Bula de Cloridrato De Doxorrubicina - 50 Mg Pó Liofilizado Solução Injetável 10 Frasco-Ampola 50 Ml Eurofarma Genérico

Para que serve

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) pó liofilizado injetável é indicado no tratamento das neoplasias a seguir

Carcinoma da mama, pulmão, bexiga, tireoide e também carcinoma ovariano; sarcomas ósseos e dos tecidos moles; linfomas de Hodgkin e não Hodgkin; neuroblastoma; tumor de Wilms; leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda.

Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) tem proporcionado resultados positivos nos tumores superficiais da bexiga por administração intravesical após ressecção transuretral. Outros tumores sólidos têm respondido também, mas o estudo destes até o presente momento é muito limitado para justificar indicações específicas.

Contraindicação

Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade à doxorrubicina, outras antraciclinas, antracenedionas ou a qualquer componente da fórmula.

As contraindicações para uso intravenoso (IV) são

• Mielossupressão persistente;
• Insuficiência hepática grave;
• Insuficiência miocárdica grave;
• Infarto do miocárdio recente;
• Arritmias graves;
• Tratamento prévio com doses máximas cumulativas de doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e/ou outras antraciclinas ou antracenedionas.

As contraindicações para uso intravesical são

• Infecções urinárias;
• Inflamação da bexiga;
• Hematúria.

Como usar

Administração

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) é normalmente administrado por via intravenosa. A via intravesical pode ser utilizada conforme indicado. A administração intravesical mostrou-se benéfica no tratamento de câncer superficial de bexiga, bem como na profilaxia de recidiva de tumor após ressecção transuretral.

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) não é ativo por via oral e não deve ser administrado por via intramuscular ou intratecal. O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) deve ser dissolvido em água para injetáveis.

Administração Intravenosa (IV)

A dose total de Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) por ciclo, pode diferir de acordo com o regime específico de tratamento utilizado (por ex., administrado como agente único ou em combinação com outros fármacos citotóxicos) e de acordo com a indicação.

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) deve ser administrada por via intravenosa através de um dispositivo exclusivo (cloreto de sódio 0,9% ou 5% solução de glicose) por, não menos que 3 minutos e não mais que 10 minutos, para minimizar o risco de trombose ou extravasamento perivenoso. A injeção direta (em “bolus”) não é recomendada devido ao risco de extravasamento, que pode ocorrer mesmo na presença de adequado retorno sanguíneo no momento da aspiração com a agulha.

É recomendado que a administração por via intravenosa seja feita através do tubo de um equipo de infusão de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glicose 5%, independentemente do gotejamento, após a verificação de que a agulha está corretamente na veia.

Essa técnica diminui o risco de extravasamento perivenoso do medicamento e permite a lavagem da veia após a administração; a concentração recomendada é de 2 mg/mL.

Se ocorrerem sinais ou sintomas de extravasamento, a injeção ou infusão deve ser imediatamente interrompida e a pele deve ser lavada copiosamente com água morna e sabão. Se houver suspeita de extravasamento, a aplicação intermitente de gelo no local por 15 minutos, 4 vezes ao dia pode ser útil. O uso de luvas e vestuário próprio para proteção é recomendado durante a preparação e administração do fármaco.

Administração Intravesical

No caso de terapia intravesical, Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) deve ser dissolvido em água para injetáveis à temperatura ambiente; a concentração recomendada é de 1 mg/mL. Após a introdução do solvente, o conteúdo do frasco-ampola dissolver-se-á, agitando suavemente o frasco-ampola, sem inversão, dentro de 30 segundos. Foi demonstrado que a administração de uma dose única a cada três semanas reduz muito o efeito tóxico desagradável representado pelas mucosites; por outro lado, dividindo a dose em três dias sucessivos (20-25 mg/m² em cada dia), consegue-se eficácia maior mesmo às custas de toxicidade mais elevada. A dose deve ser reduzida em pacientes que tenham sido tratados anteriormente com outros citotóxicos e em pacientes idosos. As regiões periuretrais devem ser completamente lavadas tanto durante a instilação como imediatamente após a eliminação da solução pela bexiga.

