Bula de Gemzar - 200Mg

Para que serve

Gemzar pode ser utilizado para o tratamento dos seguintes tipos de câncer:

• Câncer de bexiga, o qual esteja acometendo regiões próximas à bexiga ou metastático (que já tenha se espalhado para outras regiões do corpo).
• Câncer de pâncreas, o qual esteja acometendo regiões próximas ao pâncreas ou metastático (que já esteja acometendo outras regiões do corpo). Também pode ser utilizado para o câncer de pâncreas que não responde a outros tipos de tratamento (5-Fluorouracil).
• Câncer de pulmão (do tipo chamado de “câncer de pulmão de células não pequenas”), o qual esteja acometendo regiões próximas ao pulmão ou metastático (que já tenha se espalhado para outras regiões do corpo), em uso isolado ou combinado com a cisplatina.
• Câncer de mama, o qual não tenha possibilidade de ser retirado através de cirurgia ou metastático (que já tenha se espalhado para outras regiões do corpo), em uso combinado com o paclitaxel.

Como Gemzar funciona?

Gemzar é um medicamento utilizado na tentativa de bloquear o crescimento das células do tumor, fazendo com que o tumor diminua ou pare de crescer. Baseado em dados não clínicos, o início da ação farmacológica de Gemzar é esperado dentro de horas após a aplicação, mas a eficácia terapêutica é observada durante todo o tempo.

Contraindicação

Gemzar não deve ser usado em pacientes alérgicos à gencitabina ou a qualquer um dos componentes da fórmula do medicamento.

Como usar

O medicamento é de uso exclusivamente intravenoso (através da veia). O preparo e a aplicação do medicamento devem ser feitos exclusivamente por um profissional da área da saúde experiente e devidamente capacitado.

O único diluente aprovado para reconstituição da gencitabina estéril é a solução de cloreto de sódio a 0,9%, sem conservantes. Não foram estudadas incompatibilidades; portanto, não é recomendado misturar gencitabina com outras drogas quando reconstituída. Devido às considerações de solubilidade, a concentração máxima de gencitabina após a reconstituição é de 40 mg/mL. A reconstituição em concentrações maiores do que 40 mg/mL pode resultar em dissolução incompleta e deve ser evitada.

Para reconstituir, adicionar no mínimo 5 mL da solução de cloreto de sódio a 0,9% ao frasco de 200 mg ou no mínimo 25 mL ao frasco de 1 g. Agitar para dissolver. Estas diluições atingem uma concentração de 38 mg/mL de gencitabina que inclui a contabilização do volume de deslocamento do pó liofilizado (0,26 mL para o frasco de 200 mg e 1,3 mL para o frasco de 1 g).

O volume total de reconstituição deverá ser de 5,26 mL ou 26,3 mL, respectivamente. A retirada completa do conteúdo do frasco fornecerá 200 mg ou 1 g de gencitabina, respectivamente. A quantidade adequada da droga pode ser administrada como preparada ou com subsequente diluição com solução de cloreto de sódio a 0,9% para injeção, em volume suficiente para infusão intravenosa de 30 minutos. As drogas parenterais devem ser inspecionadas visualmente quanto a partículas e descoloração, antes da administração, sempre que a solução e recipiente permitirem.

Deve-se ter cuidado com a manipulação e preparação das soluções de Gemzar. É recomendado o uso de luvas na manipulação de Gemzar. Caso as soluções de Gemzar entrem em contato com a pele ou mucosa, lavar imediatamente a pele com água e sabão ou enxaguar a mucosa com quantidades abundantes de água.

Posologia

Câncer de bexiga

Câncer de pâncreas

Gemzar na dose de 1.000 mg/m² administrada na veia em 30 minutos e deve ser repetida uma vez por semana por até sete semanas consecutivas, seguido por um período de descanso de uma semana. Ciclos subsequentes devem consistir de injeções semanais por três semanas consecutivas, seguidas de uma semana de descanso.

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas

Câncer de mama

Uso combinado Gemzar em combinação ao paclitaxel: paclitaxel 175 mg/m² administrado na veia por cerca de 3 horas a cada 21 dias; seguido por Gemzar 1.250 mg/m², administrado na veia em 30 minutos, por duas semanas seguidas, com descanso de uma semana (ciclo de 21 dias).

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Gemzar?

