Bula de Ácido Zoledrônico 4 Mg Pó Liofilizado Injetável - Cristália Genérico

Para que serve

• Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor (HIT), definida como cálcio sérico corrigido pela albumina (cCa) ? 12,0mg/dL [3,0mmol/L];
• Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (como fraturas patológicas, compressão medular, radiação ou cirurgia ortopédica ou hipercalcemia induzida por tumor) em pacientes com câncer metastático no osso;
• Prevenção da perda óssea decorrente do tratamento antineoplásico a base de hormônios em pacientes com câncer de próstata ou câncer de mama;
•  Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para reduzir a incidência de fraturas do quadril, vertebrais e não vertebrais e para aumentar a densidade mineral óssea.

Contraindicação

O Ácido Zoledrônico (substância ativa) está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao Ácido Zoledrônico (substância ativa) ou outros bisfosfonatos ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Este medicamento é contraindicado para uso por gestantes.

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Como usar

O Ácido Zoledrônico (substância ativa) apenas pode ser administrado ao paciente por um médico com experiência na administração de bisfosfonatos intravenosos.

O Ácido Zoledrônico (substância ativa) concentrado 4mg/5mL deve ser diluído com 100mL de cloreto de sódio 0,9% p/v ou solução de glicose 5% p/v antes da infusão. A solução final do Ácido Zoledrônico (substância ativa) para infusão deve ser administrada como uma infusão intravenosa por um período de não menos do que 15 minutos.

Os pacientes devem ser mantidos em um estado de boa hidratação antes e durante a administração do Ácido Zoledrônico (substância ativa).

Incompatibilidades

Estudos realizados com frascos de vidro, certos tipos de bolsas de infusão e sistemas de infusão feitos de cloreto de polivinil, polietileno e polipropileno (pré-enchidos com solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose 5%) não mostraram incompatibilidades com o Ácido Zoledrônico (substância ativa).

Para evitar potencial incompatibilidade, o Ácido Zoledrônico (substância ativa) deve ser diluído com solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose 5%.

O Ácido Zoledrônico (substância ativa) não deve ser misturado ou colocado em contato com soluções de infusão contendo cálcio ou outro cátion bivalente, como solução de Ringer lactato, e deve ser administrado como uma solução intravenosa única em um cateter de infusão separado de todos os outros medicamentos.

Posologia

Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com metástases ósseas

Em adultos e idosos a dose recomendada do Ácido Zoledrônico (substância ativa) é uma infusão de 4mg a cada 3 a 4 semanas.

Um suplemento oral de cálcio de 500mg e vitamina D 400 UI são recomendados diariamente aos pacientes, desde o início do tratamento.

Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor (HIT)

Tratamento de pacientes com insuficiência renal

Ácido Zoledrônico (substância ativa) concentrado 4 mg/5 mL

Para preparar doses reduzidas de Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg/5mL solução injetável concentrada para infusão, retire um volume apropriado da solução concentrada necessária, como segue:

Após diluição asséptica, o produto diluído deve ser de preferência utilizado imediatamente. Se a solução não for utilizada imediatamente, a solução deve ser armazenada entre 2 e 8°C. A duração e conservação anterior à utilização são da responsabilidade do profissional de saúde. O tempo total entre diluição, armazenamento, refrigeração entre 2 e 8°C e final da administração não deve exceder 24 horas. Se refrigerada, a solução deve alcançar a temperatura ambiente antes da administração.

Qualquer solução não utilizada deve ser descartada. Apenas soluções límpidas, livre de partículas e incolores devem ser utilizadas.

Precauções

Todos os pacientes, incluindo pacientes com insuficiência renal leve a moderada, devem ser avaliados anteriormente à administração do Ácido Zoledrônico (substância ativa) para que estejam corretamente hidratados.

Hidratação excessiva deve ser evitada em pacientes com risco de sofrer insuficiência cardíaca.

Os parâmetros metabólicos padrões relacionados com a hipercalcemia, tais como os níveis séricos de cálcio corrigidos pela albumina, fosfato e magnésio, assim como a creatinina sérica, devem ser cuidadosamente monitorados após o início da terapêutica com o Ácido Zoledrônico (substância ativa). Caso ocorra hipocalcemia, hipofosfatemia ou hipomagnesemia, terapia suplementar de curto prazo poderá ser necessária. Pacientes com hipercalcemia não tratados, geralmente apresentam graus de insuficiência renal, portanto deve-se monitorar cuidadosamente a função renal.

Pacientes tratados com Ácido Zoledrônico (substância ativa) não devem ser tratados com outro medicamento contendo Ácido Zoledrônico (substância ativa) concomitantemente. O Ácido Zoledrônico (substância ativa) também não deve ser administrado juntamente com outros bisfosfonatos, uma vez que o efeito combinado destes agentes é desconhecido.