Os pais ou responsáveis de pacientes pediátricos devem ser advertidos no sentido de prevenir o contato com a urina ou outro fluido corporal, utilizando luvas, por pelo menos 5 dias após cada tratamento.

Estabilidade das Soluções Reconstituídas

Para a reconstituição do conteúdo do frasco-ampola de Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa), pó liofilizado para solução injetável, 50 mg, deve-se utilizar 5 mL de água para injetáveis. A solução obtida após o acréscimo da água para injetáveis pode ser conservada durante 48 horas sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

Estabilidade das soluções reconstituídas após diluição

Posologia

Via intravenosa

A dose é habitualmente calculada com base na área de superfície corpórea. Quando usada como agente antitumoral isolado, a dose inicial recomendada nos adultos é de 60-70 mg/m², a cada 3 semanas. Por outro lado, quando usada em associação a outros agentes antitumorais, a dose de doxorrubicina deve ser reduzida para 25-50 mg/m², a cada 3 semanas.

A dose cumulativa de doxorrubicina por via intravenosa, independentemente do plano de dosagem, não deve ultrapassar 550 mg/m² de área de superfície corpórea.

Modificações de dose

Via intravesical

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) administrado por via intravesical pode ser utilizado para o tratamento de tumores superficiais da bexiga ou como profilaxia para reduzir recidivas após ressecção transuretral. A administração pela via intravesical não é utilizada no tratamento de tumores invasivos que tenham penetrado na camada muscular da parede da bexiga. A dose recomendada para tratamento tópico intravesical é de 50 mg por instilação, a ser administrada com intervalos variáveis de 1 semana a 1 mês.

Após a instilação completa, os pacientes devem ser rotacionados a cada 15 minutos para garantir que a mucosa vesical da pelve tenha maior contato com a solução. Dependendo se o tratamento for profilático ou curativo, a frequência de administração e a duração do tratamento ficam a critério médico. Para evitar a diluição excessiva pela urina, o paciente deve ser instruído a não ingerir qualquer líquido nas 12 horas que antecedem a instilação. Isto deve limitar a produção de urina para aproximadamente 50 mL por hora. A exposição à solução medicamentosa durante 1 hora é geralmente suficiente e o paciente deve ser instruído no sentido de urinar somente ao término deste período de tempo. No caso de toxicidade local (cistite medicamentosa), a dose deve ser instilada em 50 100 mL de solução salina.

Os pais ou responsáveis de pacientes pediátricos devem ser advertidos no sentido de prevenir o contato com a urina ou outro fluido corporal, utilizando luvas, por pelo menos 5 dias após cada tratamento.

Precauções especiais para descarte e manuseio

Precauções

O tratamento com doxorrubicina deve ser realizado somente sob supervisão de profissionais médicos com experiência em terapia citotóxica.

Os pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas de tratamentos citotóxicos prévios (tais como estomatite, neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) antes de iniciarem o tratamento com doxorrubicina.

O clearance sistêmico da doxorrubicina é reduzido em pacientes obesos (por ex. > 130% do peso corpóreo ideal).

Função Cardíaca

A cardiotoxicidade é um risco do tratamento com antraciclinas que pode se manifestar por eventos iniciais (agudos) ou tardios (retardados).

Toxicidade Hematológica

A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a doxorrubicina pode produzir mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com doxorrubicina, incluindo contagem diferencial dos glóbulos brancos (GB). Leucopenia reversível, dose-dependente e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as manifestações predominantes da toxicidade hematológica da doxorrubicina, constituindo a toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco.

A leucopenia e a neutropenia geralmente alcançam um nadir entre o 10º e 14º dia após a administração do fármaco; ocorre normalização da contagem de glóbulos brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21º dia. Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequências clínicas da mielossupressão grave incluem febre, infecção, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte.

