Bula de Visudyne 15Mg - Pó Soluvel

Resultados da eficácia

Degeneração Macular Relacionada à Idade com neovascularização coroidal subfoveal (NVC) predominantemente clássica

Verteporfina (substância ativa) foi estudado em dois estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados (BPD OCR 002 A e B). Um total de 609 pacientes foi incluído (402 para Verteporfina, 207 para placebo). O objetivo foi demonstrar a eficácia e segurança a longo prazo da terapia fotodinâmica (TFD) com verteporfina em limitar a diminuição na acuidade visual em pacientes com neovascularização coroidiana subfoveal (NVC) devido à DMRI.

A variável de eficácia primária foi a taxa de resposta, definida como a proporção de pacientes que perderam menos de 15 letras (equivalente a 3 linhas) na acuidade visual (medida com quadros ETDRS) no mês 12 em relação à medida inicial (baseline).

Critérios de inclusão dos estudos

Pacientes com mais de 50 anos, presença de NVC secundária a DMRI, presença de componentes de lesão clássica da NVC (definida como uma área bem demarcada por fluorescência na angiografia), NVC subfoveal localizada (envolvendo o centro geométrico da zona avascular foveal), área clássica e oculta com NVC ? 50% da superfície total da lesão, maior dimensão linear de toda a lesão ? 9 áreas de disco em Estudo de Fotocoagulação Macular (EFM) e a melhor acuidade visual corrigida entre 34 e 73 letras (aproximadamente 20/40 e 20/200) no olho tratado. A presença de lesões de NVC oculta (fluorescência pouco definida no angiograma) foi permitida. Durante estes estudos foi permitido retratamento a cada 3 meses, se os angiogramas de fluoresceína mostrassem qualquer recorrência ou persistência de líquido.

Os resultados indicaram que, após 12 meses, Verteporfina (substância ativa) foi estatisticamente superior ao placebo em relação à proporção de pacientes respondendo ao tratamento. Os estudos mostraram uma diferença de 15% entre os grupos de tratamento (61% para os pacientes tratados com Verteporfina, comparado a 46% dos pacientes tratados com placebo, p < 0,001, análise ITT). Esta diferença de 15% entre os grupos de tratamento foi confirmada também após 24 meses (53% para Verteporfina versus 38% para placebo, p < 0,001).

O subgrupo de pacientes com lesões NVC predominantemente clássicas (componente clássico compreendendo 50% ou mais da área da lesão ) (n = 242; 159 para Verteporfina, 83 para placebo) tinha maior probabilidade de apresentar um benefício maior com o tratamento. Após 12 meses, estes pacientes mostraram uma diferença de 28% entre os grupos de tratamento (67% para os pacientes de Verteporfina comparado a 39% para os pacientes do placebo, p < 0,001) e este benefício foi mantido após 24 meses (59% versus 31%, p < 0,001).

Perda grave da visão (? 6 linhas de acuidade visual em relação ao basal) foi apresentada somente por 12% dos pacientes tratados com Verteporfina, comparado a 33% dos pacientes tratados com placebo no mês 12, e por 15% dos pacientes tratados com Verteporfina, comparado a 36% dos pacientes tratados com placebo no mês 24.

Dados de um estudo de extensão aberto, não controlado (estudo de extensão TAP A + B) realizado em pacientes recebendo Verteporfina acompanhados a partir do mês 24 conforme necessidade, sugerem que os resultados de visão no mês 24 podem ser sustentados até 60 meses. Nenhuma preocupação adicional de segurança foi identificada no estudo de extensão.

Para todos os tipos de lesão observadas no estudo TAP, a média do número de tratamentos por ano foi 3,5 no primeiro ano e 2,4 no segundo ano (para fase placebo-controlada), 1,3 no terceiro ano, 0,4 no quarto ano e 0,1 no quinto ano (fases aberta – estudo de extensão).

Degeneração Macular Relacionada à Idade com lesões subfoveais ocultas sem componente clássico

Dois estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados, de 24 meses BPD OCR 003 AMD (verteporfina em terapia fotodinâmica - AMD [VIP-AMD]) e BPD OCR 013 (Verteporfina na neovascularização Coroidiana oculta [VIO]) foram conduzidos em pacientes com DMRI caracterizada por NVC subfoveal oculta sem componente clássico.