Embora não observado em estudos clínicos com o Ácido Zoledrônico (substância ativa), foram relatados eventos de broncoconstrição em pacientes asmáticos sensíveis ao ácido acetilsalicílico recebendo bisfosfonatos.

Insuficiência renal

Pacientes adultos com HIT (hipercalcemia induzida por tumor) e com evidente insuficiência da função renal devem ser avaliados apropriadamente levando-se em consideração todos os potenciais benefícios da continuidade do tratamento com Ácido Zoledrônico (substância ativa) em relação aos riscos potenciais ao paciente. A decisão de tratar pacientes com metástases ósseas para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto deve considerar que o início do efeito do tratamento é 2 a 3 meses.

Os bisfosfonatos têm sido associados com relatos de deterioração da função renal. Fatores que podem aumentar o potencial de disfunção renal incluem desidratação, disfunção pré-existente, várias aplicações de Ácido Zoledrônico (substância ativa) ou outros bisfosfonatos, bem como o uso de medicamentos nefrotóxicos ou o uso com intervalos de administração mais curtos do que os recomendáveis. Embora o risco com a administração de Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg durante não menos do que 15 minutos seja reduzido, a disfunção renal ainda pode ocorrer. Deterioração renal, progressão da insuficiência renal e diálise foram relatados em pacientes após a dose inicial ou uma dose única de Ácido Zoledrônico (substância ativa). Apesar de ser pouco frequente, o aumento da creatinina sérica também ocorreu em alguns pacientes com a administração crônica de Ácido Zoledrônico (substância ativa) nas doses recomendadas para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto.

Os níveis de creatinina sérica devem ser mensurados antes de cada dose de Ácido Zoledrônico (substância ativa). Ao iniciar o tratamento em pacientes com metástases ósseas, com insuficiência renal leve ou moderada, doses menores de Ácido Zoledrônico (substância ativa) são recomendadas em todos os pacientes, exceto pacientes com HIT. Em pacientes que mostram evidência de deterioração na função renal durante o tratamento, Ácido Zoledrônico (substância ativa) deve ser retomado somente quando o nível de creatinina voltar a 10% do valor basal.

O uso do Ácido Zoledrônico (substância ativa) não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave, uma vez que os dados clínicos de segurança e farmacocinética nessa população são limitados, e há um risco de deterioração da função renal em pacientes tratados com bisfosfonatos, incluindo Ácido Zoledrônico (substância ativa). Em estudos clínicos, pacientes com insuficiência renal grave foram definidos como sendo aqueles com creatinina sérica basal ? 400 micromol/L ou ? 4,5mg/dL para pacientes com HIT e ? 265 micromol/L ou ? 3,0mg/dL para todos os outros pacientes, respectivamente. Em estudos de farmacocinética, pacientes com comprometimento renal grave foram definidos como sendo aqueles com clearance (depuração) de creatinina < 30mL/min.

Insuficiência hepática

Como se encontram disponíveis apenas dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática grave, não podem ser dadas recomendações especiais para esta população de pacientes.

Osteonecrose

Fraturas atípicas do fêmur

Fraturas do fêmur subtrocanterianas e diafisária atípicas foram relatadas em pacientes recebendo terapia com bisfosfonatos, principalmente em pacientes que receberam tratamento de longo prazo para a osteoporose. Estas fraturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer lugar ao longo do fêmur, logo abaixo do trocanter menor até mesmo um pouco acima do alargamento supracondiliano. Essas fraturas ocorrem após trauma mínimo ou na ausência de um trauma e alguns pacientes sentem dor na virilha ou coxa, frequentemente associada à imagem de fraturas por estresse, semanas ou meses antes de apresentar uma fratura femoral completa. As fraturas são muitas vezes bilaterais, portanto o fêmur contralateral deve ser examinado em pacientes tratados com Ácido Zoledrônico (substância ativa), que sofreram uma fratura femoral. A má cicatrização destas fraturas também foi relatada. A descontinuação da terapia com Ácido Zoledrônico (substância ativa) em pacientes com suspeita de uma fratura atípica de fêmur deve ser considerada dependendo de avaliação do paciente, com base em uma avaliação risco-benefício individual. Relatos de fratura atípica de fêmur foram observados em pacientes tratados com Ácido Zoledrônico (substância ativa), no entanto a causalidade com terapia de Ácido Zoledrônico (substância ativa) não foi estabelecida.

Durante o tratamento com Ácido Zoledrônico (substância ativa) os pacientes devem ser aconselhados a relatar qualquer dor no quadril, coxa ou na virilha e qualquer paciente que apresente esses sintomas deve ser avaliado para uma fratura de fêmur incompleta.

Dores musculoesqueléticas

Em experiência pós-comercialização, foram relatadas dores graves e ocasionalmente incapacitantes nos ossos, músculo e/ou nas articulações em pacientes em tratamento com bisfosfonatos, incluindo Ácido Zoledrônico (substância ativa). O tempo para início dos sintomas varia de um dia a vários meses após se iniciar o tratamento. Muitos pacientes tiveram alívio dos sintomas após interromperem o tratamento. Um subgrupo teve recorrência de sintomas quando retomou o uso do mesmo fármaco ou outro bisfosfonato.