Leucemia Secundária

Leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo doxorrubicina. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, em combinação com radioterapia, quando os pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos em altas doses ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias possuem um período de latência de 1 a 3 anos.

Gastrintestinal

A doxorrubicina é emetogênica. A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana de terapia.

Função Hepática

A principal via de eliminação da doxorrubicina é o sistema hepatobiliar. A bilirrubina sérica total deve ser avaliada antes e durante o tratamento com doxorrubicina. Pacientes com bilirrubina elevada podem apresentar clearance mais lento do fármaco, com um aumento da toxicidade geral. Doses menores são recomendadas a esses pacientes.

Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber doxorrubicina.

Efeitos no Local de Infusão

Fleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração recomendados pode minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de infusão.

Extravasamento

O extravasamento de doxorrubicina durante a administração intravenosa pode produzir dor local, lesões teciduais graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração intravenosa de Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa), a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.

Síndrome de Lise Tumoral

A doxorrubicina pode induzir hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral.

Efeito Imunossupressor / Aumento da Susceptibilidade a Infecções

Administração de vacinas vivas ou vivas-atenuadas em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo doxorubicina, pode resultar em infecções sérias ou fatais. Vacinação com vacina viva deve ser evitada em pacientes recebendo doxorrubicina. Vacinas mortas ou inativas podem ser administradas, entretanto, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.

Outros

A doxorrubicina pode potencializar a toxicidade de outras terapias antineoplásicas. Observou-se exacerbação da cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida e aumento da hepatotoxicidade da 6-mercaptopurina. Também foi relatada toxicidade do miocárdio, mucosas, pele e fígado, induzida pela irradiação.

Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar (fatal em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de doxorrubicina.

Os pacientes devem ser advertidos de que a doxorrubicina pode conferir uma coloração avermelhada à urina até 1-2 dias após a administração.

Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração

Uso em Crianças

As crianças apresentam risco aumentado de desenvolverem cardiotoxicidade tardia. É recomendado acompanhamento com avaliação periódica das funções cardíacas para monitoração dessa possibilidade. A doxorrubicina, como componente de regimes quimioterápicos intensivos a pacientes pediátricos, pode contribuir com o distúrbio de crescimento pré-puberal. Pode também contribuir com prejuízo das gônadas, o que é geralmente temporário.

Prejuízo na Fertilidade

Em mulheres, a doxorrubicina pode causar infertilidade durante o período de administração do fármaco. A doxorrubicina pode causar amenorreia. A ovulação e a menstruação parecem retornar após o término da terapia, embora possa ocorrer menopausa prematura.

Em homens, a doxorrubicina é mutagênica e pode induzir dano cromossômico em espermatozoides humanos. A oligospermia ou azoospermia pode ser permanente; no entanto, foi relatado em alguns casos, normalização da contagem de espermatozoides. Isso pode ocorrer após vários anos do término da terapia. Homens submetidos ao tratamento com doxorrubicina devem utilizar métodos contraceptivos eficazes.

Gravidez

O potencial embriotóxico da doxorrubicina foi confirmado in vitro e in vivo. Quando administrada a ratas antes e durante o acasalamento, gestação e lactação, a doxorrubicina foi tóxica tanto às mães quanto aos fetos.

A doxorrubicina implica dano fetal quando administrada a mulheres grávidas. Se uma mulher receber doxorrubicina durante a gravidez ou se ficar grávida durante o tratamento, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto.

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

A doxorrubicina é excretada no leite materno. As mulheres não devem amamentar enquanto estiverem em tratamento com doxorrubicina.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

O efeito da doxorrubicina na habilidade de dirigir e operar máquinas não foi sistematicamente avaliado.

Reações Adversas

Reações adversas relatadas associadas à terapia com doxorrubicina estão listadas abaixo pela classe de sistema de órgão MedDRA e por frequência.