No estudo BPD OCR 003 AMD, foi mostrado um o benefício estatisticamente significativo do tratamento em 2 anos, porém este mesmo benefício não foi confirmado no segundo estudo BPD OCR 013. Sendo assim, o benefício de Verteporfina nestes pacientes não foi demonstrado de forma consistente. Os detalhes dos resultados dos estudos estão resumidos a seguir.

O BPD OCR 003 AMD incluiu pacientes com membrana NVC oculta sem componente clássico, com acuidade visual ? 50 letras (20/100), ou então, NVC com lesões clássicas com acuidade visual ? 70 letras (20/40). Foram envolvidos neste estudo 339 pacientes (225 para verteporfina, 114 para placebo). O parâmetro de eficácia foi o mesmo do BPD OCR 002 (mencionado anteriormente). No mês 12, embora o parâmetro de eficácia secundário (como alterações na acuidade visual e sensibilidade ao contraste, resultados angiográficos, desenvolvimento de componentes clássicos em pacientes somente com NVC oculta) tenha sido estatisticamente significativo a favor do Verteporfina, o estudo não mostrou qualquer resultado estatisticamente significativo no parâmetro de eficácia primária (taxa de resposta).

No entanto, no mês 24, foi observada uma diferença estatisticamente significante de 12,9% a favor de Verteporfina comparado ao placebo (46,2% versus 33,3%, p = 0,023). Um grupo de pacientes que tinha lesões ocultas sem componente clássico (n = 258) mostrou diferença estatisticamente significativa de 13,7% a favor do Verteporfina comparado ao placebo (45,2% versus 31,5%, p = 0,032).

Análises exploratórias do subgrupo sugeriram que o benefício do tratamento foi maior para pacientes com lesões ocultas sem componentes clássicos, que apresentavam lesões pequenas (< 4MPS-DA) ou níveis menores de visão (AV < 65 letras) no basal (n = 187).

Nestes pacientes, a diferença da taxa de resposta foi de 26,2% a favor de Verteporfina comparado aos pacientes do placebo (51,2% versus 25% no mês 24, p < 0,001).

O estudo BPD OCR 013 incluiu pacientes com membrana NVC oculta sem componente clássico, com uma acuidade visual de 73-34 letras (20/40-20/200) e pacientes com lesões > 4 áreas do disco de MPS e com acuidade visual basal inferior a 65 letras (< 20/50). 364 pacientes (244 verteporfina, 120 placebo) foram incluídos neste estudo. O parâmetro de eficácia primária foi o mesmo como na BPD OCR 002 e BPD OCR 003 AMD (vide acima), com um desfecho adicional de 24 meses definido. Outro parâmetro de eficácia foi também definido: a proporção de pacientes que perderam menos de 30 letras (equivalente a 6 linhas) de acuidade visual aos 12 e 24 meses em relação à linha de base. O estudo não mostrou resultados estatisticamente significativos sobre o parâmetro de eficácia primário no mês 12 (taxa de resposta de15 letras de 62,7% versus 55,0%, p = 0,158; taxa de resposta de 30 letras de 84,0% versus 83,3%, p = 0,868) ou no mês 24 (taxa de resposta de 15 letras 53,3% versus 47,5%, p = 0,300; taxa de resposta de 30 letras de 77,5% versus 75,0%, p = 0,602).

Miopia patológica

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado BPD OCR 003 PM (verteporfina em terapia fotodinâmica – miopia patológica [VIP-PM]), foi conduzido em pacientes com neovascularização coroidiana subfoveal secundária à miopia patológica. Um total de 120 pacientes (81 para Verteporfina, 39 para placebo) foram incluídos no estudo.

A dosagem e a elegibilidade ao retratamento foram as mesmas dos estudos de DMRI. Uma análise planejada de segurança e eficácia foi conduzida nos meses 12 e 24, com 96% e 95% dos pacientes completando cada parte do estudo, respectivamente.