A aplicação de Gemzar deve ser efetuada exclusivamente por profissionais da área de saúde devidamente habilitados e em estabelecimentos de saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião- dentista.

Precauções

Aplicar a dose de Gemzar em um período maior que o recomendado na bula ou em intervalos menores que o recomendado na bula pode fazer com que ocorram mais efeitos colaterais devido ao tratamento. Antes de cada dose de Gemzar, deve-se avaliar se existe alteração do número das células do sangue, devido à possibilidade do tratamento com Gemzar causar a diminuição destas células.

Antes de cada dose de Gemzar, também verificar, através de exames de sangue, se os rins e o fígado estão funcionando normalmente.

Casos de Síndrome Hemolítico-Urêmica - SHU (coagulação intravascular renal glomerular), Síndrome de Hemorragia Alveolar – SHA (manifestação de uma série de doenças resultando em sangramento pulmonar), Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo - SDRA (tipo de insuficiência pulmonar provocado por diversos distúrbios que causam acúmulo excessivo de líquido nos pulmões) e Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível - SEPR (alteração do sistema nervoso que causa dor de cabeça, diminuição do nível de consciência, convulsões e distúrbios visuais) com consequências potencialmente graves, foram relatadas em pacientes recebendo gencitabina como único agente ou em combinação com outros medicamentos para câncer.

Esses eventos podem estar relacionados aos danos do endotélio vascular (camada de células que recobre internamente os vasos sanguíneos) possivelmente induzidos pela gencitabina. Gemzar deve ser descontinuado e medidas de apoio instituídas, caso qualquer um desses eventos se desenvolva durante a terapia. Além da SDRA, a toxicidade pulmonar tem sido relatada com o uso de Gemzar e também com o uso combinado de Gemzar com outros medicamentos para câncer. Em casos de toxicidade pulmonar grave, a terapia com Gemzar deve ser interrompida imediatamente e medidas apropriadas de apoio instituídas

Embora Gemzar tenha sido avaliado em estudos clínicos em vários tipos de tumores em crianças, os resultados obtidos demonstraram-se insuficientes para estabelecer a eficácia e segurança do seu uso em crianças.

Em pacientes com alteração grave da função do fígado e dos rins, o uso de Gemzar deve ser feito com cautela.

O uso de Gemzar deve ser evitado em mulheres grávidas ou amamentando, devido ao risco de causar alterações no feto ou bebê (Gravidez Categoria D).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Gemzar causa sonolência leve a moderada, podendo interferir na capacidade de julgamento, pensamento e ação. Portanto, os pacientes devem evitar dirigir veículos ou operar maquinário até que tenham certeza de que seu desempenho não foi afetado.

Interações medicamentosas

Dependendo da dose de Gemzar utilizada para o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas e com a administração simultânea (ou até 7 dias após) de altas doses de radioterapia, foi observada uma inflamação intensa das mucosas (como na parte interna da boca), esôfago e pulmões, podendo ser fatal. Ainda não foi definido um método ideal para a administração segura de Gemzar com doses terapêuticas de radiação.

Não foram realizados estudos específicos de interações medicamentosas de Gemzar com outros medicamentos.

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre Gemzar e plantas medicinais, nicotina e doenças com estado de comorbidade (ocorrência conjunta de dois ou mais sintomas de doenças em um mesmo indivíduo avaliado clinicamente).

Como Gemzar é administrado somente por via intravenosa, a interação com alimentos é improvável.

Informe a seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas

Os eventos adversos relatados durante os estudos clínicos são:

Os eventos adversos relatados após o início da comercialização são:

Composição

Cada frasco contém:

Cloridrato de gencitabina, 230 mg ou 1,144 g, equivalente a 200 mg ou 1 g de gencitabina base, respectivamente.

Excipientes: Manitol e acetato de sódio. Ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio podem ter sido adicionados para ajuste de pH. 

Superdosagem

Não há antídoto para superdose de gencitabina. No caso de suspeita de superdose, o paciente deve ser avaliado em relação ao número de células do sangue e deve receber terapia de suporte, se necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Radioterapia

Uso isolado (administração em ciclos > 7 dias)

A análise dos dados não indica aumento da toxicidade quando a gencitabina é administrada mais de 7 dias antes ou depois da radiação. Os dados sugerem que a terapia com gencitabina pode ser iniciada após o término dos efeitos agudos da radioterapia ou pelo menos após uma semana do término da radiação.