Hipocalcemia

Hipocalcemia tem sido relatada em pacientes tratados com Ácido Zoledrônico (substância ativa). Arritmias cardíacas e eventos adversos neurológicos (convulsões, tetania e dormência) têm sido relatados como secundários a casos de hipocalcemia grave. Em alguns casos, a hipocalcemia pode ser fatal. Aconselha-se cautela quando o Ácido Zoledrônico (substância ativa) é administrado com outras drogas que causam hipocalcemia, uma vez que o efeito dessa sinergia resulta em hipocalcemia grave. O cálcio sérico deve ser mensurado e a hipocalcemia deve ser corrigida antes do início da terapia com Ácido Zoledrônico (substância ativa). Os pacientes devem ser adequadamente suplementados com cálcio e vitamina D.

Uso em Idosos

Estudos clínicos de Ácido Zoledrônico (substância ativa) em hipercalemia induzida por tumor incluíram 34 pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais. Nenhuma diferença significativa na taxa de resposta ou reações adversas foi evidenciada em pacientes idosos, que receberam Ácido Zoledrônico (substância ativa), quando comparados aos pacientes mais jovens. Estudos clínicos controlados de Ácido Zoledrônico (substância ativa) no tratamento de mieloma múltiplo e metástases ósseas de tumores sólidos em pacientes com idade acima de 65 anos, revelaram eficácia e segurança similares em pacientes mais idosos e mais jovens. Devido à diminuição da função renal ocorrer comumente em idosos, cuidado especial deve ser tomado na monitoração da função renal.

Uso em Crianças

A segurança e eficácia de Ácido Zoledrônico (substância ativa) em crianças não foram estabelecidas. Devido à retenção a longo prazo nos ossos, Ácido Zoledrônico (substância ativa) pode ser usado em crianças se o potencial de benefício sobrepõe-se ao potencial de risco.

Gravidez

Estudos em ratos mostraram efeitos toxicológicos na reprodução. O risco potencial em humanos é desconhecido. O Ácido Zoledrônico (substância ativa) não deve ser usado durante a gravidez.

O Ácido Zoledrônico (substância ativa) enquadra-se na categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. O médico deve ser informado em caso de gravidez.

Fertilidade

A fertilidade em ratas diminuiu com doses subcutâneas de 0,1mg/kg/dia do Ácido Zoledrônico (substância ativa). Não há dados disponíveis em humanos.

Mulheres em idade fértil

Mulheres com idade fértil devem ser aconselhadas a evitar gravidez e advertidas do risco potencial para o feto durante uso do Ácido Zoledrônico (substância ativa). Pode haver risco de dano fetal (por exemplo, anormalidades esqueléticas entre outras) se a mulher engravidar durante a terapêutica com bifosfonatos. O impacto de variáveis sobre o risco, tais como, tempo entre interrupção do tratamento com bisfofonatos à concepção, bisfosfonato em particular usado, e via de administração, não foi estabelecido.

Lactação

Não é conhecido se o Ácido Zoledrônico (substância ativa) é excretado no leite humano. O Ácido Zoledrônico (substância ativa) não deve ser utilizado em lactantes.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Reações Adversas

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais graves relatadas em pacientes recebendo Ácido Zoledrônico (substância ativa) nas indicações aprovadas são: reação anafilática, eventos adversos oculares, osteonecrose da mandíbula, fratura atípica do fêmur, fibrilação atrial, comprometimento da função renal, reação de fase aguda e hipocalcemia. As frequências dessas reações adversas estão descritas na Tabela 5 ou apresentadas como reações adversas de “Relatos espontâneos e casos de literatura”, com frequência desconhecida.

As frequências das reações adversas ao Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg baseiam-se principalmente em dados obtidos com tratamento crônico. As reações adversas ao Ácido Zoledrônico (substância ativa) são geralmente leves e transitórias e são semelhantes às relatadas com outros bisfosfonatos e espera-se que ocorram em aproximadamente um terço dos pacientes tratados com Ácido Zoledrônico (substância ativa).

Em até três dias após a administração de Ácido Zoledrônico (substância ativa), uma reação de fase aguda tem sido comumente relatada com sintomas que incluem pirexia, fadiga, dor nos ossos, calafrios, sintomas tipo influenza e artrite com subsequente inchaço nas articulações. Esses sintomas geralmente desaparecem dentro de poucos dias. Foram comumente reportados casos de artralgia e mialgia.

Muito comumente, a redução da excreção de cálcio renal é acompanhada por uma diminuição nos níveis de fosfato sérico, a qual é assintomática, não requerendo tratamento. Geralmente o cálcio sérico pode cair para níveis hipocalcêmicos assintomáticos.