No mês 12, a diferença entre os grupos de tratamento favoreceu estatisticamente o Verteporfina (substância ativa). Para o parâmetro de eficácia primária (porcentagem de pacientes que perderam menos de 3 linhas de acuidade visual), estes pacientes mostraram uma diferença de aproximadamente 20% entre os grupos (86% para Verteporfina versus 67% para placebo, p = 0,011). A porcentagem de pacientes com visão estabilizada (perda de visão menor que 1,5 linhas) foi de 72% (Verteporfina) versus 44% (placebo), mostrando diferença de 28% entre os grupos de tratamento (p = 0,003). Vinte e seis pacientes tratados com Verteporfina (32%) e 6 pacientes tratados com placebo (15%) ganharam mais de uma linha de acuidade visual.

No mês 24, a porcentagem de pacientes que perderam menos de 3 linhas de acuidade visual foi de 79% para pacientes de Verteporfina e 72% para pacientes do placebo, mostrando uma diferença de 7% entre os grupos (p = 0,381), não estatisticamente significativa. A diferença entre pacientes de Verteporfina e placebo que perderam menos de 1,5 linhas foi de 16% (64% para Verteporfina versus 49% para placebo, p = 0,106). Trinta e dois pacientes tratados com Verteporfina (40%) ganharam mais de uma linha de visão, 10 dos quais mais de 3 linhas. Em comparação, 5 pacientes tratados com placebo (13%) melhoraram uma linha ou mais e nenhum melhorou 3 linhas ou mais.

Dados de um estudo de extensão aberto, não controlado (estudo de extensão VIP-PM) realizado em pacientes recebendo tratamento com Verteporfina , acompanhados a partir do mês 24, sugerem que os resultados de visão no mês 24 podem ser sustentados por até 60 meses. Nenhuma preocupação adicional de segurança foi identificada no estudo de extensão.

No estudo VIP-PM de miopia patológica, a média do número de tratamentos por ano foi 3,5 no primeiro ano e 1,8 no segundo ano (fases placebo-controlada), 0,4 no terceiro ano, 0,2 no quarto e 0,1 no quinto ano (fases abertas – estudo de extensão).

Histoplasmose ocular presumida

Um estudo aberto (BPD OCR 004) foi conduzido em pacientes com NVC causada por síndrome de histoplasmose ocular. Um total de 26 pacientes foi tratado com Verteporfina no estudo. A posologia e retratamentos foram os mesmos dos estudos de DMRI. Após a terapia com Verteporfina, a acuidade visual melhorou 7 ou mais letras em relação ao basal em 46% dos pacientes após 24 meses de acompanhamento, com 36% dos pacientes ganhando 15 ou mais letras de acuidade visual. Estes resultados mostram que a terapia com verteporfina demonstrou uma melhora na visão comparada à progressão natural da doença, que resulta na perda de visão.

Dados de um estudo de extensão aberto, não controlado (estudo de extensão VOH) realizado em pacientes acompanhados do mês 24 em diante e recebendo tratamento com Verteporfina de acordo com a necessidade sugerem que os resultados de visão no mês 24 podem ser sustentados por até 48 meses. Nenhuma preocupação adicional de segurança foi identificada no estudo de extensão.

No estudo VOH que avaliou pacientes com suspeita de histoplasmose ocular, a média do número de tratamentos por ano foi 2,9 no primeiro ano, e 1,2 no segundo, 0,2 no terceiro ano e 0,1 no quarto ano.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes para desordens oculares, agentes antineovascularizantes.

Código ATC: S01LA01.

Farmacodinâmica

A verteporfina, que também é conhecida como anel monoácido A derivado benzoporfirínico (BPD-MA), consiste de uma mistura 1:1 dos regioisômeros igualmente ativos BPD-MAC e BPD-MA_D. A verteporfina é utilizada como um fármaco ativado pela luz (fotossensibilizante). Os regioisômeros foram reportados por terem propriedade fotodinâmica similar.

