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MabThera SC é usado no tratamento de linfoma não Hodgkin folicular ou linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, doenças em que os linfócitos B (células do sistema imunológico) desempenham papel importante.

MabThera SC é usado no tratamento de indução em associação a outros quimioterápicos e no tratamento de manutenção para linfoma não Hodgkin folicular.

MabThera SC é usado no tratamento de indução em associação com quimioterapia CHOP para o tratamento de linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B.

Como o Mabthera SC funciona?

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MabThera SC contém o ingrediente ativo rituximabe, um anticorpo produzido fora do corpo e que se liga a receptores nos linfócitos B, levando à destruição dessas células. O crescimento anormal de linfócitos B é responsável por doenças como o linfoma (tumor do tecido linfático).

O tempo médio para saber se MabThera SC está sendo eficaz depende do tratamento prescrito pelo médico, das características do seu organismo e da doença.

Não use Mabthera SC se você teve reação alérgica grave a esse medicamento, a algum excipiente do produto ou a qualquer proteína de origem de roedor.

Reações alérgicas graves costumam ser placas avermelhadas na pele e sensação intensa de coceira e inchaço no rosto, lábios, boca ou garganta que causa dificuldade de engolir ou respirar.

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

Mabthera SC se destina apenas ao tratamento do Linfoma não Hodgkin.

Posologia do Mabthera SC

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Todos os pacientes devem sempre receber sua primeira dose (ciclo 1) por administração intravenosa de MabThera (via intravenosa). A formulação subcutânea deve ser dada apenas no segundo ciclo ou nos ciclos subsequentes.

Pré-medicação, consistindo de analgésico / antipirético (por exemplo, paracetamol), anti-histamínico (por exemplo, difenidramina) e glicocorticoide, deverá ser sempre dada antes de cada administração de Mabthera SC.

Mabthera SC deve ser sempre administrado em local com recursos completos para ressuscitação disponíveis e sob estrita supervisão de um médico experiente.

Mabthera SC deve ser injetado de forma subcutânea na parede abdominal e nunca em áreas onde a pele esteja vermelha, ferida, sensível, rígida ou em áreas onde há manchas ou cicatrizes. Não há dados disponíveis quanto à realização da injeção em outras áreas do corpo, portanto, as injeções devem ser restritas à parede abdominal.

Durante o curso do tratamento com Mabthera SC, outros medicamentos de administração subcutânea devem ser administrados preferencialmente em locais de aplicação diferentes.

Se uma injeção for interrompida, ela pode ser retomada no mesmo local ou outro local de administração no abdome pode ser usado, se apropriado.

Você será observado por pelo menos 15 minutos após a administração de Mabthera SC.

O esquema e a duração do tratamento com Mabthera SC serão estabelecidos pelo médico, dependendo do seu organismo e da resposta ao tratamento. Caso você perca alguma das aplicações prescritas, seu médico deverá ser informado.

Mabthera SC não pode ser administrado por via oral, intramuscular ou intravenosa.

É importante checar a rotulagem do medicamento para assegurar que a formulação (intravenosa ou subcutânea) e a concentração apropriadas estão sendo dadas ao paciente, conforme prescrito.

A substituição por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Mabthera SC?

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Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Mabthera SC.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico ou do cirurgião-dentista.

Informe seu médico se você tem alguma doença do coração, como angina (dor no peito), batimentos anormais do coração, insuficiência cardíaca ou teve infarto do miocárdio.

Informe ao médico se está usando remédios para controlar a pressão arterial, pois Mabthera SC pode causar diminuição da pressão arterial durante a primeira infusão do medicamento. É possível que o médico peça para suspender o uso desses medicamentos pelo menos 12 horas antes da administração de Mabthera SC.

Informe seu médico se você é alérgico a outras medicações ou substâncias, a alimentos, conservantes ou corantes.

Se você tem alguma doença pulmonar, a chance de ter problemas respiratórios durante a administração de Mabthera SC pode ser maior.

Durante o tratamento com Mabthera SC, algumas vacinas não podem ser tomadas e outras poderão ser menos eficazes. Avise seu médico, caso necessite de alguma vacina durante o tratamento.

Seu médico poderá recomendar tratamento preventivo para a síndrome de lise tumoral (alterações decorrentes da destruição tumoral).

Seu médico poderá solicitar monitoramento da contagem de células sanguíneas. Durante o tratamento, você poderá apresentar alterações no exame de sangue, como diminuição de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas (células que auxiliam na coagulação). Essas alterações costumam ser passageiras, e seu médico acompanhará os resultados. Pode ser necessário realizar exames sanguíneos regularmente para controle dessas alterações.

O tratamento com Mabthera SC não deve ser iniciado em pacientes com infecções graves ativas, por isso é importante avisar seu médico caso você apresente sintomas que possam sugerir infecção, como febre, calafrios, mal-estar intenso ou tosse prolongada.

Informe ao médico se você tem ou teve hepatite B. O tratamento com Mabthera SC não deve ser iniciado se você estiver com hepatite B em atividade.

Informe seu médico se ocorrer graves reações de pele.

A substituição por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Principais interações medicamentosas

Antes de iniciar o tratamento, certifique-se de que seu médico tenha conhecimento de que você está tomando outros medicamentos (incluindo aqueles que não foram prescritos por ele). Isso é importante, visto que o uso de mais de um medicamento ao mesmo tempo poderá reforçar ou diminuir os efeitos dos medicamentos.

Até o momento, não há informações de que Mabthera SC possa causar doping.

Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista, se você estiver fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Informe ao médico imediatamente, caso você não se sinta bem enquanto estiver recebendo Mabthera SC.

Experiência advinda dos estudos clínicos em Onco-Hematologia com a formulação subcutânea

O perfil de segurança de Mabthera SC foi comparável ao da formulação intravenosa.

As reações cutâneas locais, incluindo reações no local de injeção, foram muito comuns (> 1/10) em pacientes que receberam Mabthera SC. No estudo de fase 3 SABRINA (BO22334), reações cutâneas locais foram relatadas em até 23% dos pacientes recebendo Mabthera SC.

As reações cutâneas locais mais comuns no braço de Mabthera SC foram eritema no local de injeção (13%), dor no local de injeção (8%) e edema no local da injeção (4%).

Os eventos observados após administração subcutânea foram leves a moderados, exceto por um paciente do estudo SABRINA que relatou um episódio grave de vermelhidão no local de injeção.

Reações cutâneas locais de qualquer grau no braço de Mabthera SC foram mais comuns durante o primeiro ciclo subcutâneo (ciclo 2), seguido pelo segundo ciclo, e a incidência diminui com as injeções subsequentes.

Não foram observados casos de reações alérgicas ou de hipersensibilidade grave após administração subcutânea durante o programa de desenvolvimento.

Informações adicionais relacionadas a reações adversas graves a medicamentos selecionadas

Reações relacionadas à administração:

O risco de reações agudas relacionadas à administração associadas com a formulação subcutânea de Mabthera SC foi avaliado em dois estudos clínicos. Em um desses estudos, reações graves relacionadas à administração foram relatadas em dois pacientes (vermelhidão no local de injeção e boca seca) após administração de Mabthera SC.

Experiência advinda dos estudos clínicos em Onco-hematologia com a formulação intravenosa

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão listadas em ordem decrescente de gravidade.

As frequências são definidas como

• Muito comum ? 10%;
• Comum ? 1% e < 10%;
• Incomum ? 0,1% e < 1%.

MabThera (via intravenosa) em monoterapia / terapia de manutenção

As reações adversas foram relatadas durante até 12 meses após o tratamento em monoterapia e até um mês depois do tratamento de manutenção com MabThera (via intravenosa).

Tabela 1. Resumo das reações adversas ao medicamento (RAMs) relatadas em pacientes com linfoma folicular ou de baixo grau que receberam MabThera (via intravenosa) em monoterapia (N = 356) ou MabThera (via intravenosa) como tratamento de manutenção (N = 671) nos estudos clínicos

Para cada termo, a frequência foi baseada em reações de todos os níveis (de leve a grave), com exceção de expressões marcadas com "*", para as quais a frequência foi baseada somente nas reações graves. Somente a maior frequência observada em qualquer estudo é relatada.

MabThera (via intravenosa) em combinação com quimioterapia em Linfoma não Hodgkin (LNH) e leucemia linfoide crônica (LLC)

MabThera SC não é indicado para o tratamento de LLC.

Tabela 2. Resumo de eventos adversos relatados em pacientes que receberam R-CHOP (MabThera (via intravenosa) associado com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) em linfoma difuso de grandes células B (N = 202), R-CHOP em linfoma folicular (N = 234) em R-CVP (MabThera (via intravenosa) associado com ciclofosfamida, vincristina e prednisolona) em linfoma folicular (N = 162 ), R-FC (MabThera (via intravenosa) associado com fludarabina e ciclofosfamida) em LLC previamente não tratados (N = 397) ou com recaída / refratária (N = 274)

Classe de órgãos e sistemas	Muito comum (? 10%)	Comum (? 1% - < 10%)
Infecções e infestações	Bronquite	Bronquite aguda, sinusite, hepatite B*
Distúrbios do sangue e sistema linfático	Neutropenia#, neutropenia febril (febre associada a baixo número de neutrófilos), trombocitopenia (redução de plaquetas no sangue)	Pancitopenia (redução de todas as células do sangue), granulocitopenia (redução dos granulócitos do sangue)
Distúrbios do tecido subcutâneo e de pele	Alopecia	Distúrbios da pele
Distúrbios gerais e do local de administração		Cansaço, tremores

*Inclui as infecções primárias e reativações; frequência baseada no regime R-FC em LLC com recaída / refratária. A frequência foi baseada somente em reações graves. Apenas a maior frequência observada em qualquer estudo foi relatada.
#Neutropenia prolongada e / ou de início tardio após a finalização do curso de R-FC em LLC não tratado previamente ou com recaída / refratária.

Os seguintes termos foram relatados como eventos adversos, no entanto, em incidência semelhante (< 2% de diferença entre os grupos) ou menor no grupo de MabThera (via intravenosa), em comparação com os grupos de controle

• Hematotoxicidade (toxicidade sanguínea);
• Infecção neutropênica (infecção associada a baixo número de glóbulos brancos);
• Infecção de trato urinário;
• Choque séptico (falência circulatória aguda de causa infecciosa);
• Superinfecção do pulmão;
• Infecção de implante;
• Septicemia estafilocócica (infecção generalizada causada por estafilococos);
• Infecção de pulmão;
• Rinorreia (coriza);
• Edema pulmonar (acúmulo de líquido nos pulmões);
• Insuficiência cardíaca;
• Distúrbio sensorial;
• Trombose venosa (obstrução total ou parcial de uma veia por um coágulo);
• Trombose venosa profunda de membros (formação de coágulo sanguíneo em uma veia profunda);
• Mucosite (inflamação da mucosa) sem outros eventos;
• Sintomas gripais;
• Inchaço de membro inferior;
• Fração de ejeção anormal (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação);
• Febre;
• Deterioração de saúde física geral;
• Queda;
• Falência de múltiplos órgãos;
• Hemocultura (exame para pesquisa de bactérias no sangue) positiva;
• Controle inadequado de diabetes mellitus.

Informações adicionais relacionadas a reações adversas graves a medicamentos selecionados

Reações relacionadas à infusão - Monoterapia, quatro semanas de tratamento:

Sinais e sintomas sugestivos de reações relacionadas à infusão foram predominantemente vistos durante a primeira infusão.

Pressão baixa, febre, calafrios, tremores, urticária, broncoespasmo, sensação de inchaço da língua ou garganta (angioedema), náusea, fadiga, dor de cabeça, prurido, falta de ar, rinite, vômito, rubor e dor nos locais com doença ocorreram em associação à infusão de MabThera (via intravenosa) como parte de um complexo de sintomas relacionados à infusão.

