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Para que serve

Este medicamento é destinado ao tratamento da infertilidade feminina decorrente de anovulação, ou seja, para aquelas pacientes que não conseguem ovular.

Indux está somente indicado para pacientes que não ovulam que se incluem nas condições descritas nesta bula e para pacientes onde o citrato de clomifeno não está contraindicado. Outras causas de infertilidade devem ser excluídas ou adequadamente tratadas antes do tratamento.

Como este medicamento funciona?

Este medicamento ajuda o crescimento dos óvulos e com isso permite que eles sejam liberados do ovário para a fecundação. A ovulação ocorre geralmente de 6 a 12 dias após a administração de Indux.

Contraindicação

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade (alergia) ao citrato de clomifeno ou a qualquer componente da fórmula.

O tratamento com Indux é contraindicado em pacientes com doença no fígado ou histórico de disfunção hepática (fígado), em pacientes com tumores hormônio-dependentes ou em pacientes com metrorragia anormal (sangramento uterino) de origem indeterminada, cisto no ovário, exceto ovário policístico, uma vez que pode ocorrer uma dilatação adicional do cisto.

Como usar

O tratamento consiste de 3 ciclos, o qual pode ser contínuo ou alternado, a critério médico. Após o tratamento, você deve tentar engravidar. Entretanto, se ficar grávida durante o tratamento, deve-se interromper a medicação

A dose recomendada para o primeiro ciclo do tratamento é de 50 mg (1 comprimido) ao dia durante 5 dias.

Em pacientes que não menstruam o tratamento pode ser iniciado em qualquer período do ciclo menstrual.

Se for programada indução da menstruação pelo uso de progesterona ou se ocorrer menstruação espontânea, Indux deve ser administrado a partir do 5° dia do ciclo. Se a ovulação ocorrer com esta posologia, não há vantagem em aumentar a dose nos 2 ciclos seguintes.

Se a ovulação não ocorrer após o primeiro ciclo de tratamento, deve ser instituído um segundo ciclo com 100 mg ao dia durante 5 dias, após 30 dias do tratamento anterior.

O aumento da posologia não deve ultrapassar a dose e duração de 100 mg/dia por 5 dias. A maioria das pacientes responsivas ao Indux, ovulam após o primeiro ciclo de tratamento e 3 ciclos são suficientes para uma avaliação da terapêutica. Se não ocorrer menstruação ovulatória neste período de tempo, o diagnóstico deve ser revisto. A continuidade do tratamento após 3 ciclos não é recomendável nas pacientes que não manifestarem evidência de ovulação.

Dado que não foi demonstrada a inocuidade relativa ao tratamento cíclico prolongado, não se recomenda continuar o tratamento depois de 6 ciclos (incluindo 3 ciclos ovulatórios).

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Não tome dois comprimidos ao mesmo tempo para compensar o comprimido esquecido. O esquecimento de uma dose pode comprometer o tratamento e o ciclo ovulatório. Avise seu médico o mais rápido possível para receber novas orientações.

Precauções

Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (SHEO)

A Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (SHEO) foi reportada em pacientes recebendo tratamento com Indux isoladamente ou em combinação com gonadotrofinas. Casos raros das formas severas de SHEO foram reportados, e os seguintes sintomas ocorreram: efusão pericárdica (excesso de líquidos ao redor do coração), anasarca (edema ou inchaço generalizado), hidrotórax (excesso de líquido na cavidade pleural), abdômen agudo, insuficiência renal (redução da função dos rins), edema pulmonar (acúmulo de líquidos no pulmão), hemorragia ovariana (sangramento nos ovários), trombose venosa profunda (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de uma veia), torção do ovário e estresse respiratório agudo. Como resultado da concepção, pode ocorrer a progressão rápida da forma severa da síndrome.

Para se minimizar a possibilidade de um aumento ovariano anormal associado à terapêutica com Indux, recomenda-se utilizar a menor dose consistente com a previsão de bons resultados. A paciente deve ser aconselhada a procurar seu médico em caso de qualquer dor abdominal ou pélvica, aumento de peso, desconforto e/ou aumento de volume abdominal durante ou após tratamento com Indux. A dilatação máxima do ovário pode não ocorrer por vários dias após a descontinuação do tratamento com Indux. Algumas pacientes com síndrome do ovário policístico que são, de maneira não usual, sensíveis à gonadotrofina podem apresentar resposta exagerada às doses usuais de Indux.

