatinibe às proteínas do plasma humano é de aproximadamente 95%.
A resposta ao afatinibe ocorreu rapidamente após o início do tratamento: dos 129 pacientes (56,1%) com resposta objetiva pela revisão independente, 95 (41,3%) responderam na semana 6 do tratamento, 20 (8,7%) na semana 12 e os 14 pacientes restantes (6,1%) tiveram resposta documentada na semana 18 ou posteriormente.

Metabolismo e excreção

As reações metabólicas catalisadas por enzimas têm um papel insignificante no metabolismo de afatinibe in vivo. Os principais metabólitos circulantes do afatinibe são adutos covalentes a proteínas. Após a administração de uma solução oral de 15 mg de afatinibe, 85,4% da dose foi recuperada nas fezes e 4,3% na urina.

O composto precursor de afatinibe é responsável por 88% da dose recuperada. A meia-vida terminal aparente é de 37 horas. Concentrações plasmáticas de afatinibe no estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 8 dias de administrações múltiplas, resultando em um acúmulo de 2,77 vezes (ASC) e 2,11 vezes (C_máx).

Análise farmacocinética em populações especiais

Foi realizada análise farmacocinética de uma população de 927 pacientes com câncer (764 com CPNPC), tratados com Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) como monoterapia. Nenhum ajuste na dose inicial é considerado necessário para quaisquer das seguintes variáveis testadas.

Insuficiência renal

Menos de 5% de uma dose única de afatinibe é excretada pelos rins. A segurança, a farmacocinética e a eficácia Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal não foram avaliadas especificamente.

A exposição a Dimaleato de Afatinibe (substância ativa) aumentou moderadamente com a redução da depuração da creatinina (CrCL), isto é, para um paciente com CrCL de 60 ou 30 mL/min a exposição ao afatinibe (ASC?,ss) aumentou em 13% e 42%, e diminuiu em 6% e 20% para um pacientes com CrCL de 90 ou 120 mL/min, respectivamente, comparado a um paciente com CrCL de 79 mL/min (CrCL mediana na população global de pacientes analisados).

Insuficiência hepática

O afatinibe é eliminado principalmente por excreção biliar/fecal. Pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A) ou moderada (Child Pugh B) tiveram exposição semelhante em comparação com voluntários saudáveis, após administração de dose única de 50 mg Dimaleato de Afatinibe (substância ativa). Este fato é consistente com dados farmacocinéticos das populações provenientes de estudos clínicos em diversos tipos de tumor. Não foi estudada a farmacocinética do afatinibe em sujeitos com disfunção hepática grave (Child Pugh C).

Pacientes com insuficiência hepática leve e moderada identificada por testes de função hepática alterados, não se correlacionaram com nenhuma alteração significativa na exposição de afatinibe.

Idade

Não se observou nenhum impacto significativo da idade (faixa de 28 – 87 anos) na farmacocinética do afatinibe.

Peso corporal

A exposição plasmática (ASC?,ss) aumentou em 26% para um paciente de 42 kg (percentil 2,5) e diminuiu em 22% para um paciente de 95 kg (percentil 97,5) com relação a um paciente com peso de 62 kg (peso corporal mediano de pacientes na população global).

Sexo

Pacientes do sexo feminino tiveram uma exposição plasmática 15% maior (ASC?,ss, peso corporal corrigido) que os pacientes do sexo masculino.

Raça

Não houve diferença estatisticamente significativa na farmacocinética de afatinibe entre pacientes asiáticos e caucasianos. Além disso, nenhuma diferença evidente na farmacocinética de pacientes índio-americanos/nativos do Alaska ou negros pode ser detectada com base nos poucos dados disponíveis nestas populações (6 e 9 de 927 pacientes incluídos na análise, respectivamente).

Outras características/fatores intrínsecos do paciente com impacto significativo na exposição do afatinibe foram:

apacidade funcional ECOG, níveis de lactato desidrogenase, níveis de fosfatase alcalina e proteína total. A magnitude dos efeitos individuais destas covariáveis não foi considerada clinicamente relevante.

Histórico de tabagismo, consumo de álcool ou presença de metástases no fígado não tiveram impacto significativo na farmacocinética de afatinibe.

Cuidados de Armazenamento

Manter em temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido da luz e da umidade. Retirar o envoltório e o comprimido somente para uso.

O blister pode ser guardado por até 14 dias fora do envoltório, mantendo suas características inalteradas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

O comprimido revestido de Giotrif 30 mg

É azul escuro, redondo, biconvexo, com as bordas chanfradas, com o símbolo da empresa em uma face e T30 na outra.

O comprimido revestido de Giotrif 40 mg

É azul claro, redondo, biconvexo, com as bordas chanfradas, com o símbolo da empresa em uma face e T40 na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

MS – 1.0367. 0174

Farm. Resp.:
Dímitra Apostolopoulou
CRF-SP 08828

Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím.
E Farm. Ltda. Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra - SP
CNPJ 60.831.658/0021-10
SAC 0800-7016633

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ingelheim am Rhein,
Alemanha

Venda sob prescrição médica.