Foram relatadas lesões devido à radiação sobre os tecidos-alvo (exemplo: esofagite, colite e pneumonite) em associação com o uso isolado ou combinado da gencitabina.

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre gencitabina e fitoterápicos, nicotina e doenças com estado de comorbidade.

Interação Alimentícia

Como gencitabina é administrado somente por via intravenosa, a interação com alimentos é improvável.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Câncer de bexiga

Estudos clínicos comprovam a eficácia de gencitabina neste tipo de tumor.

Gencitabina em monoterapia: a gencitabina foi estudada como droga isolada para o tratamento do câncer de bexiga. A atividade da droga foi testada em um estudo de Fase 1 e em outros três estudos de Fase 2 em câncer de bexiga avançado ou metastático. Assim, os estudos realizados demonstraram que os índices de resposta com gencitabina isolada variaram entre 24% a 28%.

Além disso, foram observados índices de resposta de 23% a 27% com gencitabina isolada em pacientes previamente tratados com quimioterapia para doença metastática.

Câncer pancreático

Dados de 2 estudos clínicos avaliaram o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em pacientes com câncer pancreático localmente avançado ou metastático. O primeiro estudo comparou Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) ao 5-FU em pacientes que não receberam nenhuma quimioterapia prévia. O segundo estudou o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em pacientes com câncer pancreático previamente tratado com 5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Em ambos os estudos, o primeiro ciclo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) foi administrado intravenosamente na dose de 1.000 mg/m² por 30 minutos, uma vez por semana, por até 7 semanas (ou até que a toxicidade tornasse necessária a suspensão da droga), seguida por uma semana de descanso do tratamento com Cloridrato de Gencitabina (substância ativa).

O segundo estudou o uso de Gencitabina em pacientes com câncer pancreático previamente tratado com 5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Em ambos os estudos, o primeiro ciclo de gencitabina foi administrado intravenosamente na dose de 1.000 mg/m² por 30 minutos, uma vez por semana, por até 7 semanas (ou até que a toxicidade tornasse necessária a suspensão da droga), seguida por uma semana de descanso do tratamento com gencitabina.

Ciclos subsequentes consistiram de injeções semanais por 3 semanas consecutivas seguidas de uma semana de descanso a cada 4 semanas. O parâmetro de eficácia primária nesses estudos foi o “benefício clínico”, que é uma medida de melhora clínica baseada no consumo de analgésicos, intensidade de dor, condição clínica e alteração de peso. Definições para a melhora dessas variáveis foram formuladas prospectivamente durante o escopo dos 2 estudos.

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (CPCNP)

Dados de 2 estudos clínicos randomizados (657 pacientes) suportam o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em combinação com a cisplatina para o tratamento de primeira linha de pacientes com CPCNP localmente avançado ou metastático.

Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em combinação com cisplatina versus cisplatina como agente isolado

Este estudo foi conduzido na Europa, nos Estados Unidos e no Canadá em 522 pacientes com CPCNP estágio clínico IIIA e IIIB inoperáveis ou IV que não tinham recebido quimioterapia prévia. Uma dose de 1.000 mg/m² de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) foi administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias em combinação com cisplatina, dose de 100 mg/m², administrada no dia 1 de cada ciclo. Uma dose de 100 mg/m² de cisplatina como agente isolado foi administrada no dia 1 a cada ciclo de 28 dias. O objetivo primário foi a sobrevida. Observou-se um desequilíbrio com relação à histologia em 48% dos pacientes no grupo de cisplatina e, em 37% dos pacientes no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina, a histologia era adenocarcinoma.

O tempo de sobrevida mediano no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina foi de 9,0 meses, comparado a 7,6 meses do grupo de cisplatina como agente isolado. O tempo mediano para a progressão da doença foi de 5,2 meses no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina comparado a 3,7 meses no grupo da cisplatina. A taxa de resposta objetiva no grupo de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) mais cisplatina foi de 26%, comparada a 10% com cisplatina. Não foi observada nenhuma diferença entre os grupos de tratamento com relação à duração de resposta.