Se você apresentar alguma anomalia em uso de Indux, seu médico deverá examiná-la e avaliar se houve surgimento de cistos ovarianos através do exame ginecológico da pelve. Se isto ocorreu o tratamento será suspenso pelo médico até a regressão total ao tamanho pré-tratamento. Aumento ovariano ou formação cística associada ao uso de Indux, normalmente regride espontaneamente depois de poucos dias ou semanas de descontinuação do tratamento. A maioria dessas pacientes devem ser observadas de forma conservadora. A dosagem e/ou duração do próximo ciclo de tratamento deve ser reduzido.

Sintomas visuais

Podem ocorrer turvação visual ou outros sintomas visuais, tais como pontos ou flashes (escotoma cintilante) durante ou logo após o tratamento com Indux. Estes distúrbios visuais são geralmente reversíveis; entretanto, casos de distúrbios visuais prolongados foram reportados inclusive após a descontinuação do tratamento com Indux. Os distúrbios visuais podem ser irreversíveis, especialmente com o aumento da dose e duração do tratamento. A significância destes sintomas visuais não foi esclarecida. Na ocorrência de anormalidades visuais, deve-se interromper o tratamento e proceder a um exame oftalmológico detalhado.

Outras Precauções

Deve-se ter cautela quando Indux é utilizado em pacientes com miomas uterinos em decorrência do potencial de aumento adicional dos miomas. Casos de hipertrigliceridemia (nível aumentado de triglicérides) foram reportados  na experiência pós-comercialização de Indux. Histórico familiar ou pré-existente de hiperlipidemia e o uso de doses maiores que as recomendadas e/ou duração maior do tratamento com Indux estão associados com risco de hipertrigliceridemia. O monitoramento periódico dos triglicerídeos no plasma pode ser indicativo nestes pacientes.

Gravidez Ectópica (gravidez que ocorre fora da cavidade do útero)

Existe uma chance aumentada de gravidez ectópica (incluindo tubária e ovariana) em mulheres que conceberam após terapia com Indux.

Efeitos Teratogênicos/Não teratogênicos

A incidência geral de relatos de anomalias congênitas em gestações induzidas por tratamento com Indux, durante a realização de estudos clínicos, está dentro dos limites observados na população em geral.

Perda da gravidez

A experiência de pacientes com todos os diagnósticos durante a investigação clínica de Indux demonstrou perda da gravidez (única ou múltipla) ou taxa de perda fetal de 21,4%.

Efeitos de Fertilidade: Gravidez múltipla

Há um aumento na probabilidade de ocorrência de gravidez múltipla relacionada ao tratamento com Indux. As potenciais complicações e os riscos decorrentes de gestação múltipla devem ser discutidos com a paciente antes do tratamento deste medicamento. Durante os estudos clínicos, a incidência de gravidez múltipla foi de 7,9% (186 de 2.369) pacientes que engravidaram nas quais os resultados foram reportados.

Reações Adversas

Este medicamento pode causar algumas reações indesejáveis. Caso você tenha uma reação alérgica, deve parar de usar o medicamento e informar seu médico o aparecimento de reações indesejáveis.

Reação muito comum

(ocorre em mais de 10% das pacientes que utilizam este medicamento): aumento do tamanho dos ovários, “flushes” vasomotores.

Reação comum

(ocorre entre 1% e 10% das pacientes que utilizam este medicamento): sintomas visuais, desconforto abdominal, náuseas e vômitos, dor de cabeça, sangramento uterino anormal, dor para urinar.

Reação rara

(ocorre entre 0,01% e 0,1% das pacientes que utilizam este medicamento): catarata, neurite óptica, convulsão.

Outras reações possíveis

Taquicardia, palpitações, pancreatite, aumento das transaminases, redução da espessura endometrial, hipertrigliceridemia. Foram recebidos relatos isolados da ocorrência de neoplasias/tumores endócrino-dependentes ou de seu agravamento. Hipertrigliceridemia, em alguns casos pancreatites, foram observadas em pacientes com hipertrigliceridemia pré-existente ou com histórico familiar e/ou com doses e duração de tratamento excedendo as recomendações posológicas descritas na bula. Existem novos casos de endometriose e exacerbação de endometriose pré-existente durante o tratamento com Indux

Gravidez múltipla, incluindo gravidez intrauterina e extrauterina simultânea foi reportada. Existe um aumento de probabilidade de gravidez ectópica (incluindo tubária e ovariana) em mulheres que engravidaram durante a terapia com o Indux.