Alguns sintomas de síndrome de lise tumoral também foram observados.

Reações relacionadas à infusão - Terapia em combinação (R-CVP em LNH; R-CHOP em linfoma difuso de grandes células B; R-FC em Leucemia Linfóide Crônica):

Reações graves relacionadas à infusão ocorreram em, aproximadamente, 12% dos pacientes durante o primeiro ciclo de tratamento com Mabthera (via intravenosa) em combinação com quimioterapia.

A incidência de reações relacionadas à infusão grave diminuiu substancialmente nas infusões subsequentes ocorrendo em menos de 1% dos pacientes no oitavo ciclo de terapia.

As reações adicionais relatadas foram dificuldade de digestão, erupção cutânea, pressão alta, taquicardia, sintomas de síndrome de lise tumoral (toxicidade causada pela destruição tumoral). Foram relatados casos isolados de infarto do miocárdio, fibrilação atrial (distúrbio do ritmo cardíaco), edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Infecções - Monoterapia, quatro semanas de tratamento:

Mabthera (via intravenosa) induziu depleção de células B em 70% a 80% dos pacientes, porém, associou-se com diminuição do nível sérico de imunoglobulinas (anticorpos) em apenas uma minoria de pacientes.

Infecções bacterianas, virais, fúngicas e de etiologia desconhecida, independentemente da causa, ocorreram em 30,3% de 356 pacientes.

Infecções graves (graus 3/4), incluindo sepse, ocorreram em 3,9% dos pacientes.

Infecções - Tratamento de manutenção (LNH) até dois anos:

As maiores frequências de infecções gerais, incluindo as de graus 3 e 4, foram observadas durante o tratamento com Mabthera (via intravenosa).

Não houve toxicidade cumulativa em relação às infecções relatadas com o fim do período de manutenção de dois anos.

Dados de estudos clínicos apresentaram casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP - complicações neurológicas graves) fatais em pacientes com LNH que ocorreram após a progressão da doença e retratamento.

Infecções - Terapia em combinação (R-CVP em LNH; R-CHOP em linfoma difuso de grandes células B; R-FC em leucemia linfoide crônica):

Nenhum aumento na frequência de infecções ou infestações foi observado.

As infecções mais comuns foram das vias respiratórias superiores, relatadas por 12,3% dos pacientes em R-CVP. Infecções sérias foram relatadas em 4,3% dos pacientes que receberam R-CVP. Nenhuma infecção potencialmente fatal foi relatada durante o estudo.

No estudo Mabthera (via intravenosa) + CHOP, a incidência global de infecções graus 2 a 4 foi de 45,5% no grupo de Mabthera (via intravenosa) + CHOP. As infecções fúngicas graus 2 a 4 foram mais frequentes no grupo de Mabthera (via intravenosa) + CHOP (4,5% versus 2,6% no grupo CHOP); essa diferença foi devida à maior incidência de infecções localizadas por Candida durante o período de tratamento.

A incidência de herpes-zoster (infecção por vírus que afeta comumente as costas e / ou o peito e provoca ardores, bolhas na pele e dor) grau 2 a 4 foi maior no grupo de Mabthera (via intravenosa) + CHOP (4,5% versus 1,5% no grupo de CHOP).

A proporção de pacientes com infecções grau 2 a 4 e / ou com neutropenia febril foi de 55,4% no grupo de Mabthera (via intravenosa) + CHOP.

Em pacientes com LLC, a incidência de eventos adversos grau 3 ou 4 em pacientes com infecção por hepatite B (infecção primária e reativação) foi de 2% de R-FC.

Eventos hematológicos - Monoterapia de quatro semanas:

Neutropenia grave foi relatada em 4,2% dos pacientes, anemia grave foi relatada em 1,1% dos pacientes, e trombocitopenia grave foi relatada em 1,7% dos pacientes.

Eventos hematológicos - Tratamento de manutenção (LNH) até dois anos:

Houve maior incidência de leucopenia graus 3 - 4 [observação 2%, Mabthera (via intravenosa) 5%] e neutropenia [observação 4%, Mabthera (via intravenosa) 10%] no grupo de MabThera (via intravenosa), em comparação com o grupo de observação.

A incidência de trombocitopenia graus 3 - 4 [observação 1%, Mabthera (via intravenosa) < 1%] foi baixa. Levou 12 meses ou mais para os níveis de células B retornarem aos valores normais em, aproximadamente, metade dos pacientes com dados disponíveis sobre a recuperação das células B após o final do tratamento de indução de Mabthera (via intravenosa).

Eventos hematológicos - Terapia combinada (R-CVP em LNH; R-CHOP em linfoma difuso de grandes células B; R-FC em leucemia linfoide crônica):

Durante o curso de tratamento, em estudos com Mabthera (via intravenosa) em combinação com quimioterapia, leucopenia e neutropenia foram geralmente relatadas com maior frequência, em comparação com o tratamento que utiliza quimioterapia sozinha. Entretanto, a maior incidência de neutropenia em pacientes tratados com Mabthera (via intravenosa) e quimioterapia não foi associada a uma maior incidência de infecções e infestações, em comparação a pacientes tratados apenas com quimioterapia.

Estudos em pacientes LLC não tratados previamente e LLC com recaída / refratária estabeleceram que em alguns casos, a neutropenia foi prolongada ou teve um início tardio após tratamento no grupo de Mabthera (via intravenosa) em combinação com FC.

Não foram observadas diferenças relevantes entre os dois braços de tratamento relacionadas à anemia ou à trombocitopenia graus 3 e 4.

No estudo de LLC de primeira linha, anemia grau 3 / 4 foi relatada em 4% dos pacientes tratados com R-FC, e trombocitopenia grau 3 / 4 foi relatada em 7% dos pacientes do grupo de R-FC. No estudo de LLC recaída / refratária, eventos adversos, como anemia graus 3/4, foram relatados em 12% dos pacientes tratados com RFC, e trombocitopenia grau 3/4 foi relatado em 11% dos pacientes no grupo de R-FC.

Eventos cardiovasculares - Monoterapia, quatro semanas de tratamento:

Eventos cardiovasculares foram relatados em 18,8% dos pacientes durante o período de tratamento. Os eventos relatados mais frequentemente foram pressão baixa e pressão alta.

Foram relatados casos de arritmias (alteração da frequência dos batimentos cardíacos) graus 3 ou 4 [incluindo taquicardia ventricular e supraventricular (arritmias com aumento da frequência cardíaca)] e angina pectoris (dor torácica) durante a infusão de Mabthera (via intravenosa).

Eventos cardiovasculares - Tratamento de manutenção (LNH) até dois anos:

A incidência de distúrbios cardíacos graus 3 - 4 foram comparáveis entre os dois grupos de tratamento.

Eventos cardíacos foram relatados como eventos adversos graves em < 1% dos pacientes em observação e em 3% dos pacientes com MabThera (via intravenosa)
Fibrilação atrial	1%
Infarto do miocárdio	1%
insuficiência ventricular esquerda	< 1%
Isquemia miocárdica	< 1%

Eventos cardiovasculares - Terapia combinada (R-CVP em LNH; R-CHOP em linfoma difuso de grandes células B; R-FC em leucemia linfoide crônica):

No estudo R-CHOP, a incidência de arritmias cardíacas (alteração da frequência dos batimentos cardíacos) graus 3 e 4, predominantemente arritmias supraventriculares (arritmias com aumento da frequência cardíaca), como taquicardia (aumento da frequência cardíaca) e flutter / fibrilação atrial (distúrbios do ritmo cardíaco), foi maior no grupo de R-CHOP (6,9% dos pacientes), quando comparado ao grupo de CHOP (1,5% dos pacientes).

Todas essas arritmias ocorreram durante a infusão de Mabthera (via intravenosa) ou estavam associadas com condições predisponentes, como febre, infecção, infarto agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular pré-existentes.

Não houve diferença entre os grupos de R-CHOP e CHOP quanto à incidência de outros eventos cardíacos graus 3 e 4, incluindo insuficiência cardíaca, miocardiopatia e manifestações de doença coronariana.

Em LLC, a incidência global de distúrbios cardíacos de grau 3 ou 4 foi baixa, tanto na primeira linha do estudo (4% R-FC, 3% FC) como no estudo com pacientes portadores de LLC recaída / refratária (4% R-FC, 4% FC).

Níveis de IgG (imunoglobulina ou anticorpos do tipo G) -Tratamento de manutenção (LNH) até dois anos:

Após o tratamento de indução, os níveis medianos de IgG permaneceram abaixo do Limite Inferior da Normalidade (LIN) (< 7g/L) em ambos os grupos, em observação e com Mabthera (via intravenosa).

No grupo em observação, os níveis medianos de IgG aumentaram subsequentemente acima do LIN, mas permaneceram constantes durante o tratamento com Mabthera (via intravenosa).

A proporção de pacientes com níveis de IgG abaixo do LIN foi de cerca de 60% no grupo de Mabthera (via intravenosa) ao longo do período de dois anos de tratamento, enquanto diminuiu no grupo de observação (36% após dois anos).

Eventos neurológicos -Terapia combinada (R-CVP em LNH; R-CHOP em linfoma difuso de grandes células B; R-FC em leucemia linfoide crônica):

Durante o período de tratamento, 2% dos pacientes no grupo de Mabthera (via intravenosa) + CHOP, todos com fatores de risco cardiovascular, apresentaram acidente vascular cerebral tromboembólico (derrame cerebral) durante o primeiro ciclo de tratamento.

Não foi observada diferença entre os grupos de tratamento quanto à incidência de outros eventos tromboembólicos. Em contraste, 1,5% dos pacientes apresentou eventos vasculares cerebrais no grupo de CHOP que ocorreram durante o período de acompanhamento.

Em LLC, a incidência global de eventos adversos do sistema nervoso de grau 3 ou 4 foi baixa, tanto na primeira linha do estudo (4% R-FC, 4% FC) como no estudo em pacientes com LLC recaída / refratária (3% R FC, 3% FC).

Subpopulações - Monoterapia, quatro semanas de tratamento - Pacientes idosos (> 65 anos):

A incidência de qualquer evento adverso a medicamento e de eventos adversos graus 3 e 4 relacionados foi similar em pacientes idosos e jovens, sendo 88,3% versus 92%, para qualquer evento adverso a medicamento, e 16,0% versus 18,1%, para eventos graus 3 e 4 relacionados.

Subpopulações - Terapia em combinação - Pacientes idosos (> 65 anos):

A incidência de eventos adversos do sistema sanguíneo e linfático graus 3 / 4 foi maior nos pacientes idosos (> 65 anos), em comparação com pacientes mais jovens previamente não tratados ou com LLC recaída ou refratária.

Subpopulações - Terapia em combinação - Doença volumosa “bulky” (tumores sólidos):

Pacientes com doença volumosa apresentaram maior incidência de eventos adversos graus 3 e 4 relacionados que pacientes sem doença volumosa (25,6% versus 15,4%).

A incidência de qualquer evento adverso a medicamento foi semelhante nos dois grupos (92,3% em doença volumosa versus 89,2% em doença não volumosa).

Subpopulações - Retratamento com monoterapia:

A porcentagem de pacientes que relataram qualquer evento adverso a medicamento e eventos adversos graus 3 e 4 relacionados que receberam retratamento com ciclos subsequentes de Mabthera (via intravenosa) foi similar ao porcentual de pacientes relatando qualquer evento adverso ou eventos adversos graus 3 e 4 após a exposição inicial (95,0% versus 89,7%, para qualquer evento relacionado, e 13,3% versus 14,8%, para eventos graus 3 e 4 relacionados).