Reações gastrintestinais, tais como náuseas e vômitos foram comumente relatadas após infusão intravenosa de Ácido Zoledrônico (substância ativa).

Ocasionalmente foram descritas reações locais tais como rubor ou inchaço e/ou dor no local da infusão.

Anorexia foi comumente relatada nos pacientes tratados com Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg.

Rash (erupção cutânea) ou prurido foram raramente observados.

Tal como com outros bisfosfonatos, foram comumente descritos casos de conjuntivite.

Com base na análise agrupada dos estudos placebo-controlados, anemia grave (Hb < 8,0g/dL) foi comumente relatada nos pacientes recebendo Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg.

As reações adversas (Tabela 5) são classificadas de acordo com a sua frequência, primeiro as mais frequentes, usando a seguinte convenção:

• Muito comum (? /10);
• Comum (? 1/100, < 1/10);
• Incomum (? 1/1000, < 1/100);
• Rara (? 1/10.000, < 1/1000);
• Muito rara (< 1/10.000);

Tabela 5: Reações adversas 

Reações adversas a medicamentos a partir de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas foram relatadas durante experiência pós-comercialização com o Ácido Zoledrônico (substância ativa), através de relatos de casos espontâneos e casos de literatura.

Considerando que estas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto e sujeitos a diversos fatores influenciadores, não é possível estimar com segurança sua frequência (portanto categorizado como desconhecido) ou estabelecer uma relação causal de exposição ao fármaco.

Distúrbios do sistema imunológico

Reação anafilática/choque.

Distúrbios do sistema nervoso

Sonolência.

Distúrbios oculares

Episclerite, esclerite e inflamação orbital.

Distúrbios cardíacos

Fibrilação atrial.

Distúrbios vasculares

Hipotensão levando a síncope ou colapso circulatório, principalmente em pacientes com fatores de risco.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Broncoespasmo.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Urticaria.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Dor muscular, na articulação ou óssea grave e ocasionalmente incapacitante, fraturas do fêmur subtrocanterianas e diafisária atípicas (reação adversa à classe dos bisfosfonatos, incluindo o Ácido Zoledrônico (substância ativa)).

Descrição de reações adversas selecionadas

Insuficiência da função renal

O Ácido Zoledrônico (substância ativa) foi associado a relatos de comprometimento da função renal. Em uma análise conjunta dos dados de segurança de estudos clínicos de registro do Ácido Zoledrônico (substância ativa) para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com neoplasia avançada envolvendo osso, a frequência de eventos adversos de comprometimento da função renal supostamente relacionada ao Ácido Zoledrônico (substância ativa) (reações adversas) foi a seguinte: mieloma múltiplo (3,2%), câncer de próstata (3,1%), câncer de mama (4,3%), pulmão e outros tumores sólidos (3,2%). Fatores que podem aumentar o potencial de deterioração da função renal incluem desidratação, insuficiência renal pré-existente, ciclos múltiplos de Ácido Zoledrônico (substância ativa) outros bisfosfonatos, bem como a utilização concomitante de medicamentos nefrotóxicos ou um tempo de infusão menor que o atualmente recomendado. Deterioração renal, progressão para insuficiência renal e diálise foram relatadas em pacientes após a dose inicial ou uma única dose de Ácido Zoledrônico (substância ativa).

Osteonecrose

Casos de osteonecrose (principalmente de mandíbula, mas também de outros sítios anatômicos, incluindo quadril, fêmur e canal auditivo externo) têm sido relatados predominantemente em pacientes com câncer tratados com bisfosfonatos, incluindo o Ácido Zoledrônico (substância ativa). Muitos pacientes com osteonecrose da mandíbula tiveram sinais de infecção local incluindo osteomielite e a maioria dos relatos refere-se a pacientes com câncer seguido de extrações de dentes ou outras cirurgias dentárias. Osteonecrose de mandíbula tem fatores de risco múltiplos bem documentados incluindo um diagnóstico de câncer, terapias concomitantes (por ex.: quimioterapia, medicamentos anti-angiogénicos, radioterapia, corticoides) e comorbidades (por ex.: anemia, coagulopatias, infecção, doença oral pré-existente). Embora não possa ser determinada a causalidade, é prudente evitar cirurgias dentárias, pois a recuperação pode ser prolongada. Os dados sugerem uma frequência maior de relatos de osteonecrose de mandíbula baseada no tipo de tumor (câncer de mama avançado, mieloma múltiplo).

Reação de fase aguda

Esta reação adversa consiste de um conjunto de sintomas que inclui pirexia, fadiga, dor óssea, calafrios, sintomas tipo influenza e artrite com subsequente inchaço nas articulações. O tempo de início é ? 3 dias após infusão do Ácido Zoledrônico (substância ativa), e a reação também é conhecida como sintomas “tipo-flu” ou “pós-dose”; esses sintomas geralmente desaparecem em poucos dias.