As frequências são definidas como

• Muito comuns (> 10%);
• Comuns (> 1% e ? 10%);
• Incomuns (> 0,1% e ? 1%);
• Raras (> 0,01% e ? 0,1%);
• Muito raras (? 0,01%);
• Não conhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Tabela de reações adversas:

^a. Durante um ou dois dias após a administração.
^b. Relatado em pacientes com câncer de mama em estado inicial recebendo terapia adjuvante contendo doxorrubicina (ensaio NSABP B-15).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa

A doxorrubicina é um dos principais substratos do citocromo P450, CYP3A4 e CYP2D6, e glicoproteína P (P-gp). Interações clinicamente significativas têm sido relatadas com inibidores da CYP3A4, CYP2D6, e/ou P-gp (por exemplo, verapamil), resultando em aumento da concentração e efeito clínico da doxorrubicina. Indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, Erva de São João) e indutores P-gp podem diminuir a concentração de doxorrubicina.

A adição de ciclosporina a doxorrubicina pode resultar em aumentos na área sob a curva concentração-tempo (AUC) para ambos, doxorrubicina e doxorrubicinol, possivelmente devido a uma diminuição do clearance da droga-mãe e uma diminuição no metabolismo de doxorrubicinol. Relatos na literatura sugerem que a adição de ciclosporina à doxorrubicina resulta em mais profunda e prolongada toxicidade hematológica do que a observada com doxorrubicina sozinha. Coma e convulsões também têm sido descritas com a administração concomitante de ciclosporina e doxorrubicina.

A doxorrubicina é principalmente usada em combinação com outros fármacos citotóxicos. Ao utilizá-la como parte de esquemas quimioterápicos que combinem fármacos de efeitos farmacológicos semelhantes (por ex. citotoxicidade), é provável que ocorra toxicidade aditiva. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente com relação à medula óssea e a efeitos hematológicos e gastrintestinais.

O uso concomitante de doxorrubicina com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos, bem como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por ex., bloqueadores do canal de cálcio), necessitam de monitoração sobre a função cardíaca durante o tratamento. Alterações na função hepática induzidas por terapias concomitantes podem afetar o metabolismo, a farmacocinética, a eficácia terapêutica e/ou a toxicidade da doxorrubicina.

O paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas da doxorrubicina e/ou de seus metabólitos quando administrado antes da doxorrubicina. Certos estudos indicam que este efeito é menor quando a antraciclina é administrada antes do paclitaxel.

Foram observados tanto aumento (de 21% a 47%) quanto nenhuma alteração na AUC da doxorrubicina, quando utilizado o tratamento concomitante com sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia. O significado clínico destes achados é desconhecido.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Carcinoma de mama

Taxas de resposta de 60 a 80% foram alcançadas com esquemas quimioterápicos em combinação (por exemplo: CMFP, FAC, CAP), enquanto o uso de agentes únicos produziu respostas de 20 a 40%. Em mulheres com envolvimento nodal extensivo, o uso sequencial de doxorrubicina (4 ciclos) seguido por CMF (8 ciclos) foi superior à terapia alternada de CMF (2 ciclos) e doxorrubicina (1 ciclo), em um total de 12 ciclos.

Estudos Clínicos

A efetividade dos regimes quimioterápicos que contêm doxorrubicina na terapia adjuvante de câncer de mama inicial foi primeiramente estabelecida baseada em dados coletados em uma metanálise publicada em 1998 pelo Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). O EBCTCG usou os dados primários de todos os estudos relevantes, publicados ou não, para estágios iniciais de câncer de mama e atualizações regulares destas análises. Os endpoints primários dos estudos de quimioterapia adjuvante foram sobrevida livre da doença (SLD) e sobrevida global (SG).

As metanálises permitiram a comparação da associação de ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluoruracila (CMF) com pacientes sem tratamento quimioterápico. (19 estudos que incluíram 7523 pacientes) e comparações dos regimes contendo doxorrubicina e CMF como um controle ativo (6 estudos que incluíram 3510 pacientes). As estimativas agrupadas de SLD e SG destes estudos foram usadas para calcular o efeito da CMF em relação ao não tratamento.