Experiência pós-comercialização - Mabthera SC

Até o momento não há dados disponíveis de MabThera SC pós comercialização.

Experiência pós-comercialização - Mabthera (via intravenosa)

Linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica

As frequências relatadas nesta seção (raro, muito raro) são baseadas na exposição de comercialização estimada e em grande parte dos dados derivados de relatos espontâneos.

Outros casos de eventos graves relacionados à infusão foram relatados durante o uso pós-comercialização de Mabthera (via intravenosa).

Como parte de uma contínua vigilância pós-comercialização da segurança de Mabthera (via intravenosa), as reações adversas graves abaixo foram observadas.

Sistema cardiovascular:

Foram observados eventos cardíacos graves, incluindo insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio, principalmente em pacientes com doenças cardíacas prévias e / ou quimioterapia cardiotóxica (quimioterapia com toxicidade para o coração) e mais associados com reações relacionadas à infusão.

Vasculites (inflamação de um vaso sanguíneo), predominantemente cutâneas (na pele), como vasculites leucocitoclásticas (inflamação de vasos sanguíneos), têm sido relatadas muito raramente.

Sistema respiratório:

Insuficiência / falência respiratória, infiltrados pulmonares no contexto de reações relacionadas à infusão foram observados.

Além dos eventos pulmonares associados à infusão, pneumopatia intersticial, alguns com evolução fatal, foram reportados.

Sangue e sistema linfático:

Casos de trombocitopenia (redução das plaquetas que auxiliam na coagulação do sangue) reversível aguda relacionados à infusão têm sido relatados.

Pele e anexos:

Foram relatadas raramente reações bolhosas graves de pele, inclusive com alguns casos fatais de necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson (lesões graves da pele).

Sistema nervoso:

Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR).

Sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, dor de cabeça, convulsões e alteração da saúde mental associada ou não à pressão alta. Um diagnóstico de SEPR/SLPR deve ser confirmado por meio de neuroimagem.

Os casos relatados tiveram fatores de risco reconhecidos para SEPR/SLPR, incluindo doenças de base, pressão alta, terapêutica imunossupressora e / ou quimioterapia.

Casos de comprometimento de pares cranianos (nervos cranianos), acompanhados ou não de neuropatia periférica (lesão nervosa periférica), foram relatados raramente. Alguns sinais e sintomas relativos a pares cranianos, tais como grave perda visual, auditiva ou de outro sentido e paralisia facial, ocorreram em momentos diversos e até alguns meses após terapia com Mabthera (via intravenosa).

Corpo como um todo:

Reações semelhantes à doença do soro (doença com comprometimento sanguíneo) foram relatadas raramente.

Infecções e infestações:

Foram reportados casos de reativação de hepatite B (inflamação do fígado causada pelo vírus da hepatite B), sendo a maioria relacionada a indivíduos que receberam Mabthera (via intravenosa) associado à quimioterapia citotóxica (quimioterapia destruição direta de células tumorais).

Outras infecções virais graves, tanto novas quanto reativações ou exacerbações, algumas das quais fatais, foram relatadas durante tratamento com Mabthera (via intravenosa). A maioria dos pacientes havia recebido Mabthera (via intravenosa) em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Exemplos dessas infecções virais graves são infecções causadas pelos herpes-vírus [citomegalovírus (CMV), vírus varicela zoster e herpes simples], vírus JC (leucoencefalopatia multifocal progressiva – LMP, complicações neurológicas graves) e vírus da hepatite C.

A progressão do sarcoma de Kaposi (tipo de tumor de tecido conjuntivo) foi observada em pacientes expostos a Mabthera (via intravenosa) com sarcoma de Kaposi pré-existente. Esses casos ocorreram em indicações não aprovadas, e a maioria dos pacientes era HIV positivo.

Sistema gastrintestinal:

Perfuração gastrintestinal, em alguns casos levando à morte, foi observada em pacientes que receberam Mabthera (via intravenosa) em combinação com quimioterapia para linfoma não Hodgkin.

Experiência pós-comercialização - alterações laboratoriais (Mabthera (via intravenosa))

Linfoma não Hodgkin

Sangue e sistema linfático:

Raramente o aparecimento de neutropenia ocorreu mais de quatro semanas após a última infusão de Mabthera (via intravenosa).

Pós-comercialização:

Em estudos de Mabthera (via intravenosa) em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom (anomalia dos glóbulos brancos com produção aumentada de anticorpos), foram observados aumentos transitórios nos níveis séricos de IgM (imunoglobulina ou anticorpos do tipo M) após o início do tratamento, os quais poderiam estar associados com hiperviscosidade e sintomas correlatos.

O aumento transitório da IgM no geral retornou aos níveis basais dentro de quatro meses.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa por meio do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país, e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe ao seu médico.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Mabthera SC em crianças ainda não foram estabelecidas.

Embora Mabthera SC não esteja aprovado para uso pediátrico, hipogamaglobulinemia, em alguns casos, grave, tem sido observada em pacientes pediátricos que fizeram uso do medicamento, exigindo a administração de imunoglobulina em longo prazo como terapia de substituição.

As consequências da diminuição acentuada de células B em longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Geralmente, pacientes que recebem Mabthera SC não apresentam efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas, mas Mabthera SC pode causar tonturas em algumas pessoas. Porém, algumas medicações usadas antes da infusão para evitar as reações infusionais podem causar sonolência (antialérgicos).

Caso você tenha dúvidas a respeito dos medicamentos usados antes da infusão, pergunte ao médico ou à enfermeira.

Gravidez e amamentação

Informe ao médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou no prazo de 12 meses depois do seu término. Você deve utilizar métodos contraceptivos eficazes antes de receber Mabthera SC, durante o tratamento e por 12 meses após seu término.

A formulação subcutânea contém uma enzima chamada hialuronidase humana recombinante (rHuPH20). Os estudos farmacocinéticos e toxicológicos em animais demonstraram redução no peso do feto e aumento no número de perdas fetais após injeção dessa enzima.

Não se sabe se rituximabe administrado à mãe passa para o leite materno. Porém, como a IgG (principal anticorpo que combate doenças) da mãe passa para o leite, Mabthera SC não deve ser administrado durante a amamentação.

Mabthera SC deve ser descontinuado imediatamente em caso de gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe ao médico se estiver amamentando.

Apresentações

Solução injetável; caixa com 1 frasco ampola de 15 mL com 11,7mL (1.400 mg / 11,7 mL).

Via subcutânea.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco com 11,7 mL contém

Rituximabe 1.400 mg.

Excipientes: hialuronidase humana recombinante (rHuPH20)*, L-histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado, ?,?-trealose di-hidratada, L-metionina, polissorbato 80.

*Hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) é uma enzima usada para aumentar a dispersão e a absorção do medicamento quando administrado por via subcutânea.

Há experiência limitada com superdosagem advinda dos estudos clínicos em pessoas.

Como MabThera SC é administrado sob supervisão médica, é pouco provável que você receba mais medicação que o prescrito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Os dados sobre possíveis interações medicamentosas com Rituximabe são limitados até o momento.

Em pacientes com LLC, a coadministração com rituximabe não mostrou ter efeito na farmacocinética de fludarabina ou ciclofosfamida. Além disso, não houve efeito aparente de fludarabina e ciclofosfamida sobre a farmacocinética do rituximabe.

Administração concomitante de MTX não tem efeito na farmacocinética de Rituximabe em pacientes com AR. Rituximabe não interage com alimentos.

Pacientes que desenvolvem anticorpos humanos anticamundongo (HAMA) ou anticorpos humanos antiquiméricos (HACA) poderão desenvolver reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando utilizarem outros anticorpos monoclonais.

No programa de estudos clínicos em AR, 373 pacientes tratados com Rituximabe receberam terapia subsequente com outros DMARDs (Drogas Anti-Reumáticas Modificadoras da Doença), sendo que 240 receberam um biológico após Rituximabe. Nesses pacientes, a taxa de infecções graves, durante o tratamento com Rituximabe (antes de receber um biológico), foi de 6,1 por 100 pacientes/ano versus 4,9 por 100 pacientes/ano após tratamento subsequente com um biológico.

Solução para diluição para infusão

Resultados da eficácia

Linfoma não Hodgkin (LNH) de baixo grau ou folicular

Monoterapia

Tratamento inicial, semanal, em quatro doses:

No estudo pivotal, 166 pacientes com LNH de baixo grau ou folicular de células B, recidivado ou resistente à quimioterapia receberam quatro doses de 375 mg/ de Rituximabe em infusão IV, uma vez por semana. A taxa de resposta global (TRG) na população ITT (intenção de tratamento) foi de 48% (IC95% 41% - 56%), com 6% de respostas completas (RC) e 42% de respostas parciais (RP). A mediana projetada do tempo para progressão da doença nos pacientes responsivos foi de 13 meses.

Em uma análise de subgrupo, a TRG foi maior em pacientes com subtipos histológicos da “International Working Formulation” B, C e D, em comparação com o subtipo A (58% versus 12%), foi maior em pacientes cuja maior lesão era < 5 cm versus > 7 cm no seu maior diâmetro (53% versus 38%) e foi maior em pacientes que apresentaram recidiva quimiossensível versus recidiva quimiorresistente (definida como duração de resposta < três meses) (50% versus 22%). A TRG em pacientes previamente tratados com transplante de medula óssea autóloga foi de 78% contra 43% em pacientes não submetidos a transplante de medula óssea autóloga. Idade, gênero, grau do linfoma, diagnóstico inicial, presença ou ausência de doença volumosa, desidrogenase láctica (LDH) alta ou normal ou presença de doença extranodal não apresentaram efeito estatisticamente significativo (teste exato de Fisher) sobre a resposta a Rituximabe.

Relação estatisticamente significativa foi encontrada entre taxas de resposta e comprometimento da medula óssea. Quarenta por cento dos pacientes com comprometimento da medula óssea responderam, em comparação a 59% dos pacientes sem comprometimento da medula óssea (p = 0,0186). Esse achado não foi suportado por uma análise de regressão logística passo a passo, na qual os seguintes fatores foram identificados como prognósticos: tipo histológico, positividade bcl-2 no quadro inicial, resistência à última quimioterapia e doença volumosa.

Tratamento inicial, semanal, em oito doses:

Em um estudo multicêntrico de braço único, 37 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente à quimioterapia receberam oito doses de 375 mg/m² de Rituximabe em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 57% (IC 95% 41% - 73%; RC 14%, RP 43%), com uma mediana projetada do tempo até a progressão da doença de 19,4 meses (variando de 5,3 até 38,9 meses).

Doença volumosa, tratamento inicial, semanal, em quatro doses:

Em dados compilados de três estudos, 39 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, com doença volumosa (lesão única > 10 cm de diâmetro), recidivado ou resistente à quimioterapia receberam quatro doses de 375 mg/m² de Rituximabe, em infusão IV, uma vez por semana. A TRG foi 36% (IC_95% 21% - 51%, RC 3%, RP 33%), com a mediana do tempo até a progressão da doença de 9,6 meses (variando de 4,5 até 26,8 meses).

Retratamento, semanal, em quatro doses:

Em um estudo multicêntrico, de braço único, 58 pacientes com LNH de células B, baixo grau ou folicular, recidivado ou resistente à quimioterapia, que haviam apresentado resposta objetiva a um tratamento anterior com Rituximabe foram novamente tratados com quatro doses de 375 mg/m² de Rituximabe em infusão IV, uma vez por semana. Três desses pacientes já haviam recebido dois ciclos anteriores de Rituximabe antes do estudo; portanto, receberam o terceiro já após a inclusão. Dois pacientes foram retratados duas vezes durante o estudo. Para os 60 retratamentos, a TRG foi 38% (IC95% 26% - 51%; RC 10%; e RP 28%), com mediana projetada do tempo para progressão da doença de 17,8 meses (variando de 5,4 até 26,6). Esse dado é comparado favoravelmente com o tempo de 12,4 meses até a progressão da doença obtido após o primeiro tratamento com Rituximabe.