Fibrilação atrial

Em um estudo clínico controlado duplo-cego, randomizado, com duração de três anos que avaliou a eficácia e segurança do Ácido Zoledrônico (substância ativa) 5mg uma vez ao ano versus placebo no tratamento de osteoporose na pós-menopausa (OPM), a incidência geral de fibrilação atrial foi de 2,5% (96 de 3862) e 1,9% (75 de 3852) em pacientes recebendo Ácido Zoledrônico (substância ativa) 5mg e placebo, respectivamente. A taxa de eventos adversos graves de fibrilação atrial foi de 1,3% (51 de 3862) e 0,6% (22 de 3852) em pacientes recebendo Ácido Zoledrônico (substância ativa) 5mg e placebo, respectivamente. O desequilíbrio observado neste estudo clínico não foi observado em outros estudos clínicos com Ácido Zoledrônico (substância ativa), incluindo aqueles com Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg a cada 3 a 4 semanas em pacientes oncológicos. O mecanismo por trás da incidência aumentada de fibrilação atrial neste único estudo clínico é desconhecido.

Em casos de eventos adversos, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa

Interações previstas a serem consideradas

Recomenda-se precaução quando os bisfosfonatos como o Ácido Zoledrônico (substância ativa) são administrados com aminoglicosídeos, calcitonina ou diuréticos de alça, uma vez que estes agentes podem ter um efeito aditivo, resultando num nível sérico de cálcio mais baixo durante períodos mais prolongados do que o requerido.

Recomenda-se precaução quando o Ácido Zoledrônico (substância ativa) é usado com outros fármacos potencialmente nefrotóxicos.

Outras interações a serem consideradas

Recomenda-se precaução quando o Ácido Zoledrônico (substância ativa) é administrado com medicamentos antiangiogênicos uma vez que um aumento na incidência de osteonecrose da mandíbula foi observado em pacientes tratados concomitantemente com esses medicamentos.

Ausência de interações

Nos estudos clínicos, o Ácido Zoledrônico (substância ativa) foi administrado concomitantemente com agentes anticancerígenos, diuréticos (exceto para diuréticos de alça, ver seção anterior), antibióticos e analgésicos, sem ocorrência de interações clinicamente aparentes.

Nenhum ajuste da dose de Ácido Zoledrônico (substância ativa) foi necessário quando coadministrado com a talidomida, exceto em pacientes com insuficiência renal leve a moderada no início do estudo.

A coadministração de talidomida (100 ou 200mg uma vez ao dia) com o Ácido Zoledrônico (substância ativa) (4mg administrado como uma infusão de 15 minutos) não alterou significativamente a farmacocinética do Ácido Zoledrônico (substância ativa) e o clearance (depuração) de creatinina de pacientes com mieloma múltiplo.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Resultados dos estudos clínicos na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com câncer metastático no osso:

O Ácido Zoledrônico (substância ativa) foi comparado ao placebo na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (ERE) em pacientes adultos com câncer de próstata, 214 homens recebendo Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg versus 208 homens recebendo placebo. Após o tratamento inicial de 15 meses, 186 pacientes continuaram por até 9 meses adicionais, totalizando 24 meses de terapia duplo-cega. O Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg demonstrou vantagem significativa sobre o placebo na proporção de pacientes apresentando no mínimo um evento relacionado ao esqueleto (ERE) (38% para Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg versus 49% para placebo, p = 0,028), prolongando a mediana do tempo até o primeiro ERE (488 dias para Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg versus 321 dias para placebo, p = 0,009), e reduzindo a incidência anual de eventos por paciente – taxa de morbidade esquelética (0,77 para Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg versus 1,47 para placebo, p = 0,005).

A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 36% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto no grupo recebendo Ácido Zoledrônico (substância ativa) comparado ao grupo recebendo placebo (p = 0,002). A dor foi medida no início e periodicamente durante o estudo. Os pacientes recebendo Ácido Zoledrônico (substância ativa) relataram menor aumento da dor do que aqueles recebendo placebo, e as diferenças atingiram significância nos meses 3, 9, 21 e 24. Pacientes que receberam Ácido Zoledrônico (substância ativa) apresentaram menos fraturas patológicas. Os resultados do tratamento foram menos acentuados em pacientes com lesões blásticas. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia (pacientes com câncer da próstata tratados com terapêutica hormonal)

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais.
** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico.
NR = Não Alcançado.
NA = Não Aplicável.