Os sintomas visuais geralmente descritos como visão borrada ou pontos ou flashes (escotomas visuais) aumentam em incidência com o aumento da dose total. Estes sintomas parecem ser decorrentes da intensificação ou prolongamento após imagens, que também já foram reportadas. Os sintomas muitas vezes aparecem na primeira vez ou são acentuadas com a exposição a um ambiente com luminosidade/claridade excessiva. Escotoma definido oftalmologicamente, fosfenos e redução da acuidade visual foram reportados. Estes distúrbios visuais são geralmente reversíveis; entretanto, casos de distúrbios visuais prolongados foram reportados após a descontinuação do tratamento com Indux. Os distúrbios visuais podem ser irreversíveis, especialmente com aumento da dose e da duração do tratamento.

População Especial

Gravidez

Indux não deve ser utilizado durante a gravidez 

Lactação

Não se sabe se Indux é excretado no leite humano. Indux pode reduzir a lactação.

Composição

Cada comprimido contém:

• Citrato de clomifeno - 50 mg
• Excipiente -  1 comp.

(amido, lactose monoidratada, óxido de ferro amarelo, amidoglicolato de sódio, estereato de magnésio).

Superdosagem

Não foram relatados casos de intoxicação aguda com Indux, mas o número de casos registrados de superdose é pequeno. No caso de superdose medidas apropriadas de suporte devem ser empregadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Não há relatos específicos de interação com outros medicamentos, entretanto, o médico deve ser informado pela paciente sobre outros medicamentos em uso concomitante, principalmente medicamentos que atuam na síntese do colesterol. 

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Uma revisão de onze publicações constantes entre 1964 e 1978 mostrou que a gravidez ocorreu em 35% das 5.154 pacientes com disfunção ovulatória que receberam Citrato de Clomifeno (substância ativa). Em um trabalho publicado no New England Journal of Medicine, o clomifeno mostrou ser mais eficaz do que a metformina no tratamento da infertilidade feminina. A síndrome dos ovários policísticos afeta de 7% a 8% das mulheres nos EUA e pode ser a principal causa de infertilidade feminina. Foram acompanhadas 626 mulheres inférteis com síndrome dos ovários policísticos.

Dentre elas, 208 foram tratadas com metformina e placebo, 209 com Citrato de Clomifeno (substância ativa) e placebo e 209 com uma combinação de clomifeno e metformina por mais de 6 meses. A medicação foi descontinuada assim que a gravidez foi confirmada e as mulheres foram acompanhadas até o nascimento dos bebês. O índice de nascimentos no grupo que recebeu clomifeno foi de 22,5% (47 de 209), enquanto no grupo da metformina foi de 7,2% (15 de 208). No grupo que recebeu a combinação dos dois medicamentos foi de 26,8% (56 de 209). O índice de gravidez múltipla foi de 6% no grupo que recebeu clomifeno, 0% no da metformina e 3,1% no da combinação dos dois medicamentos.

A perda fetal no primeiro trimestre não teve diferença significativa nos 3 grupos. Entretanto, o índice de concepção entre as mulheres que ovularam foi significativamente maior nos grupos do clomifeno (39,5%) e da combinação de medicamentos (46%) e menor no grupo da metformina (21,7%). Com exceção das complicações na gravidez, os efeitos adversos foram similares em todos os grupos, embora os efeitos colaterais gastrointestinais tenham sido mais frequentes e os sintomas vasomotores e ovulatórios menos frequentes no grupo que recebeu metformina.

Os pesquisadores concluíram que o clomifeno, um agonista parcial do receptor dos estrogênios usado no tratamento da infertilidade feminina é mais eficaz que a metformina, fármaco usado para o tratamento do diabetes, considerado facilitador de gravidez.

Em um estudo clínico randomizado cruzado controlado com placebo, foi administrado clomifeno ou placebo por três meses para 118 mulheres com infertilidade inexplicada. O maior aumento nas taxas de concepção em três meses ocorreu quando clomifeno foi dado a mulheres com infertilidade há mais de três anos (14% clomifeno contra 3% para o placebo). Os autores sugeriram que os casais com infertilidade inexplicada de duração inferior a três anos são essencialmente normais, mas há muitas vezes um distúrbio da ovulação sutil corrigida pela terapia com clomifeno em pacientes com mais de três anos de infertilidade.