Em associação à quimioterapia

Tratamento inicial:

Em um estudo randomizado, aberto, 322 pacientes com linfoma folicular sem tratamento prévio foram randomizados para receber quimioterapia CVP (ciclofosfamida 750 mg/m², vincristina 1,4 mg/m² até o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg/m²/dia nos dias 1 a 5) a cada três semanas, por oito ciclos, ou Rituximabe 375 mg/m² associado com CVP (R-CVP). Rituximabe foi administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento. No total, 321 pacientes (162 R-CVP, 159 CVP) receberam o tratamento e foram analisados quanto à eficácia.

O tempo mediano de acompanhamento foi de 53 meses. O esquema R-CVP levou a benefícios significativos, em comparação com CVP apenas em relação ao desfecho primário, tempo até a falha do tratamento (27 meses versus 6,6 meses, p < 0,0001, teste log-rank). A proporção de pacientes com resposta tumoral (RC, RCu - não confirmada, RP) foi significantemente maior (p < 0,0001 teste do qui-quadrado) no grupo R-CVP (80,9%) que no grupo CVP (57,2%). O tratamento com R-CVP, em comparação ao CVP, prolongou significativamente o tempo até a progressão da doença ou óbito em 33,6 meses e 14,7 meses, respectivamente (p < 0,0001, teste log-rank). A duração mediana da resposta foi de 37,7 meses no grupo R-CVP e de 13,5 meses no grupo CVP (p < 0,0001, teste log-rank). A diferença entre os grupos de tratamento, em relação à sobrevida global, mostrou forte benefício clínico (p = 0,029, teste log- rank estratificado por centro de estudo): a porcentagem de sobrevida em 53 meses foi de 80,9% para pacientes no grupo R-CVP, em comparação a 71,1% para pacientes no grupo CVP.

Os resultados de outros três estudos clínicos randomizados, usando Rituximabe em combinação com outros regimes de quimioterapia, além do CVP, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona), MCP (mitoxantrona, clorambucil e prednisona), CHVP (ciclofosfamida, doxorrubicina, teniposido e prednisona) / alfainterferona também demonstraram melhorias significativas nas taxas de resposta, nos parâmetros dependentes do tempo e sobrevida global. Os principais resultados dos quatro estudos estão resumidos na Tabela 1 a seguir.

Tabela 1. Resumo dos principais resultados de quatro estudos clínicos randomizados Fase III que avaliaram o benefício de Rituximabe em diferentes regimes quimioterápicos em linfoma folicular

Abreviações: TA - tempo de acompanhamento do paciente; M - meses; TRG - taxa de resposta global; RC - resposta completa; TPF - tempo até falha do tratamento; TPP - tempo até progressão ou óbito; NA - não atingido; taxa SG - taxa de sobrevida global no período da análise; SLP - sobrevida livre de progressão; SLE - sobrevida livre de evento.

Terapia de manutenção

Linfoma não Hodgkin folicular não tratado previamente

Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase III, 1.193 pacientes com linfoma folicular avançado não tratado previamente receberam terapia de indução com R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R- FCM (ciclofosfamida, fludarabina e mitoxantrona) (n = 44), de acordo com a escolha do investigador. Um total de 1.078 pacientes respondeu à terapia de indução, dos quais 1.018 foram randomizados para terapia de manutenção com Rituximabe (n = 505) ou observação (n = 513). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados com relação às características basais e condição da doença. O tratamento de manutenção com Rituximabe consistiu em infusão simples de Rituximabe na dose de 375 mg/m² de superfície corpórea a cada dois meses, até a progressão da doença, ou por período máximo de dois anos.

Após o tempo mediano de observação de 25 meses da randomização, a terapia de manutenção com Rituximabe resultou em melhora clínica e estatisticamente significante no desfecho primário de sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador (SLP), quando comparada ao grupo de observação em pacientes com Linfoma não Hodgkin folicular não tratado previamente (Tabela 2). Essa melhora na SLP foi confirmada por um comitê de revisão independente (IRC) (Tabela 2).

O benefício significativo do tratamento de manutenção com Rituximabe foi também observado para os desfechos secundários de sobrevida livre de eventos (SLE), tempo para o próximo tratamento antilinfoma (TNLT), tempo para a próxima quimioterapia (TNCT) e taxa de resposta global (TRG) (Tabela 2).

A atualização da análise correspondente ao tempo mediano de observação de 73 meses a partir da randomização confirma os resultados da análise primária (Tabela 2).

Tabela 2. Resumo dos resultados de eficácia para manutenção com Rituximabe versus observação (tempos medianos de observação de 25 e 73 meses)

NA: não atingido. 1 mês = 30,4375 dias (ou seja 365,25 dias / 12 meses).
Valores de p e taxas de risco para os desfechos de tempo até o evento foram calculados usando o teste de log-rank estratificado e regressão de Cox estratificado, respectivamente. Os fatores de estratificação foram os tratamentos de indução recebidos e resposta ao tratamento de indução. Valores de p para as taxas de resposta foram calculados usando o teste ?², e odds ratio foi calculado usando regressão logística (as análises da taxa de resposta não foram ajustadas).
a. Corte clínico: 14/janeiro/2009. Tempo mediano de observação: 25,5 meses.
b. Corte clínico: 31/janeiro/2013. Tempo mediano de observação: 73 meses.
c. Com base nas avaliações do investigador.

A terapia de manutenção com Rituximabe proporcionou benefício consistente em todos os subgrupos avaliados: gênero (homens, mulheres), idade (< 60 anos, ? 60 anos), índice de prognóstico internacional para linfoma folicular (FLIPI) (1, 2 ou 3), terapia de indução (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) e independente da qualidade de resposta ao tratamento de indução (RC ou RP).

Linfoma não Hodgkin folicular recidivado / refratário

Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase III, 465 pacientes com LNH folicular recidivado / refratário foram randomizados em uma primeira etapa para terapia de indução com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona, n = 231) ou com Rituximabe mais CHOP (R-CHOP, n = 234). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados em relação às características basais e condição da doença. Um total de 334 pacientes alcançou remissão completa ou parcial na fase de indução e foi randomizado em uma segunda etapa para o tratamento de manutenção com Rituximabe (n = 167) ou observação (n = 167). O tratamento de manutenção com Rituximabe consistiu em infusão simples de Rituximabe na dose de 375 mg/m² de superfície corpórea a cada três meses, até a progressão da doença, ou por período máximo de dois anos.

A análise final da eficácia incluiu todos os pacientes randomizados para ambas as fases do estudo.

Após o tempo mediano de observação de 31 meses para pacientes randomizados na fase de indução, R-CHOP melhorou significativamente o resultado em pacientes com LNH folicular recidivado / refratário, quando comparado com o CHOP (Tabela 3).

Tabela 3. Fase de indução: resumo dos resultados de eficácia para CHOP versus R-CHOP (tempo mediano de observação de 31 meses)

¹ As estimativas foram calculadas pelas taxas de risco. ² Última resposta do tumor avaliada pelo investigador. O teste estatístico “primário” para a “resposta” foi o teste da tendência da RC versus RP versus sem resposta (p < 0,0001). Abreviações: ND ? não disponível; NA ? não atingido; TRG ? taxa de resposta global; RC ? resposta completa; RP ? resposta parcial; SG ? sobrevida global; SLP ? sobrevida livre de progressão.

Em pacientes randomizados para a fase de manutenção do estudo, o tempo mediano de observação foi de 28 meses, a partir da randomização para manutenção. O tratamento de manutenção com Rituximabe conduziu a melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa no desfecho primário, a SLP (tempo desde a randomização para manutenção até a recidiva, progressão da doença ou óbito), quando comparado somente com a observação (p < 0,0001 teste log-rank). A mediana da SLP foi 42,2 meses no braço de manutenção com Rituximabe, em comparação com 14,3 meses no braço de observação. Usando a análise de regressão de Cox, o risco de ocorrer progressão da doença ou óbito foi reduzido em 61% no grupo de tratamento de manutenção com Rituximabe, quando comparado com a observação (IC_95%; 45% - 72%). As taxas livres de progressão em 12 meses estimadas por Kaplan-Meier foram de 78% no grupo de manutenção com Rituximabe versus 57% no grupo de observação. A análise da sobrevida global confirmou benefício significativo da manutenção com Rituximabe sobre a observação (p = 0,0039 teste log-rank). A manutenção com Rituximabe reduziu o risco de morte em 56% (IC_95%; 22% - 75%).

O tempo mediano para novo tratamento contra o linfoma foi significativamente mais longo no grupo que recebeu tratamento de manutenção com Rituximabe, em comparação com a observação (38,8 meses versus 20,1 meses, p < 0,0001 teste log-rank). A probabilidade de iniciar novo tratamento foi reduzida em 50% (IC_95%; 30% - 64%). Em pacientes que atingiram RC/RCu (resposta completa / resposta completa não confirmada) como a melhor resposta durante o tratamento de indução, o tratamento de manutenção com Rituximabe prolongou significativamente a mediana de sobrevida livre de doença (SLD), em comparação com o grupo de observação (53,7 versus 16,5 meses, p = 0,0003 teste log-rank) (Tabela 4). O risco de recidiva em pacientes com respostas completas foi reduzido em 67% (IC95%; 39% - 82%).

Tabela 4. Fase de manutenção: resumo dos resultados de eficácia Rituximabe versus observação (tempo mediano de observação de 28 meses)

NA: não atingido; ^a somente aplicável aos pacientes que obtiveram RC.

O benefício do tratamento de manutenção com Rituximabe foi confirmado em todos os subgrupos analisados, independentemente do regime de indução (CHOP ou R-CHOP) ou da qualidade da resposta para o tratamento de indução (RC ou RP) (Tabela 4). Prolongou também significativamente a mediana da SLP em pacientes respondedores à terapia de indução com CHOP (SLP mediana 37,5 meses versus 11,6 meses, p < 0,0001), bem como em pacientes que responderam à indução com R-CHOP (mediana da SLP 51,9 meses versus 22,1 meses, p = 0,0071).

O tratamento de manutenção com Rituximabe promoveu benefícios clinicamente significativos em sobrevida global para ambos os pacientes que responderam à terapia CHOP e R-CHOP na fase de indução do estudo.

O tratamento de manutenção com Rituximabe promoveu benefícios consistentes em todos os subgrupos testados: gênero (masculino, feminino), idade (? 60 anos, > 60 anos), estágio (III, IV), condição de desempenho da Organização Mundial de Saúde (OMS) (0 versus > 0), sintomas B (ausentes, presentes), infiltração da medula óssea (não versus sim), IPI (0 - 2 versus 3 - 5), escore FLIPI (0 - 1, versus 2 versus 3 - 5), número de sítios extranodais (0 - 1 versus >1), número de sítios nodais (< 5 versus > 5), número de regimes prévios (1 versus 2), melhor resposta à terapia prévia (RC/RP versus NC/DP), hemoglobina (< 12 g/dL versus > 12 g/dL), ?2 microglobulina (< 3 mg/L versus > 3 mg/L), LDH (elevado, não elevado), exceto para um pequeno grupo de pacientes com doença volumosa.

Linfoma não Hodgkin (LNH) difuso de grandes células B

Em um estudo randomizado, aberto, 399 pacientes idosos (idade de 60 a 80 anos) com LNH difuso de grandes células, sem tratamento prévio, receberam a quimioterapia padrão CHOP (ciclofosfamida 750 mg/m², doxorrubicina 50 mg/m², vincristina 1,4 mg/m² até o máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg/m²/dia, nos dias 1 a 5), a cada três semanas, por oito ciclos, ou Rituximabe 375 mg/m² + CHOP (R-CHOP). Rituximabe foi administrado no primeiro dia de cada ciclo.