Num segundo estudo, o Ácido Zoledrônico (substância ativa) reduziu o número de EREs e prolongou em mais de dois meses a mediana de tempo até um ERE na população de pacientes adultos com outros tumores sólidos envolvendo os ossos, cuja mediana de sobrevida era de apenas seis meses [134 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC), 123 com outros tumores sólidos tratados com o Ácido Zoledrônico (substância ativa) versus 130 pacientes com CPNPC, 120 com outros tumores sólidos tratados com placebo]. Após um tratamento inicial de 9 meses, 101 pacientes foram admitidos na extensão de 12 meses do estudo, e 26 completaram o total de 21 meses. O Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg reduziu a proporção de pacientes com EREs (39% para o Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg versus 48% para placebo, p = 0,039), prolongou a mediana de tempo até o primeiro ERE (236 dias para o Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg versus 155 dias para placebo, p = 0,009), e reduziu a incidência anual de eventos por paciente – taxa de morbidade esquelética (1,74 para o Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg versus 2,71 para placebo, p = 0,012). A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 30,7% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto no grupo recebendo Ácido Zoledrônico (substância ativa) comparado ao grupo recebendo placebo (p= 0,003). O efeito do tratamento em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas pareceu ser menor do que nos pacientes com outros tumores sólidos. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 2.

Tabela 2. Resultados de eficácia (pacientes com CPNPC e outros tumores sólidos, exceto câncer de mama e de próstata) 

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais.
** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico.
NR = Não Alcançado.
NA = Não Aplicável.

Em um terceiro estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, comparando o Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg a pamidronato 90mg, 1122 pacientes adultos (564 recebendo o Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg e 558 recebendo pamidronato 90mg) com mieloma múltiplo ou câncer de mama, e com pelo menos uma lesão óssea, foram tratados com Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg ou pamidronato 90mg a cada 3 a 4 semanas. Oito pacientes foram excluídos da análise de eficácia devido a não adesão às boas práticas clínicas. Seiscentos e seis pacientes foram admitidos na fase de extensão duplo-cega de 12 meses. A terapia total teve duração de 24 meses.

Os resultados demonstraram que o Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg mostrou eficácia comparável ao pamidronato 90mg na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto. As análises de múltiplos eventos revelaram uma redução de risco significativa de 16% (p = 0,030) em pacientes tratados com o Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 3.

Tabela 3. Resultados de eficácia (pacientes com câncer da mama e mieloma múltiplo)

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais.
** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo clínico.
NR = Não Alcançado.
NA = Não Aplicável.

Nos estudos clínicos realizados em pacientes adultos com metástases ósseas ou lesões osteolíticas, o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg, e pamidronato 90mg e placebo) foi semelhante no tipo e gravidade.

O Ácido Zoledrônico (substância ativa) também foi estudado em um ensaio clínico placebo-controlado, randomizado, duplo-cego, em 228 pacientes adultos com metástases ósseas decorrentes de câncer de mama visando avaliar o efeito de o Ácido Zoledrônico (substância ativa) na razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto (ERE), calculado através do número total de eventos relacionados ao esqueleto (excluindo hipercalcemia e ajustado para fratura pré-existente), dividido pelo período total de risco. Os pacientes receberam tanto o Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg ou placebo a cada 4 semanas por um ano e foram distribuídos entre grupo tratado com o Ácido Zoledrônico (substância ativa) e grupo placebo.

A razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto em um ano foi de 0,61, indicando que o tratamento com o Ácido Zoledrônico (substância ativa) reduziu a taxa de ocorrência de eventos relacionados ao esqueleto em 39% comparado com o grupo placebo (p = 0,027).

A proporção de pacientes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto (excluindo hipercalcemia) foi de 29,8% no grupo tratado com o Ácido Zoledrônico (substância ativa) versus 49,6% no grupo placebo (p = 0,003). O tempo mediano para detecção do primeiro evento relacionado ao esqueleto no braço em uso de o Ácido Zoledrônico (substância ativa) ao final do estudo não foi alcançado e foi significativamente prolongado quando comparado ao grupo placebo (p = 0,007). O Ácido Zoledrônico (substância ativa) reduziu o risco de eventos relacionados ao esqueleto em 41% em análises de evento múltiplo (razão de risco = 0,59, p = 0,019) quando comparado ao grupo placebo.

No grupo tratado com o Ácido Zoledrônico (substância ativa), ocorreu redução dos escores de dor comparado ao nível basal (usando o BPI “Brief Pain Inventory”) a partir da quarta semana de tratamento e a cada subsequente avaliação durante o estudo, enquanto que o escore de dor no grupo placebo não alterou ou aumentou a partir do nível basal (Figura 1). O Ácido Zoledrônico (substância ativa) inibiu a piora do escore analgésico mais que o grupo placebo. Adicionalmente, 71,8% dos pacientes tratados com o Ácido Zoledrônico (substância ativa) versus 63,1% dos pacientes do grupo placebo demonstraram melhora ou nenhuma alteração no índice de desempenho segundo ECOG (“Easter Cooperative Oncology Group”) na observação final.