A verteporfina produz agentes citotóxicos somente quando é ativada pela luz na presença de oxigênio. Quando a energia absorvida pela porfirina é transferida para o oxigênio, há formação de oxigênio-singleto de vida curta, altamente reativo. O oxigênio-singleto causa danos às estruturas biológicas na sua faixa de difusão, resultando em oclusão vascular local, dano celular e, sob certas condições, morte celular.

A seletividade da Terapia Fotodinâmica (TFD) utilizando-se a verteporfina é baseada na exposição localizada de radiação luminosa e na recaptura rápida e na retenção seletiva da verteporfina por células que se proliferam rapidamente como, por exemplo, o endotélio neovascular coroidiano.

Farmacocinética

Os dois regioisômeros de verteporfina exibem propriedades farmacocinéticas semelhantes de distribuição e eliminação e ambos os isômeros são considerados, do ponto de vista farmacocinético, verteporfina.

Distribuição

A C_máx após uma infusão de 10 minutos de 6 e 12 mg/m² de área de superfície corporal, na população alvo, é de aproximadamente 1,5 e 3,5 microgramas/mL, respectivamente. O volume de distribuição de cerca de 0,60 L/ kg no estado equilíbrio e o clearance (depuração) de cerca de 101 mL/h/kg tem sido relatada seguida pela infusão de 10 minutos na faixa de dose de 3-14 mg/m². Foi encontrada uma variação interindividual de no máximo duas vezes, nas concentrações plasmáticas no C_máx (imediatamente após o final da infusão) e no momento de exposição à luz para cada nível de dose de Verteporfina estudada.

No plasma humano, 90% da verteporfina está ligada às frações lipoproteicas do plasma e aproximadamente 6% está associada à albumina.

Metabolismo

O grupo éster da verteporfina é hidrolisado por esterases plasmáticas e hepáticas, levando à formação de um derivado diácido benzoporfirínico (BPD-DA). O BPD-DA também é fotossensibilizante, mas sua exposição sistêmica é baixa (5% – 10% da exposição da verteporfina), sugerindo que a maior parte da droga é eliminada inalterada.

Estudos in vitro não mostraram qualquer envolvimento significativo do metabolismo oxidativo pelas enzimas do citocromo P450.

Eliminação

Após infusão intravenosa, a verteporfina exibe uma eliminação biexponencial.

Os valores médios de meia-vida de eliminação plasmática variam de 5 – 6 horas para verteporfina. A excreção combinada de verteporfina e BPD-DA na urina humana foi menor que 1%, sugerindo excreção biliar.

Linearidade da dose

A extensão da exposição e da concentração plasmática máxima são proporcionais à dose entre 6 e 20 mg/m².

Populações especiais

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou mais)

A C_máx de verteporfina é um pouco maior (26% para a dose proposta de 6 mg/m²) em idosos do que as observadas em jovens voluntários saudáveis, podendo resultar em uma maior exposição nesses pacientes. A relevância clínica desta diferença relacionada à idade é pequena, uma vez que a avaliação do risco/benefício observada na população alvo é favorável.

Insuficiência hepática

Em um estudo dos pacientes com comprometimento hepático leve (definido como tendo dois testes de função hepática anormais no momento da inclusão do estudo), a AUC e C_máx não foram significativamente diferentes do grupo controle. No entanto, a meia-vida foi significativamente aumentada em aproximadamente 20% dos pacientes.

Insuficiência renal

Não há relatos nos estudos sobre a farmacocinética de verteporfina em pacientes com insuficiência renal. A excreção renal de verteporfina e do seu metabólito é mínima (< 1% da dose de verteporfina) e, portanto, alterações clinicamente significativas devido à exposição da verteporfina em pacientes com insuficiência renal é improvável.

Grupos étnicos/raças

A farmacocinética da verteporfina tem sido relatada ser semelhante em voluntários caucasianos e japoneses saudáveis, após uma dose de 6 mg/m² por uma infusão de 10 minutos.

Efeitos de gênero

Nas doses recomendadas, os parametros farmacocinéticos não são significativamente afetados pelo gênero.

Dados de segurança pré-clínicos

Cuidados de Armazenamento

Mensagens de Alerta

Dizeres Legais