O hazard ratio para SLD com CMF comparada a não realização de quimioterapia foi de 0,76 (IC de 95%: 0,71-0,82) e a SG foi de 0,86 (IC de 95%: 0,80-0,93). Com base em uma estimativa conservadora do efeito de CMF (limite inferior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do hazard ratio) e retenção de 75% do efeito do CMF na SLD, foi determinado que os regimes contendo doxorrubicina seriam considerados não-inferiores ao CMF se o limite superior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do hazard ratio fosse menor que 1.06, isto é, não mais que 6% inferior ao CMF. Cálculo semelhante para SG requeriria uma margem de não inferioridade de 1.02.

Seis estudos randomizados na metanálise do EBCTCG compararam os regimes contendo doxorrubicina com o CMF. No total, foram avaliadas 3510 mulheres com câncer de mama inicial com envolvimento dos linfonodos axilares, aproximadamente 70% estavam no período pré-menopausa e 30% estavam na pós-menopausa.

No momento da metanálise tinham acontecido 1745 primeiras recorrências e 1348 mortes. Análises demonstraram que os regimes contendo doxorrubicina são efetivos e retêm pelo menos 75% do efeito histórico adjuvante do CMF na SLD. O hazard ratio para a SLD (doxorrubicina: CMF) foi 0,91 (IC de 95%: 0,82-1,01) e para SG foi 0,91 (IC de 95%: 0,81-1,03).

O maior dos seis estudos da metanálise do EBCTCG era randomizado, aberto e multicêntrico (NSABP B-15), foi conduzido em aproximadamente 2300 mulheres (80% pré-menopausa; 20% pós-menopausa) com câncer de mama inicial envolvendo linfonodos axilares. Neste estudo, 6 ciclos convencionais de CMF foram comparados com 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) e 4 ciclos de AC seguido por 3 ciclos de CMF. Nenhuma diferença estatística significativa foi observada em termos de SLD ou SG.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) de rápida dissolução é um antibiótico antiblástico, citotóxico, da classe das antraciclinas, isolado de culturas de Streptomyces peucetius var. caesius.

Este produto é solúvel em água para injetáveis e em solução salina fisiológica.

Os efeitos citotóxicos da doxorrubicina sobre as células malignas e seus efeitos tóxicos em vários órgãos parecem estar relacionados à intercalação nas bases nucleotídicas e à atividade da doxorrubicina de se ligar à membrana celular lipídica. A intercalação inibe a replicação nucleotídica e a ação da DNA e RNA-polimerases. A interação da doxorrubicina com a topoisomerase-II para formar complexos de DNA passíveis de clivagem parece ser um importante mecanismo da atividade citocida do fármaco. A capacidade da doxorrubicina de se ligar à membrana celular pode afetar uma variedade de funções celulares.

A reação de redução enzimática da doxorrubicina por uma série de oxidases, redutases e desidrogenases dá origem a espécies altamente reativas do radical livre hidroxila. A formação de radicais livres implica na cardiotoxicidade da doxorrubicina, devido à redução do Cu (II) e do Fe (III) em nível celular. As células tratadas com doxorrubicina manifestaram alterações nas características morfológicas associadas à apoptose ou morte celular programada. A apoptose induzida por doxorrubicina pode ser um componente integral do mecanismo de ação celular relacionado ao efeito terapêutico, à toxicidade ou a ambos.

Estudos em animais mostraram atividade em um espectro de tumores experimentais, imunossupressão, propriedades carcinogênicas em roedores, indução de uma variedade de efeitos tóxicos; incluindo toxicidade cardíaca progressiva e retardada, mielossupressão em todas as espécies e atrofia para testes em ratos e cachorros.

Propriedades Farmacocinéticas

Dados de Segurança Pré-Clínicos