Figura 1: Alteração média nos escores de dor a partir dos níveis basais segundo BPI (“Brief Pain Inventory”) do grupo tratado em função do tempo de estudo

Resultados de estudo clínico no tratamento da HIT (hipercalcemia induzida por tumor)

Estudos clínicos na hipercalcemia induzida por tumor demonstraram que o efeito do Ácido Zoledrônico (substância ativa) se caracteriza pela diminuição do cálcio sérico e da excreção urinária de cálcio.

Para avaliar os efeitos do Ácido Zoledrônico (substância ativa) versus pamidronato 90mg, combinaram-se os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos em pacientes adultos com hipercalcemia induzida por tumor (HIT) numa análise pré-planejada. Os resultados mostraram que o Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4mg e 8mg foram estatisticamente superiores ao pamidronato 90mg para a proporção de pacientes que respondem completamente, no 7º dia e 10° dia. Verificou-se uma normalização mais rápida do cálcio sérico corrigido no 4° dia para 8mg de Ácido Zoledrônico (substância ativa) e no 7° dia para 4mg e 8mg de Ácido Zoledrônico (substância ativa). Foram observadas as seguintes taxas de resposta: vide Tabela 4.

Tabela 4. Proporção de respostas completas por dia nos estudos HIT combinados

O tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 dias. No 10° dia, a taxa de resposta foi de 87 a 88% para os grupos em tratamento com o Ácido Zoledrônico (substância ativa) versus 70% para pamidronato 90mg. O tempo médio para recidivas (retorno dos níveis do cálcio sérico corrigido pela albumina ? 2,9mmol/L) foi de 30 a 40 dias para pacientes tratados com o Ácido Zoledrônico (substância ativa) versus 17 dias para aqueles tratados com pamidronato 90mg.

Os resultados mostraram que o tempo para recaída em ambas as doses de Ácido Zoledrônico (substância ativa) foi estatisticamente superior ao do pamidronato 90mg. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses de Ácido Zoledrônico (substância ativa).

Nos estudos clínicos realizados em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor, o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (Ácido Zoledrônico (substância ativa) 4 e 8mg e pamidronato 90mg) foi semelhante no tipo e gravidade.

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: bisfosfonato.

Código ATC: M05 BA08.

Farmacodinâmica

O Ácido Zoledrônico (substância ativa) é um fármaco altamente potente pertencente a classe de medicamentos bisfosfonatos que atuam especificamente no osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea osteoclástica conhecida até o momento.

A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada na sua elevada afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido. Nos estudos de longo prazo em animais, o Ácido Zoledrônico (substância ativa) inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

Além de ser um inibidor muito potente da reabsorção óssea, o Ácido Zoledrônico (substância ativa) também tem várias propriedades antitumorais que poderiam contribuir para a sua eficácia global no tratamento da doença óssea metastática. As seguintes propriedades foram demonstradas nos estudos pré-clínicos:

• - In vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica, alterando o microambiente da medula óssea, tornando-a menos propícia ao crescimento das células tumorais, atividade antiangiogênica e atividade antinociceptiva.
• - In vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos, atividade citostática e pró-apoptótica direta sobre as células tumorais, efeito citostático sinérgico com outros fármacos antineoplásicos e atividade antiadesão/invasão.

Farmacocinética

Infusões únicas e múltiplas de 2, 4, 8 e 16mg de Ácido Zoledrônico (substância ativa), com a duração de 5 e 15 minutos, em 64 pacientes com metástases ósseas, originaram os seguintes dados farmacocinéticos.

Não há dados disponíveis de farmacocinética para o Ácido Zoledrônico (substância ativa) em pacientes com hipercalcemia.
Após início da infusão de Ácido Zoledrônico (substância ativa), as concentrações plasmáticas de fármaco aumentaram rapidamente, atingindo o máximo no final do período de infusão, seguidas por uma rápida diminuição para < 10% do valor máximo após 4 horas e < 1% do valor máximo após 24 horas, com um período subsequente prolongado de concentrações muito baixas, não excedendo 0,1% do valor máximo previamente à segunda infusão do fármaco no 28° dia.

Distribuição:

O Ácido Zoledrônico (substância ativa) demonstra baixa afinidade para os componentes celulares do sangue humano, com concentração média plasmática de 0,59 numa faixa de concentração de 30 ng/mL a 5000 ng/mL. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa, com a fração não ligada que varia de 60% em 2 ng/mL até 77% em 2000 ng/mL de Ácido Zoledrônico (substância ativa).

Biotransformação / metabolismo:

O Ácido Zoledrônico (substância ativa) não é metabolizado e é excretado inalterado por via renal. O Ácido Zoledrônico (substância ativa) não inibe as enzimas do P450 humano in vitro.