Câncer de mama

Dados de um estudo multicêntrico, randomizado, Fase 3 (529 pacientes) suportam o uso de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) em combinação com paclitaxel para o tratamento de pacientes com câncer de mama que receberam previamente quimioterapia adjuvante/neoadjuvante de antraciclina, a menos que esta tenha sido clinicamente contraindicada. Cloridrato de Gencitabina (substância ativa), na dose de 1.250 mg/m², foi administrado nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias com uma dose de 175 mg/m² de paclitaxel administrado previamente ao Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) no dia 1 de cada ciclo. Paclitaxel, na dose de 175 mg/m² foi administrado como agente isolado no dia 1 de cada ciclo de 21 dias como braço controle. A combinação de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) com paclitaxel resultou em melhora estatisticamente significante no tempo documentado para a progressão da doença e na taxa de resposta geral comparada a monoterapia com paclitaxel. Além disso, com base na análise do intervalo de sobrevida, houve uma forte tendência a melhora da sobrevida no grupo que recebeu Cloridrato de Gencitabina (substância ativa).

Outros estudos clínicos

Foi observada toxicidade aumentada quando Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) foi administrado mais frequentemente que uma vez por semana ou com infusões mais longas que 60 minutos. Os resultados de um estudo de Fase 1 com Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) para avaliar a dose máxima tolerada (MDT) usando uma dose diária por 5 dias consecutivos, mostraram que os pacientes desenvolveram hipotensão significante e sintomas graves semelhantes aos da gripe, que foram intoleráveis em doses acima de 10 mg/m². A incidência e a gravidade desses eventos estavam relacionadas à dose.

Outros estudos de Fase 1 usando um esquema de duas vezes por semana atingiram MDT de apenas 65 mg/m² (30 minutos de infusão) e 150 mg/m² (bolus em 5 minutos). As toxicidades dose-limitantes foram trombocitopenia e sintomas semelhantes aos da gripe, particularmente astenia. Em um estudo de Fase 1 para avaliar o tempo máximo tolerado de infusão, verificou-se toxicidade clinicamente significante, definida como mielossupressão, com doses semanais de 300 mg/m² ou com tempo de infusão maior ou igual a 270 minutos. A meia-vida da gencitabina é influenciada pela duração da infusão e a toxicidade parece estar aumentada se Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) for administrado mais frequentemente que uma vez por semana ou com infusões em tempo maior que 60 minutos.

Características farmacológicas

Descrição

O Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) é o monocloridrato de 2'-deoxi-2',2'-difluorocitidina (isômero beta), isto é, um nucleosídeo análogo com atividade antitumoral. A fórmula molecular é C₉H₁₁F₂N₃O₄^•HCl. Seu peso molecular é de 299,66. O Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) é um sólido branco a branco-amarelado, é solúvel em água, levemente solúvel em metanol e praticamente insolúvel em etanol e em solventes orgânicos polares.

Atividade citotóxica em modelos de cultura de células

A gencitabina exibe especificidade para a fase celular, primariamente matando células que estão sofrendo a síntese do ADN (Fase S) e bloqueando a progressão de células através da fase ligada a G1/S.

Metabolismo Celular e Mecanismo de Ação

A gencitabina (dFdC) é metabolizada intracelularmente pelas quinases-nucleosídeo aos nucleosídeos ativos difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP). A ação citotóxica da gencitabina parece ser devida à inibição da síntese do ADN (ácido desoxirribonucleico) pela dupla ação do dFdCDP e do dFdCTP. Primeiro, o dFdCDP inibe a ribonucleotídeo redutase que é responsável pela catalisação das reações que geram os deoxinucleosídeos trifosfatos para a síntese do ADN. A inibição desta enzima pelo dFdCDP causa uma redução nas concentrações de deoxinucleosídeos em geral e em especial na de dCTP. Segundo, o dFdCTP compete com o dCTP para incorporação no ADN. Assim, a redução na concentração intracelular de dCTP potencializa a incorporação de dFdCTP no ADN (auto-potencialização). Após a gencitabina ser incorporada ao ADN, é adicionado um nucleotídeo ao crescimento das cadeias de ADN. Após esta adição, há uma inibição completa na síntese subsequente de ADN. A epsilon-ADNpolimerase é incapaz de remover a gencitabina e restaurar o crescimento das cadeias de ADN (terminação mascarada de cadeia). Em células linfoblastoides CEM T, a gencitabina induz a fragmentação internucleossomal do ADN, uma característica do processo programado de morte celular.