Outro estudo randomizado avaliou se o tratamento com Citrato de Clomifeno (substância ativa) e inseminação intra-uterina (IIU) resultou em aumento da fecundidade, quando comparada com a relação periovulatória em 67 casais com infertilidade inexplicada ou, endometriose cirurgicamente corrigida. Quatorze gestações ocorreram em 148 ciclos de tratamento, que foi significativamente maior do que as cinco gestações em 150 ciclos não tratados.

Além de ser usado como uma terapia empírica na infertilidade inexplicada, o clomifeno tem sido utilizado concomitantemente com tecnologias de reprodução assistida. Promove o desenvolvimento de folículos múltiplos, quando administrado a mulheres que ovulam, levando à ovulação múltipla e elevando os níveis de progesterona na fase lútea. Pode ser usado isoladamente, ou pode ser usado para reduzir a quantidade de gonadotrofinas administrados para superovulação controlada em preparação para as técnicas de reprodução assistida.

Dois ensaios clínicos randomizados comparando o tratamento com clomifeno com a progesterona na fase lútea inadequada demonstraram taxas semelhantes de gravidez (20% a 30%) em cada tratamento (5,6). O clomifeno, ao contrário de progesterona exógena, não prolonga a fase lútea, diminuindo assim a ansiedade e o período de incerteza sobre a concepção de casais inférteis. 

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Citrato de Clomifeno (substância ativa) (Citrato de Clomifeno (substância ativa)) é um agente não esteroide, com propriedades estrogênicas e antiestrogênicas, que pode induzir a ovulação em certas mulheres que não ovulam. 

Compete com o estrogênio endógeno nos receptores estrogênicos hipotalâmicos. A resposta ovulatória ao tratamento cíclico com Citrato de Clomifeno (substância ativa) parece ser mediada através do aumento da produção das gonadotrofinas pituitárias, produzindo aumento da secreção de GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina) e dos níveis de LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo estimulante), o que resulta em estimulação ovariana, com consequente maturação do folículo ovariano e desenvolvimento do corpo lúteo. Aumento da excreção urinária de gonadotrofinas e estrogênio sugere o envolvimento da hipófise. A ovulação ocorre geralmente de 6 a 12 dias após a série de Citrato de Clomifeno (substância ativa).

Propriedades Farmacocinéticas

Há poucos dados disponíveis sobre a farmacocinética do Citrato de Clomifeno (substância ativa)

Estudos em humanos com Citrato de Clomifeno (substância ativa) marcado com 14C têm demonstrado que sua absorção é rápida.

Parte de Citrato de Clomifeno (substância ativa) e seus metabólitos (mensurados na forma de 14C) podem, portanto, permanecer no organismo durante o início da gravidez nas mulheres que conceberam no ciclo menstrual do ciclo de tratamento com Citrato de Clomifeno (substância ativa).

A excreção cumulativa média do fármaco marcado com ¹⁴C pela urina e fezes é de aproximadamente 50% da dose oral administrada após 5 dias em 6 indivíduos, com excreção urinária média de 7,8% e excreção pelas fezes média de 42,4%; menos de 1% por dia foi excretado nas amostras de fezes e de urina coletados do dia 31 até o dia 53 após a administração de Citrato de Clomifeno (substância ativa) marcado com ¹⁴C.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogenicidade

O uso prolongado de Citrato de Clomifeno (substância ativa) pode aumentar o risco do desenvolvimento de um tumor ovariano borderline ou invasivo.

Os estudos de toxicidade a longo prazo em animais não foram realizados para avaliar o potencial carcinogênico de Citrato de Clomifeno (substância ativa).

Mutagenicidade

O potencial mutagênico de Citrato de Clomifeno (substância ativa) não foi avaliado. 

Cuidados de Armazenamento

Manter à temperatura ambiente (15°C a 30°C). Proteger da luz e manter em lugar seco.

Dizeres Legais

Farm. Resp.: Dr. Adriano Pinheiro Coelho
CRF-SP  22.883

Registrado por: EMS SIGMA PHARMA LTDA
Rod. Jornalista F. A. Proença, Km 08 Bairro Chácara Assay – Hortolândia/SP
CEP: 13.186-901
CNPJ: 57.507.378/0003-65
Indústria Brasileira.