Eliminação:

O Ácido Zoledrônico (substância ativa) administrado intravenosamente é eliminado em três fases: desaparecimento bifásico rápido da circulação sistêmica, com meia-vida t1/2 alfa de 0,24 horas e t1/2 beta de 1,87 horas, seguido de uma longa fase de eliminação, com meia-vida de eliminação terminal t1/2 gama de 146 horas. Não ocorreu acúmulo de fármaco no plasma após administração de doses múltiplas do fármaco a cada 28 dias. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina, enquanto a restante se encontra ligada principalmente ao tecido ósseo. Do tecido ósseo é liberado novamente para a circulação sistêmica, muito lentamente, e eliminado por via renal. O clearance (depuração) corpóreo total é de 5,04 ± 2,5 L/h, independentemente da dose.

Linearidade / não-linearidade:

A farmacocinética do Ácido Zoledrônico (substância ativa) é independente da dose. O aumento do tempo de infusão de 5 para 15 minutos provocou uma diminuição de 30% na concentração de Ácido Zoledrônico (substância ativa) no final da infusão, no entanto não demonstrou alteração na área sob a curva, da concentração plasmática versus tempo.

Populações Especiais

Insuficiência hepática:

Não estão disponíveis dados de farmacocinética para o Ácido Zoledrônico (substância ativa) em pacientes com insuficiência hepática. O Ácido Zoledrônico (substância ativa) não inibe as enzimas do P450 humano in vitro, não demonstrou biotransformação, e em estudos em animais, menos de 3% da dose administrada foi recuperada nas fezes, sugerindo a não existência de um papel relevante da função hepática na farmacocinética do Ácido Zoledrônico (substância ativa).

Insuficiência renal:

O clearance (depuração) renal do Ácido Zoledrônico (substância ativa) foi correlacionado com o clearance (depuração) da creatinina, em que o clearance (depuração) renal representa 75 ± 33% do clearance (depuração) da creatinina, a qual mostrou valores médios de 84 ± 29mL/min (média de 22 a 143mL/min) nos64 pacientes com câncer estudados. A análise populacional mostrou que para um paciente com clearance (depuração) da creatinina de 50mL/min (insuficiência moderada), estima-se um clearance (depuração) correspondente para o Ácido Zoledrônico (substância ativa) de 72%, daquele de um paciente com clearance (depuração) da creatinina de 84mL/min. Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave são limitados [clearance (depuração) da creatinina < 30mL/min]. O uso de Ácido Zoledrônico (substância ativa) não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave.

Efeito por sexo, idade e raça:

Os três estudos de farmacocinética realizados em pacientes com câncer com metástase óssea não revelaram qualquer efeito, por sexo, raça, idade (faixa de 38-84 anos), e peso corporal no clearance (depuração) do Ácido Zoledrônico (substância ativa) total.

Dados de Segurança pré-clínicos

Estudos de toxicidade:

Em estudos parenterais em bolus, o Ácido Zoledrônico (substância ativa) foi bem tolerado quando administrado por via subcutânea em ratos e por via intravenosa em cães em doses diárias de até 0,02mg/kg, durante 4 semanas. A administração por até 52 semanas, de 0,001mg/kg/dia por via subcutânea em ratos e 0,005mg/kg/ por via intravenosa uma vez a cada 2 a 3 dias em cães foi igualmente bem tolerada.

Em estudos de infusão intravenosa, tolerabilidade renal foi observada em ratos em doses de até 0,6mg/kg e em cães de até 0,5mg/kg, mas com intervalos de dosagem diferentes.

O achado mais frequente nos estudos de repetição de doses consistiu no aumento primário na metáfise esponjosa dos ossos longos em animais em crescimento em quase todas as doses, uma descoberta que reflete a atividade anti-reabsorção farmacológica do composto.

O rim foi identificado como um principal órgão-alvo de toxicidade, em estudos parenterais com Ácido Zoledrônico (substância ativa). Nos estudos de infusão venosa, a tolerabilidade renal foi observada em ratos que receberam infusões com doses de até seis infusões de 0,6mg/kg em intervalos de 3 dias, enquanto que cinco infusões de 0,25mg/kg administradas em intervalos de 2 a 3 semanas foram bem toleradas em cães.

Toxicidade na reprodução:

Estudos de teratogenicidade foram realizados em duas espécies, ambas com administração subcutânea de Ácido Zoledrônico (substância ativa). A teratogenicidade foi observada em ratos em doses ? 0,2mg/kg/dia e manifestada por malformações externas, viscerais e esqueléticas. No teste em ratos, foi observada distócia com menor dose (0,01mg/kg/dia).

Não foram observados efeitos teratogênicos ou embrio/fetal em coelhos, apesar da toxicidade materna marcada em 0,1mg/kg/dia. Efeitos adversos maternos foram associados com, e podem ter sido causados por, hipocalcemia induzida por medicação.

Mutagenicidade:

O Ácido Zoledrônico (substância ativa) não foi mutagênico nos testes in vitro e in vivo de mutagenicidade realizados.

Carcinogenicidade:

Em estudo oral de carcinogenicidade em roedores, o Ácido Zoledrônico (substância ativa) revelou não ter potencial carcinogênico.