Propriedades Farmacodinâmicas

A gencitabina demonstrou in vitro atividade sinérgica dose-dependente com a cisplatina. Não foi observado nenhum efeito cumulativo de cisplatina sobre a gencitabina dCTP ou quebra da dupla de filamentos do ADN. In vivo, a gencitabina demonstrou atividade em combinação com a cisplatina contra os xenoenxertos LX-1 e CALU-6 de pulmão humano, mas foi observada uma atividade mínima com os xenoenxertos NCI-H460 ou NCI-H520. A gencitabina foi sinérgica com cisplatina em xenoenxertos de Lewis em pulmão de camundongos. A exposição sequencial à gencitabina 4 horas antes da cisplatina produziu uma maior interação.

Propriedades Farmacocinéticas

O volume de distribuição foi aumentado com o prolongamento das infusões. O volume de distribuição da gencitabina foi de 50 L/m² após infusões com duração inferior a 70 minutos, indicando que a gencitabina, após curto período de infusão não é extensivamente distribuída nos tecidos. Em longos períodos de infusão, o volume de distribuição aumentou para 370 L/m², refletindo um lento equilíbrio da gencitabina no interior dos tecidos. As análises de farmacocinética populacional de estudos de dose única e múltipla mostram que o volume de distribuição é significantemente influenciado pelo período de infusão e sexo. A ligação de gencitabina às proteínas plasmáticas é desprezível.

Menos de 10% de uma dose intravenosa é recuperada na urina como gencitabina inalterada. Gencitabina e dFdU (2'-deoxi-2',2'- difluorouradina) são os únicos compostos encontrados no plasma e compreendem 99% do material relacionado à droga recuperados na urina. Gencitabina é rapidamente retirada do plasma, principalmente pelo metabolismo do metabólito inativo, dFdU. O metabólito ativo (trifosfato de gencitabina) pode ser extraído de células mononucleares de sangue periférico. A meia-vida da fase terminal do trifosfato de gencitabina das células mononucleares varia de 1,7 a 19,4 horas.

O clearance sistêmico é afetado pelo sexo e pela idade. Estes efeitos resultam em diferenças na concentração plasmática de gencitabina e na velocidade de eliminação (meia-vida) da circulação sistêmica. O clearance sistêmico variou entre 30 e 90 L/h/m² aproximadamente. Com o tempo de infusão recomendado, a meia-vida variou de 42 a 94 minutos, dependendo da idade e do sexo.

Quando Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) (na dose de 1.250 mg/m² nos dias 1 e 8) e cisplatina (na dose de 75 mg/m² no dia 1) foram administrados em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), o clearance de gencitabina no dia 1 foi de 128 L/h/m² e no dia 8 foi de 107 L/h/m². O clearance de cisplatina no mesmo estudo foi de 3,94 mL/min/m², com uma meia-vida de 134 horas. As análises dos dados de pacientes com câncer de mama metastático mostraram que em média, Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) apresenta pouco ou nenhum efeito na farmacocinética (clearance e meia-vida) do paclitaxel e vice-versa.

Baseado em dados não clínicos, o início da ação farmacológica de Cloridrato de Gencitabina (substância ativa) é esperado dentro de horas após a aplicação, mas a eficácia terapêutica é observada durante todo o tempo.

Cuidados de Armazenamento

Gemzar deve ser armazenado em temperatura ambiente (15 a 30ºC). Não colocar na geladeira.

O prazo de validade do produto nestas condições de armazenagem é de 36 meses. As soluções de Gemzar prontas para serem utilizadas podem ser mantidas em temperatura ambiente (15 a 30ºC) e devem ser administradas dentro de 24 horas. Desprezar a porção não usada. As soluções preparadas de gencitabina não devem ser refrigeradas, uma vez que pode ocorrer a formação de cristais.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter em temperatura ambiente (15 a 30ºC) por 24 horas.

Característica física

Gemzar é um pó liofilizado branco a branco-amarelado, solúvel em água.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

Registro MS – 1.1260.0017

Farm. Resp.:
Márcia A. Preda – CRF-SP nº 19189

Fabricado por:
Eli Lilly and Company
Indianápolis – EUA Embalado

Registrado por:
Eli lilly do Brasil Ltda.
Av. Morumbi, 8264 – São Paulo, SP
CNPJ 43.940.618/0001-44
Indústria Brasileira

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.