A análise de eficácia incluiu todos os pacientes randomizados (197 CHOP, 202 R-CHOP), com acompanhamento mediano de 31 meses de duração. Os dois grupos de tratamento foram bem balanceados nas suas características basais e condição da doença. A análise final confirmou que o R-CHOP aumenta significativamente a duração de sobrevida livre de eventos (o parâmetro primário de eficácia, no qual eventos considerados foram: óbito, recidiva, progressão do linfoma ou instituição de novo tratamento contra o linfoma) (p = 0,0001).

Pelo método de Kaplan-Meier, a estimativa mediana da duração da sobrevida livre de eventos foi de 35 meses no braço de R-CHOP, comparada a 13 meses no braço de CHOP (redução de risco de 41%). Aos 24 meses, a estimativa para sobrevida global foi de 68,2% no braço de R-CHOP, comparada a 57,4% no braço de CHOP. Uma análise da sobrevida global realizada com tempo de seguimento mediano de 60 meses de duração confirmou os benefícios do R-CHOP sobre o tratamento com CHOP (p = 0,0071), representando redução de risco de 32%.

A análise de todos os parâmetros secundários (taxa de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de doença, duração da resposta) comprovou o efeito do tratamento com R-CHOP, em comparação ao CHOP. A taxa de resposta completa após o ciclo 8 foi de 76,2% no grupo R-CHOP e 62,4% no grupo CHOP (p = 0,0028). O risco de progressão da doença foi reduzido em 46%, e o risco de recaída, em 51%.

Em todos os subgrupos de pacientes (gênero, idade, IPI ajustado à idade, estágio de Ann Arbor, ECOG, ?2microglobulina, LDH, albumina, sintomas B, doença volumosa, sítios extranodais, comprometimento da medula óssea), as taxas de risco para sobrevida livre de eventos e sobrevida global (R-CHOP comparado ao CHOP) foram menores que 0,83 e 0,95, respectivamente. R-CHOP associou-se à melhora no resultado, para pacientes com alto ou baixo risco, de acordo com o IPI ajustado por idade.

Leucemia linfoide crônica (LLC) sem tratamento prévio e com recaída / refratária

Em dois estudos randomizados, abertos, um total de 817 pacientes com LLC sem tratamento prévio e 552 pacientes com LLC recaída / refratária foram escolhidos para receber quimioterapia FC (25 mg/m² fludarabina, ciclofosfamida 250 mg/m², nos dias 1 - 3), a cada quatro semanas, durante seis ciclos, ou Rituximabe em combinação com FC (R- FC).

Rituximabe foi administrado na dosagem de 375 mg/m² durante o primeiro ciclo um dia antes da quimioterapia e na dosagem de 500 mg/m² no primeiro dia de cada ciclo de tratamento subsequente. Um total de 810 pacientes (403 R- FC, 407 FC) no estudo de primeira linha (Tabela 5 e Tabela 6) e 552 pacientes (276 R-FC, 276 FC) para o estudo de recaída / refratária (Tabela 7) foi analisado para eficácia.

No estudo de primeira linha, após o tempo mediano de observação de 20,7 meses, a sobrevida livre de progressão (desfecho primário) mediana foi de 40 meses no grupo de R-FC e 32 meses no grupo de FC (p < 0,0001, teste log-rank) (Tabela 5). As análises da sobrevida global mostraram melhora da sobrevida em favor do braço de R-FC (p = 0,0427 teste log-rank).

Esses resultados foram confirmados no acompanhamento estendido: após o tempo mediano de observação de 48,1 meses, a mediana de SLP foi 55 meses no grupo de R-FC e 33 meses no grupo de FC (p < 0,0001, teste log-rank) e a análise da sobrevida global continuou a mostrar um benefício significante do tratamento R-FC sobre a quimioterapia FC (p = 0,0319, teste log-rank). O benefício em termos de SLP foi observado consistentemente na maioria dos subgrupos de pacientes analisados de acordo com o risco da doença no período basal (isto é, classificação de Binet A-C) e foi confirmado no acompanhamento estendido (Tabela 6).

Tabela 5. Primeira linha de tratamento de leucemia linfoide crônica - Resumo dos resultados de eficácia para Rituximabe com FC versus FC - tempo mediano de observação de 20,7 meses

Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste Qui-quadrado
NA: não atingido; n.a.: não aplicável
* Somente aplicável a pacientes com RC, nRP (resposta parcial nodular) ou RP como resposta final do tratamento.
** Somente aplicável a pacientes com RC como resposta final do tratamento.
*** Valores em parênteses correspondem ao tempo mediano de observação de 48,1 meses (população ITT: 409 FC, 408 R-FC).

Tabela 6. Taxa de risco de sobrevida livre de progressão de acordo com a classificação de Binet (ITT) – tempo mediano de observação de 20,7 meses

IC: intervalo de confiança.
* Valores correspondem ao tempo mediano de observação de 48,1 meses (população ITT: 409 FC, 408 R-FC).

Tabela 7. Tratamento de leucemia linfoide crônica com recaída / refratária - Resumo dos resultados de eficácia para Rituximabe com FC versus FC (tempo mediano de observação de 25,3 meses)

Taxa de resposta e taxa de RC analisadas usando Teste Qui-quadrado.
NA: não atingido; n.a.: não aplicável.
* Somente aplicável a pacientes com RC, nRP ou RP como resposta final do tratamento.
** Somente aplicável a pacientes com RC como a melhor resposta global.

Resultados de outros estudos suporte que utilizaram Rituximabe em combinação com outras quimioterapias (incluindo CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) para o tratamento de pacientes com LLC têm também demonstrado elevada taxa de resposta global com taxas de SLP promissoras, sem acrescentar toxicidade para o tratamento.

Artrite reumatoide

A eficácia e a segurança de Rituximabe em aliviar os sinais e sintomas da artrite reumatoide foram demonstradas em três estudos randomizados, controlados, duplos-cegos e multicêntricos.

O Estudo 1 foi um estudo duplo-cego, comparativo, que incluiu 517 pacientes com resposta inadequada ou intolerância a um ou mais inibidores de TNF. Os pacientes elegíveis tinham artrite reumatoide ativa grave diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Reumatology (ACR). O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançou resposta ACR 20 na semana 24. Os pacientes receberam 2 x 1.000 mg de Rituximabe, cada uma precedida por 100 mg de metilprednisolona IV, separadas por um intervalo de 15 dias.

Todos os pacientes receberam concomitantemente metotrexato (MTX) oral (10 - 25 mg/semana) e 60 mg de prednisolona oral nos dias 2 - 7 e 30 mg nos dias 8 - 14 após a primeira infusão. Os pacientes foram acompanhados além da semana 24 em relação aos desfechos tardios, incluindo avaliação radiográfica em 56 semanas. Nesse período, os pacientes poderiam ter recebido outros cursos de rituximabe durante um prolongamento aberto do protocolo de estudo.

O Estudo 2 foi randomizado, duplo-cego, duplo-mascarado, multifatorial, que comparou duas doses diferentes de rituximabe administradas com ou sem um dos dois regimes de corticosteroide pré-infusional em combinação com metotrexato semanal em pacientes com artrite reumatoide ativa que não responderam ao tratamento com um a cinco outros DMARDs.

O Estudo 3 foi um estudo duplo-cego, duplo-mascarado, controlado e avaliou a monoterapia com rituximabe e rituximabe em combinação com ciclofosfamida ou metotrexato em pacientes com artrite reumatoide ativa que não responderam a um ou mais DMARDs anteriores.

O grupo de comparação, em todos os três estudos, recebeu metotrexato semanal (10 - 25 mg/semana).

Resultados de atividade da doença

Nos três estudos, a proporção de pacientes que alcançou melhora de, pelo menos, 20% no escore ACR foi significativamente maior após rituximabe (2 x 1.000 mg), em comparação com pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 8). Em todos os estudos de desenvolvimento, o benefício do tratamento foi similar em todos os pacientes, independentemente de idade, gênero, superfície corporal, raça, número de tratamentos anteriores ou status do fator reumatoide.

Melhora clínica e estatisticamente significativa também foi notada em todos os componentes individuais da resposta ACR [número de articulações dolorosas e edemaciadas, avaliação global do paciente e do médico, escore do índice de incapacidade (HAQ), avaliação da dor e PCR (mg/dL)].

Tabela 8. Comparação das respostas ACR na semana 24 entre os estudos (população ITT)

¹ p ? 0,0001.
² p ? 0,001.
³ p < 0,05.

No Estudo 3, a resposta ACR 20, em pacientes tratados apenas com rituximabe, foi de 65%, em comparação com 38% em pacientes tratados apenas com metotrexato (p = 0,025).

Os pacientes tratados com Rituximabe tiveram redução significativamente maior no escore de atividade da doença (DAS 28) que os pacientes tratados apenas com metotrexato.

Resposta EULAR boa e moderada foi alcançada por um número significativamente maior de pacientes tratados com rituximabe, em comparação com pacientes tratados com metotrexato apenas (Tabela 9).

Tabela 9. Comparação entre estudos de respostas DAS e EULAR na semana 24 (população ITT)

	Placebo + MTX	Rituximabe + MTX 2 x 1g
Estudo 1	(n = 201)	(n = 298)
Mudança no DAS 28 [média (DP)] Resposta EULAR (%) Nenhuma Moderada Boa	-0,4 (1,2) 78% 20% 2%	-1,9 (1,6)* 35% 50%* 15%
Estudo 2	(n = 143)	(n = 185)
Mudança média no DAS 28 (DP) Resposta EULAR Nenhuma Moderada Boa	-0,8 (1,4) 61% 35% 4%	-2,0 (1,6) 37% 40% 23%
Estudo 3	n = 40	n = 40
Mudança no DAS [média (DP)] Resposta EULAR Nenhuma Moderada Boa	-1,3 (1,2) 50% 45% 5%	- 2,6 (1,3) 18% 63% 20%

* Valor de p < 0,0001. Os valores de p não foram calculados para os estudos 2 e 3.

Inibição do dano articular 

No Estudo 1, o dano estrutural articular foi avaliado radiograficamente e expresso como alteração no Escore Total de Sharp Modificado (mTSS) e seus componentes, escore de erosão e de estreitamento do espaço articular.

Esse estudo conduzido em pacientes TNF-IR que receberam Rituximabe em combinação com metotrexato demonstrou redução significativa da progressão radiográfica em 56 semanas, em comparação com pacientes que receberam apenas metotrexato. Maior proporção de pacientes que receberam Rituximabe também não apresentou progressão da erosão após 56 semanas.

Também foi observada inibição da taxa de progressão do dano articular em longo prazo. A análise radiográfica em dois anos, no estudo 1, demonstrou progressão significativamente menor no dano estrutural articular em pacientes que receberam Rituximabe (2 x 1.000 mg) + MTX, em comparação com pacientes que receberam MTX apenas, bem como uma proporção significativamente maior de pacientes sem nenhuma progressão de dano articular em um período de dois anos.

Tabela 10. Resultados radiográficos em 1 ano no Estudo 1 (População ITT modificada)

	Placebo + MTX	Rituximabe + MTX (2 x 1.000 mg)
Estudo 1 (TNF-IR)	(n = 184)	(n = 273)
Alteração média em relação ao valor basal: Escore Total de Sharp Modificado Escore de Erosão	2,30 1,32	1,01* 0,60*
Escore de estreitamento articular	0,98	0,41**
Proporção de pacientes sem nenhuma alteração radiográfica	46%	53% NS
Proporção de pacientes sem mudança na erosão	52%	60%* NS

Os resultados radiográficos foram avaliados na semana 56 no Estudo 1.
Cento e cinquenta pacientes originalmente randomizados para placebo + MTX no estudo 1 receberam pelo menos um curso de rituximabe + MTX em um ano.
* p < 0,05. ** p < 0,001. NS = não significante.

Resultados de qualidade de vida

Os pacientes tratados com Rituximabe apresentaram melhora em todos os resultados (Questionários HAQ-DI, FACIT-Fadiga e SF-36). Reduções significativas no índice de invalidez (HAQ-DI), fadiga (FACIT-Fadiga) e melhoras nos domínios físico e mental do SF-36 foram observadas em pacientes tratados com Rituximabe, em comparação aos pacientes tratados apenas com metotrexato.

Tabela 11. Questionário Breve de Inquérito de Saúde (SF-36): mudança média e categoria de mudança na semana 24 em relação ao período basal

* Nenhum teste foi realizado nos dados do estudo 2.
Categoria de mudança da saúde mental: mudança > 6,33 = melhora, -6,33 < mudança < 6,33 = inalterado, mudança < -6,33 = piora.
Categoria de mudança da saúde física: mudança > 5,42 = melhora, -5,42 < mudança < 5,42 = inalterado, mudança < - 5,42 = piora.

Tabela 12. Respostas HAQ e FACIT-F na semana 24 no Estudo 1

¹ MTX.
² Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ).
³ Avaliação funcional de terapia para doença crônica (FACIT-F).

Na semana 24, em todos os três estudos, a proporção de pacientes que apresentaram melhora clinicamente relevante no HAQ-DI (definido como uma diminuição no escore total > 0,25) foi maior nos pacientes tratados com rituximabe que entre os pacientes que receberam metotrexato em monoterapia.

Avaliações laboratoriais

Cerca de 10% dos pacientes com AR apresentaram HACA positivo nos estudos clínicos. A emergência de HACA não se associou à piora clínica ou a maior risco de reações infusionais na maioria dos pacientes.

A presença de HACA pode estar associada à piora das reações à infusão ou alérgicas após a segunda infusão de cursos subsequentes. Raramente observou-se falha na depleção de células B após cursos adicionais do tratamento.

Em pacientes com fator reumatoide positivo (FR+), observou-se diminuições acentuadas nas concentrações do FR, após tratamento com rituximabe, nos três estudos (intervalo de 45% - 64%, figura 1).

Figura 1. Mudança percentual na concentração do FR ao longo do tempo no estudo 1 (população ITT, pacientes FR+)

No geral, as concentrações plasmáticas totais de imunoglobulina (Ig) e as contagens totais de linfócitos e leucócitos permaneceram dentro dos limites de normalidade após tratamento com Rituximabe, com exceção de queda transitória de leucócitos nas primeiras quatro semanas após o tratamento. Títulos IgG específicos para caxumba, rubéola, varicela, toxoide tetânico, influenza e streptococcus pneumoniae permaneceram estáveis nas 24 semanas após exposição a Rituximabe em pacientes com AR.

Os efeitos do rituximabe nos diversos biomarcadores foram avaliados em um subestudo que avaliou o impacto de um único curso de rituximabe nos níveis dos marcadores bioquímicos, incluindo marcadores de inflamação (interleucina 6, proteína C reativa, amiloide sérico A, proteína S100 isotipos A8 e A9), autoanticorpos (FR e anti-CCP) e marcadores de remodelação óssea [osteocalcina e peptídeo terminal procolágeno 1 N (P1NP)]. O tratamento com rituximabe, em monoterapia ou em combinação com MTX ou ciclofosfamida, reduziu significativamente os níveis dos marcadores inflamatórios versus MTX em monoterapia nas primeiras 24 semanas. Os níveis dos marcadores de renovação óssea, osteocalcina e P1NP aumentaram significativamente nos grupos rituximabe, em comparação aos grupos de MTX.

Retratamento

Após a conclusão do período do estudo duplo-cego, comparativo, de 24 semanas, os pacientes receberam permissão para se inscreverem em um estudo aberto, de longo prazo, de acompanhamento. Os pacientes receberam séries subsequentes de Rituximabe, de acordo com a avaliação da atividade da doença pelo médico, independentemente da contagem de linfócitos B periféricos. O tempo de intervalo entre os cursos de tratamento foi variável, com a maioria dos pacientes recebendo terapia adicional de 6 - 12 meses após o curso inicial.

Alguns pacientes necessitaram de retratamento com menor frequência. A resposta ao curso adicional foi de magnitude similar à do curso de tratamento inicial, conforme evidencia a mudança do DAS 28, em relação ao valor basal (Figura 2).

Figura 2. Mudança média no DAS 28 com o tempo após o primeiro e segundo cursos de tratamento (população anti-TNF prévia)

Estudo de taxa de infusão de 120 minutos (ML25641)

Em um estudo clínico multicêntrico, aberto, de um único braço, 351 pacientes com artrite reumatoide ativa, moderada a grave, que tiveram uma resposta inadequada a pelo menos um inibidor de TNF e estavam recebendo MTX, iriam receber dois cursos de tratamento de Rituximabe. Pacientes virgens de tratamento com Rituximabe (n = 306) e aqueles que tinham recebido 1 ou 2 cursos anteriores de Rituximabe (n = 45), 6 – 9 meses antes do basal, eram elegíveis a participarem do estudo.

Os pacientes receberam dois cursos de tratamento com Rituximabe (2 x 1000 mg) + MTX, sendo o primeiro curso administrado no Dia 1 e Dia 15 e o segundo curso, 6 meses depois, nos dias 168 e 182. A primeira infusão do primeiro curso (Dia 1) foi administrada ao longo de um período de 4,25h (255 minutos). A segunda infusão do primeiro curso (Dia 15) e ambas as infusões do segundo curso (Dia 168 e Dia 182) foram administrados ao longo de um período de 2 horas (120 minutos). Qualquer paciente que apresentasse uma reação grave relacionada à infusão em qualquer infusão era retirado do estudo.

O objetivo primário do estudo foi avaliar a segurança de se administrar a segunda infusão do primeiro curso de Rituximabe, ao longo de um período de 2 horas (120 minutos).

A incidência de reações relacionadas à infusão no Dia 15 foi 6,5 % (IC 95% [4,1% - 9,7%]), consistente com a taxa observada historicamente. Não foram observadas reações graves relacionadas à infusão. Os dados observados para as infusões no Dia 168 e Dia 182 (infusão de 120 minutos) demonstraram uma baixa incidência de reações relacionadas à infusão, similares a taxa observada historicamente, sem ocorrência de reações graves relacionadas à infusão.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM)

Um total de 197 pacientes com granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM) ativas graves foi incluído e tratado em um estudo de não inferioridade, multicêntrico, ativo controlado, randomizado e duplo-cego. Os pacientes tinham 15 anos ou mais e diagnóstico de Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener) ativa grave (75% dos pacientes) ou Poliangiite Microscópica (PAM) ativa grave (24% dos pacientes), de acordo com o critério da Conferência do Consenso de Chapel Hill (1% dos pacientes tinha tipo de GPA e PAM desconhecido).

Os pacientes foram randomizados em uma taxa de 1:1 para receber ciclofosfamida oral diária (2 mg/kg/dia) por 3 - 6 meses, seguida de azatioprina ou Rituximabe (375 mg/m²), uma vez por semana, por quatro semanas. Os pacientes de ambos os braços receberam 1.000 mg de metilprednisolona em pulsoterapia intravenosa (IV) (ou outro glicocorticoide dose equivalente) por dia, por um a três dias, seguida de prednisona oral (1 mg/kg/dia, não excedendo 80 mg/dia). A retirada da prednisona deveria estar completa em seis meses a partir do início do tratamento do estudo.

A medida do resultado primário foi a remissão completa em seis meses, definida como escore de Atividade de Vasculite de Birmingham para Granulomatose de Wegener (BVAS/WG) igual a zero, sem estar em uso de terapia com glicocorticoide. A margem de não inferioridade pré-especificada para a diferença de tratamento foi de 20%. O estudo demonstrou não inferioridade de Rituximabe em relação à ciclofosfamida para a remissão completa em seis meses (Tabela 13). Adicionalmente, a taxa de remissão completa no braço de Rituximabe foi significantemente maior que a taxa de remissão completa estimada em pacientes com GPA e PAM graves não tratados ou tratados apenas com glicocorticoides, baseado em dados de controle histórico.

A eficácia foi observada tanto nos pacientes com GPA e PAM recentemente diagnosticados como nos pacientes com doença recidivada.

Tabela 13. Porcentagem de pacientes que tiveram remissão completa em seis meses (população com intenção de tratamento)

IC = intervalo de confiança.
^a Não inferioridade foi demonstrada, uma vez que o menor limite (?3,2%) foi maior que a margem de não inferioridade predeterminada (?20%).
^b O nível de confiança de 95,1% reflete um alfa adicional de 0,001 a ser considerado em uma análise de eficácia interina.

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Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico (camundongo / humano) que se liga especificamente ao antígeno transmembrana CD20, que se expressa desde os linfócitos pré-B até os linfócitos B maduros, mas não em células progenitoras, células pró-B, plasmócitos ou em outros tecidos. O antígeno está presente em > 95% de todas as células B dos linfomas não Hodgkin (LNH). Após ligação com o anticorpo, o antígeno CD20 não é introduzido na célula nem liberado da membrana celular para o ambiente. O antígeno CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, portanto, não compete pela ligação com anticorpos.

Rituximabe liga-se ao antígeno CD20 dos linfócitos B e inicia reações imunológicas que mediarão a lise da célula B. Possíveis mecanismos para a lise celular são: citotoxicidade dependente do complemento (CDC), citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e indução de apoptose. Os estudos in vitro demonstraram que Rituximabe sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a quimioterápicos para os efeitos citotóxicos de alguns desses agentes quimioterápicos.

O número de células B periféricas diminui até níveis inferiores aos normais, depois da primeira dose de Rituximabe. Em pacientes tratados para doenças hematológicas malignas, a recuperação de células B começou dentro de seis meses de tratamento, geralmente, retornando a níveis normais dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento, embora possa levar mais tempo em alguns pacientes.

Em pacientes com AR, a duração da depleção de células B periféricas foi variável.

A maioria dos pacientes recebeu tratamento adicional antes da completa repopulação de células B. Uma proporção pequena de pacientes teve depleção de células B periféricas prolongada, com duração de dois anos ou mais, após a sua última dose de Rituximabe.

Em pacientes com GPA e PAM, as células sanguíneas periféricas B CD19 foram depletadas para menos que 10 células/?L após as duas primeiras infusões de rituximabe e se mantiveram nesse nível na maioria dos pacientes até o sexto mês.

De 67 pacientes avaliados quanto à presença de anticorpos humanos anticamundongo (HAMA), nenhum foi positivo. De 356 pacientes com linfoma não Hodgkin avaliados quanto à presença de anticorpos antiquiméricos humanos (HACA), 1,1% (4 pacientes) era positivo.

Farmacocinética

Linfoma não Hodgkin (LNH)

Baseadas em uma análise farmacocinética populacional, que incluiu 298 pacientes com LNH que receberam infusões únicas ou múltiplas de Rituximabe como único agente ou em combinação com quimioterapia CHOP, as estimativas populacionais típicas de depuração inespecífica (CL1), depuração específica (CL2) provavelmente com a participação das células B ou carga tumoral e volume de compartimento central de distribuição (V1) foram 0,14 L/dia, 0,59 L/dia e 2,7 L, respectivamente. A meia-vida estimada de eliminação terminal mediana de rituximabe foi de 22 dias (de 6,1 a 52 dias). O número basal de células CD19 positivas e o tamanho das lesões tumorais mensuráveis contribuíram para a variabilidade em CL2 de rituximabe em 161 pacientes que receberam 375 mg/m² em infusão IV, em quatro doses semanais. Os pacientes com número mais elevado de células CD19 positivas ou lesões tumorais maiores apresentaram CL2 mais elevado. No entanto, continuou existindo um grande componente de variabilidade interindividual para CL2, após correção para o número de células CD19 positivas e o tamanho da lesão tumoral. O V1 variou de acordo com a superfície de área corpórea (SAC) e terapia CHOP. Essa variabilidade em V1 (27,1% e 19,0%), influenciada pela a variabilidade da SAC (1,53 a 2,32 m²) e pela terapia concomitante com CHOP, respectivamente, foi relativamente pequena. Idade, gênero, raça, e a condição de desempenho da OMS não tiveram efeito na farmacocinética de rituximabe. Essa análise sugere que o ajuste da dose de rituximabe de acordo com qualquer uma das covariáveis testadas não deve resultar em redução significativa da variabilidade da farmacocinética.

Rituximabe, na dose de 375 mg/m², foi administrado em infusão IV, uma vez por semana, até o total de quatro doses, a 203 pacientes com LNH previamente não expostos a rituximabe. A Cmáx média após a quarta infusão foi 486 ?g/mL (de 77,5 a 996,6 ?g/mL). As concentrações de pico e vale de rituximabe foram inversamente proporcionais ao número basal de células B CD19 positivas circulantes e carga de doença. A média dos níveis séricos no estado de equilíbrio (steady-state) foi mais alta nos respondedores que nos não respondedores.

Os níveis séricos foram mais altos em pacientes com International Working Formulation (IWF) subtipos B, C e D, quando comparados com aqueles subtipos A.

Rituximabe foi detectável no soro de pacientes, de três a seis meses após a conclusão do último tratamento. Rituximabe, na dose de 375 mg/m², foi administrado como infusão IV, uma vez por semana, até o total de oito doses, a 37 pacientes com LNH. A média de Cmáx aumentou sucessivamente após cada infusão, variando de 243 ?g/mL (de 16 - 582 ?g/mL) em média depois da primeira infusão até 550 ?g/mL (de 171 - 1.177 ?g/mL) após a oitava.

O perfil farmacocinético de Rituximabe, quando administrado em seis infusões de 375 mg/m² associado a seis ciclos de quimioterapia de CHOP, foi similar àquele observado com Rituximabe em monoterapia.

Leucemia linfoide crônica (LLC)

Rituximabe foi administrado em infusão IV no primeiro ciclo na dose de 375 mg/m², do segundo ao sexto ciclo, a dose foi aumentada para 500 mg/m², em combinação com fludarabina e ciclofosfamida, em pacientes com LLC. O Cmáx (n = 15) foi de 408 ?g/mL (variação, 97 - 764 ?g/mL) após a quinta infusão com 500 mg/m².

Rituximabe foi administrado em infusão IV no primeiro ciclo na dose de 375 mg/m², do segundo ao sexto ciclo, a dose foi aumentada para 500 mg/m², em combinação com fludarabina e ciclofosfamida, em pacientes com LLC. O Cmáx (n = 15) foi de 408 ?g/mL (variação, 97 - 764 ?g/mL) após a quinta infusão com 500 mg/m².

Artrite reumatoide (AR)

Após duas infusões IV de rituximabe, de 1.000 mg cada, com intervalo de duas semanas, a meia-vida terminal média foi de 20,8 dias (8,58 a 35,9 dias), a depuração sistêmica média foi de 0,23 L/dia (0,091 a 0,67 L/dia), e o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio foi de 4,6 L (1,7 a 7,51 L). A análise farmacocinética populacional revelou valores médios similares para a depuração sistêmica e a meia-vida, 0,26 L/dia e 20,4 dias, respectivamente. Superfície corpórea e gênero foram as covariáveis mais significativas para explicar a variabilidade interindividual nos parâmetros farmacocinéticos. Após ajuste para a superfície corpórea, indivíduos do sexo masculino tiveram volume de distribuição maior e depuração mais rápida que indivíduos do sexo feminino. As diferenças farmacocinéticas relacionadas ao gênero não foram clinicamente relevantes, e o ajuste de dose não é necessário.

A farmacocinética de rituximabe foi avaliada após duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, nos dias 1 e 15, em quatro estudos. Em todos os estudos, a farmacocinética foi proporcional à dose, dentro do intervalo de doses limitado em que foi estudado. Cmáx média de rituximabe sérico depois da primeira infusão variou de 157 a 171 ?g/mL para a dose de 2 x 500 mg e de 298 a 341 ?g/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. Com a segunda infusão, a média de Cmáx variou de 183 a 198 ?g/mL para a dose de 2 x 500 mg e de 355 a 404 ?g/mL para a dose de 2 x 1.000 mg. A meia- vida de eliminação terminal média variou de 15 a 16,5 dias para a dose de 2 x 500 mg e de 17 a 21 dias para a dose de 2 x 1.000 mg. A média de Cmáx foi 16% a 19% maior depois da segunda infusão, em comparação com a primeira infusão para as duas doses.

A farmacocinética de rituximabe foi avaliada depois de duas doses IV, de 500 e 1.000 mg, no segundo curso de retratamento. Cmáx média após primeira infusão: 170 a 175 ?g/mL, para 2 x 500 mg, e 317 a 370 ?g/mL, para 2 x 1.000 mg. Cmáx após segunda infusão: 207 ?g/mL, para 2 x 500 mg, e 377 a 386 ?g/mL, para 2 x 1.000 mg. Meia- vida de eliminação terminal média após a segunda infusão do segundo curso de tratamento: 19 dias, para 2 x 500 mg, e de 21 a 22 dias, para 2 x 1.000 mg. Os parâmetros PK para rituximabe foram comparáveis nas duas séries de tratamento.

Os parâmetros farmacocinéticos da população TNF-IR, depois do mesmo esquema de administração (2 x 1.000 mg IV, com duas semanas de intervalo), foram similares, com média de concentração plasmática máxima de 369 ?g/mL e meia-vida terminal média de 19,2 dias.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM)

Com base na análise dos dados de farmacocinética populacional de 97 pacientes com GPA e PAM, que receberam 375 mg/m² de Rituximabe, uma vez por semana, em quatro doses, a mediana da meia-vida de eliminação terminal estimada foi de 23 dias (variação de 9 a 49 dias). A média de depuração e do volume de distribuição de rituximabe foi 0,313 L/dia (variação de 0,116 a 0,726 L/dia) e 4,50 L (variação de 2,25 a 7,39 L), respectivamente. Os parâmetros farmacocinéticos de rituximabe em pacientes com GPA e PAM parecem similares aos observados nos pacientes com AR (vide seção anterior).

Farmacocinética em populações especiais

Não há dados farmacocinéticos disponíveis de pacientes com insuficiência hepática ou renal.

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Solução para infusão

Resultados da eficácia

A administração de Rituximabe (via intravenosa) em monoterapia ou em combinação com quimioterapia em pacientes com LNH demonstrou benefícios significativos, que incluem melhoras substanciais na sobrevida livre de progressão (SLP) e / ou sobrevida global (SG), com um perfil de segurança estabelecido, conforme evidenciado em seus estudos clínicos (vide mais informações na bula específica de Rituximabe (via intravenosa).

A experiência clínica da formulação subcutânea de Rituximabe SC 1.400 mg para a indicação de LNH foi baseada nos resultados do estudo clínico de fase III (Sabrina BO22334) em pacientes com linfoma folicular (LF) e no estudo fase Ib de definição e confirmação de dose (SparkThera BP22333) em pacientes com LF. Os resultados do estudo BP22333 são apresentados no item “3. Características farmacológicas”.

Linfoma não Hodgkin folicular não tratado previamente ? BO22334 (SABRINA)

Um estudo aberto, controlado, randomizado, multicêntrico, internacional de fase III em dois estágios foi conduzido em pacientes com linfoma folicular não tratado previamente, para investigar o perfil farmacocinético de não inferioridade, bem como de eficácia e segurança de Rituximabe SC 1.400 mg em combinação com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) ou CVP (ciclofosfamida, vincristina e prednisolona) versus. Rituximabe (via intravenosa) em combinação com CHOP ou CVP seguido de terapia de manutenção com Rituximabe SC 1.400 mg ou Rituximabe (via intravenosa).

O objetivo do primeiro estágio foi estabelecer a dose de rituximabe SC que resultou em concentrações comparáveis de rituximabe sérico no vale (C_throuh), em comparação a Rituximabe (via intravenosa), quando administrado como parte do tratamento de indução a cada três semanas. O estágio 1 recrutou pacientes com linfoma folicular grau 1, 2 ou 3^a não tratados previamente e com CD20 positivo (n = 127).

O objetivo do estágio 2 foi fornecer dados de eficácia e segurança adicionais para Rituximabe SC 1.400 mg, em comparação com Rituximabe (via intravenosa), ao utilizar a dose de 1.400 mg por via subcutânea estabelecida no estágio 1. Pacientes com linfoma folicular grau 1, 2 ou 3a não tratados previamente e com CD20 positivo (n = 283) foram recrutados no estágio 2.

O desenho geral do estudo foi idêntico entre ambos os estágios, e os pacientes foram randomizados nos dois grupos de tratamento a seguir:

• - Rituximabe SC 1.400 mg (n = 205): primeiro ciclo de Rituximabe (via intravenosa) mais sete ciclos de Rituximabe SC 1.400 mg em combinação com até oito ciclos de quimioterapia CHOP ou CVP administrados a cada três semanas. Rituximabe (via intravenosa) foi usado na dose padrão de 375 mg / m². Rituximabe SC 1.400 mg foi administrado em dose fixa. Pacientes que alcançaram, pelo menos, resposta parcial (RP) entraram na terapia de manutenção com Rituximabe SC uma vez a cada oito semanas, por 24 meses.

• - Rituximabe (via intravenosa) (n = 205): oito ciclos de Rituximabe (via intravenosa), em combinação com até oito ciclos de quimioterapia CHOP ou CVP administrados a cada três semanas. Rituximabe (via intravenosa) foi administrado na dose padrão de 375 mg / m². Pacientes que alcançaram, pelo menos, RP entraram na terapia de manutenção com Rituximabe (via intravenosa) administrado uma vez a cada oito semanas, por 24 meses.

No conjunto de análises dos 410 pacientes, as estimativas pontuais da taxa de resposta global foram 84,4% (95% IC: 78,7; 89,1) e 83,4% (95% IC: 77,6; 88,2) nos braços de Rituximabe (via intravenosa) e Rituximabe SC 1.400 mg, respectivamente. As estimativas pontuais da taxa de resposta completa foram 31,7% (95%IC: 25,4; 38,6) e 32,7% (95%IC: 26,3; 39,6) nos braços de Rituximabe (via intravenosa) e Rituximabe SC 1.400 mg, respectivamente. Análise exploratória mostrou que as taxas de resposta entre os subgrupos de superfície de área corpórea (SAC), quimioterapia e gênero não foram notavelmente diferentes na população ITT.

Imunogenicidade

Dados do programa de desenvolvimento da formulação subcutânea indicam que a formação de anticorpos anti- rituximabe (HACAs) após administração subcutânea é comparável àquela observada após administração intravenosa.

No estudo SABRINA (BO22334), a incidência de anticorpos anti-rituximabe induzidos / aumentados por tratamento no grupo subcutâneo foi baixa e similar ao observado no grupo intravenoso (1,5% IV versus 2% SC). A incidência de anticorpos anti-rHuPH20 induzidos / aumentados por tratamento foi 8% no grupo intravenoso, em comparação com 13% no grupo subcutâneo, e nenhum dos pacientes com teste positivo para anticorpos anti-rHuPH20 teve teste positivo para anticorpos neutralizantes.

A proporção total de pacientes em que foram encontrados anticorpos anti-rHuPH20 permaneceu, geralmente, constante durante o período de acompanhamento em ambos os grupos.

A relevância clínica do desenvolvimento de anticorpos anti-rituximabe ou anti-rHuPH20 após tratamento com Rituximabe SC 1.400 mg não é conhecida. Não há impacto da presença de anticorpos anti-rituximabe ou anti- rHuPH20 na segurança ou na eficácia do estudo.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Rituximabe SC 1.400 mg é um anticorpo monoclonal quimérico (camundongo / humano) que se liga especificamente ao antígeno transmembrana CD20, que se expressa desde os linfócitos pré-B até os linfócitos B maduros, mas não em células progenitoras, células pró-B, plasmócitos ou em outros tecidos. O antígeno está presente em > 95% de todas as células B dos linfomas não Hodgkin (LNH).

Após ligação com o anticorpo, o antígeno CD20 não é introduzido na célula nem liberado da membrana celular para o ambiente. O antígeno CD20 não circula no plasma como antígeno livre e, portanto, não compete pela ligação com anticorpos.

Rituximabe SC 1.400 mg liga-se ao antígeno CD20 dos linfócitos B e inicia reações imunológicas que mediarão a lise da célula B. Possíveis mecanismos para a lise celular são: citotoxicidade dependente do complemento (CDC), citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e indução de apoptose.

Estudos in vitro demonstraram que Rituximabe (via intravenosa) sensibiliza linhagens celulares do linfoma B humano resistentes a quimioterápicos para os efeitos citotóxicos de alguns desses agentes quimioterápicos.

O número de células B periféricas diminui até níveis inferiores aos normais, depois da primeira dose de Rituximabe(via intravenosa). Em pacientes tratados para doenças hematológicas malignas, a recuperação de células B começou dentro de seis meses de tratamento, geralmente, retornando a níveis normais dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento, embora possa levar mais tempo em alguns pacientes.

De 67 pacientes avaliados quanto à presença de anticorpos humanos anticamundongo (HAMA), nenhum foi positivo. De 356 pacientes com linfoma não Hodgkin avaliados quanto à presença de anticorpos antiquiméricos humanos (HACA), 1,1% (4 pacientes) era positivo.

Farmacocinética

Absorção

SparkThera (BP22333)

Rituximabe SC 1.400 mg em dose fixa foi administrado por via subcutâneadurante a manutenção, após, pelo menos, um ciclo de Rituximabe (via intravenosa) a uma dose de 375 mg/m², em pacientes com linfoma folicular que responderam previamente a Rituximabe (via intravenosa) na indução. As Cmáx medianas previstas para o regime acada dois meses de Rituximabe SC 1.400 mg e para o regime a cada dois meses para Rituximabe (via intravenosa) foram comparáveis: 201 e 209 ?g/mL, respectivamente. Semelhantemente para o regime de Rituximabe SC 1.400 mg a cada três meses e o regime com Rituximabe (via intravenosa) a cada três meses, as Cmáx medianas previstas foram comparáveis: 189 e 184 ?g/mL, respectivamente. O Tmáx mediano no grupo de Rituximabe SC 1.400 mg foi, aproximadamente, três dias, comparável ao Tmáx que ocorre no fim ou próximo ao fim da infusão de Rituximabe (via intravenosa).

Sabrina (BO22334)

Rituximabe SC 1.400 mg em dose fixa foi administrado por 7 ciclos subcutâneos durante a indução a intervalos de três semanas, após o primeiro ciclo de Rituximabe (via intravenosa) a uma dose de 375 mg/m² (8 ciclos no total), em pacientes com linfoma folicular não tratados previamente, em combinação com quimioterapia. A Cmáx sérica de rituximabe no sétimo ciclo foi similar entre os dois braços de tratamento, com valores das médias geométricas (CV%) de 250,63 (19,01) ?g/mL e 236,82 (29,41) ?g/mL para Rituximabe (via intravenosa) e Rituximabe SC 1.400 mg, respectivamente, com a taxa da média geométrica resultante (Cmáx, SC / Cmáx, IV) de 0,941 (90% IC: 0,872, 1,015).

Com base na análise de farmacocinética populacional, foi estimada uma biodisponibilidade absoluta de 71% (95% IC: 70,0 – 72,1).

Distribuição

SparkThera (BP22333)

Rituximabe SC 1.400 mg em dose fixa foi administrado por via subcutânea durante o tratamento de manutenção, após, pelo menos, um ciclo de Rituximabe (via intravenosa) a uma dose de 375 mg/m², em pacientes com linfoma folicular que responderam previamente a Rituximabe (via intravenosa) na indução. As concentrações médias no vale (C_throuh) e média geométrica previstas no ciclo 2 foram maiores no grupo de Rituximabe SC 1.400 mg que no grupo de Rituximabe (via intravenosa). Os valores médios geométricos no regime de Rituximabe SC 1.400 mg a cada dois meses e no regime de Rituximabe (via intravenosa) a cada dois meses foram 32,2 e 25,9 ?g/mL, respectivamente, e para Rituximabe SC 1.400 mg no regime a cada três meses e Rituximabe (via intravenosa) a cada três meses foram 12,1 e 10,9 ?g/mL, respectivamente. De forma similar, o valor de AUC_tau médio e a média geométrica no ciclo 2 foram maiores no grupo de Rituximabe SC 1.400 mg comparado com o grupo de Rituximabe (via intravenosa). A média geométrica para o regime de Rituximabe SC 1.400 mg a cada dois meses e no regime de Rituximabe (via intravenosa) a cada dois meses foram 5.430 e 4.012 ?g.dia/mL, respectivamente, e para o regime de Rituximabe SC 1.400 mg a cada três meses e no regime de Rituximabe (via intravenosa) a cada três meses foram 5.320 e 3.497 ?g.dia/mL, respectivamente.

Sabrina (BO22334)

Rituximabe SC 1.400 mg em dose fixa foi administrado por via subcutânea na parede abdominal em intervalos de três semanas. Pacientes não tratados previamente com linfoma folicular CD20 positivo grau 1, 2 ou 3a foram randomizados 1:1 para receber Rituximabe SC 1.400 mg (primeiro ciclo de Rituximabe (via intravenosa) a uma dose de 375 mg/m² seguido de 7 ciclos de Rituximabe SC 1.400 mg ) ou Rituximabe (via intravenosa) a uma dose de 375 mg/m² (por 8 ciclos) em combinação com até 8 ciclos de quimioterapia CHOP ou CVP administrados a cada três semanas como parte do tratamento de indução.

Os valores das concentrações médias no vale (Cthrouh) e média geométrica no ciclo 7 da indução (pré-dose do ciclo 8) foram maiores no grupo de Rituximabe SC 1.400 mg comparado com o grupo de Rituximabe (via intravenosa). A média geométrica foi 134,6 ?g/mL para o grupo de Rituximabe SC 1.400 mg, em comparação com 83,1 ?g/mL do grupo de Rituximabe (via intravenosa).

De forma similar, os valores de AUC médio e a média geométrica no ciclo 7 da indução (pré-dose do ciclo 8) foram maiores no grupo de Rituximabe SC 1.400 mg que no grupo de Rituximabe (via intravenosa). A média geométrica de AUC foi 3.778,9 ?g.dia/mL para o grupo de Rituximabe SC 1.400 mg, em comparação com 2.734,2 ?g.dia/mL do grupo de Rituximabe (via intravenosa).

Em uma análise farmacocinética populacional em pacientes com linfoma folicular que receberam infusão única ou múltiplas infusões de Rituximabe (via intravenosa) em monoterapia ou em combinação com quimioterapia, a estimativa populacional de depuração inespecífica (CL1), depuração específica (CL2) inicial (geralmente com contribuição das células B ou da carga tumoral) e volume de compartimento central de distribuição (V1) foram 0,194 L/dia, 0,535 L/dia, e 4,37 L, respectivamente. A meia-vida de eliminação terminal mediana estimada de Rituximabe SC 1.400 mg foi 29,7 dias (entre 9,9 a 91,2 dias).

Na análise final dos dados de 403 pacientes que receberam Rituximabe SC 1.400 mg e / ou Rituximabe (via intravenosa) nos estudos BP22333 (277 pacientes) e BO22334 (126 pacientes), o peso médio e a área de superfície corporal foram 74,4 kg (43,9 a 130 kg) e 1,83 m² (1,34 a 2,48 m²), respectivamente. A idade média foi 57,4 anos (23 a 87 anos). Não houve diferenças entre os parâmetros demográficos e laboratoriais para os dois estudos. Entretanto, a contagem de células B no basal foi notavelmente menor no estudo BP22333 que no estudo BO22334, uma vez que os pacientes do estudo BP22333 entraram no estudo tendo recebido no mínimo quatro ciclos de Rituximabe (via intravenosa) na indução e, pelo menos, um ciclo de Rituximabe (via intravenosa) na manutenção, enquanto que os pacientes do estudo BO22334 não haviam recebido Rituximabe (via intravenosa) antes do início do estudo.

Dados da carga tumoral no basal estavam disponíveis apenas a pacientes do estudo BO22334.

A SAC foi identificada como a principal covariante. Todos os parâmetros de depuração e volume aumentaram com o tamanho corporal. Entre outras covariantes de dependência, o volume central aumentou com a idade, e a constante da taxa de absorção diminuiu com a idade (para pacientes acima de 60 anos de idade), mas essas variações relacionadas
à idade demonstraram alterações desprezíveis na exposição de rituximabe .

Anticorpos antidrogas foram detectados em apenas 13 pacientes e não resultaram em nenhum aumento clinicamente relevante na depuração.

Farmacocinética em populações especiais

Não há dados farmacocinéticos disponíveis de pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Segurança pré-clínica

A formulação subcutânea contém hialuronidase humana recombinante (rHuPH20), uma enzima usada para aumentar a dispersão e a absorção de medicamentos administrados pela via subcutânea. A absorção sistêmica de rHuPH20 após administração subcutânea é improvável de ocorrer. Entretanto, os estudos farmacocinéticos e toxicológicos em animais demonstraram reduções no peso fetal e aumento no número de perdas fetais após injeção de rHuPH20 em níveis de exposição sistêmica materna comparáveis àqueles que poderiam ocorrer após administração intravenosa in bolus acidental de um único frasco da formulação subcutânea de Rituximabe SC 1.400 mg em humanos, com base nas suposições mais conservadoras possíveis. Não há evidência de dismorfogênese (ou seja, teratogênese) resultante da exposição sistêmica a rHuPH20.

MabThera deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8°C). Não congelar.

O frasco-ampola deve ser mantido dentro da caixa para proteger da luz.

O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

MabThera SC é uma solução límpida a opalescente, incolor a amarelado, fornecido em frascoampola de dose única estéril, sem conservantes e apirogênico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado.

Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

As seguintes instruções relacionadas ao uso e descarte de seringas e outros materiais médicos cortantes devem ser estritamente seguidas

• Agulhas e seringas nunca devem ser reutilizadas;
• Coloque todas as agulhas e seringas usadas em um recipiente adequado para descarte (recipiente de descarte a prova de perfuração).

Quaisquer produtos médicos não utilizados ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requerimentos locais.

Reg. MS - 1.0100.0548

Farm. Resp.:
Tatiana Tsiomis Díaz
CRF-RJ nº 6942

Fabricado para:
F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basileia - Suíça

Por:
F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst - Suíça

Registrado, importado e distribuído no Brasil por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2.020
Rio de Janeiro/RJ
CEP 22775-109
CNPJ: 33.009.945/0023-39

Serviço Gratuito de Informações
0800 7720 289
www.roche.com.br

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.