Bula de Hizentra - 200 Mg/Ml Solução Injetável Subcutânea Frasco-Ampola 10 Ml

Para que serve

Terapia de reposição em doenças de imunodeficiência primária (IDP) tais como:

• Agamaglobulinemia e hipogamaglobulinemia congênitas;
• Imunodeficiência comum variável;
• Imunodeficiência combinada grave;
• Síndrome de Wiskott-Aldrich.

Mieloma ou leucemia linfocítica crônica com hipogamaglobulinemia secundária grave e infecções recorrentes.

Crianças com infecção congênita por HIV e infecções recorrentes.

Imunomodulação:

• Púrpura trombocitopênica imune (PTI) em crianças ou adultos com alto risco de sangramento ou antes de intervenções cirúrgicas, para corrigir a contagem de plaquetas;
• Síndrome de Guillain-Barré;
• Doença de KawasakiPolineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica (PDIC).

Transplante alogênico de medula óssea.

Contraindicação

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou ao excipiente.

Hipersensibilidade a imunoglobulinas humanas, principalmente em casos muitos raros de deficiência de IgA, nos quais o paciente apresenta anticorpos anti-IgA.

Hiperprolinemia, doença muito rara, que afeta apenas poucas famílias no mundo inteiro.

Como usar

Imunoglobulina Humana (substância ativa) deve ser administrado intravenosamente.

Imunoglobulina Humana (substância ativa) é isotônico, com osmolalidade da solução é de 320 mOsmol/kg.

O pH da solução pronta para uso é de 4,6 a 5.0 [4.8].

Conteúdo de Sódio

Imunoglobulina Humana (substância ativa) é essencialmente livre de sódio (?1mmol/L).

Imunoglobulina Humana (substância ativa) é uma solução pronta para uso. O produto deve estar em temperatura ambiente ou corpórea antes de ser utilizado. Administrar utilizando um equipo para infusão com respiro com um filtro integrado. A tampa do frasco deve sempre ser furada dentro da área demarcada no centro. 

Se necessário, Imunoglobulina Humana (substância ativa) pode ser diluído sob condições assépticas, com solução de glicose a 5%.

Para obter uma solução de imunoglobulina de 50 mg/mL (5%), Imunoglobulina Humana (substância ativa) 100mg/mL (10%) deve ser diluída com um volume igual de 5% de solução de glicose. Durante a diluição do produto, técnicas assépticas devem ser estritamente utilizadas.

Imunoglobulina Humana (substância ativa) não deve ser misturado com soro fisiológico. Entretanto, o pós-enxágue dos tubos de infusão com soro fisiológico é permitido.

Qualquer produto não utilizado e os resíduos devem ser descartados de acordo com as exigências locais.

O produto deve ser infundido inicialmente a uma velocidade de 0,3 mL/kg de peso corpóreo/h (por aproximadamente 30 min.). Se houver boa tolerabilidade, a velocidade de infusão pode ser aumentada gradativamente para 4,8 mL/kg de peso corpóreo/h. Em pacientes com doença de imunodeficiência primária que tem tolerado bem o tratamento de reposição com Imunoglobulina Humana (substância ativa), a velocidade de infusão pode ser gradualmente aumentada até o valor máximo de 7,2 mL/kg de peso corpóreo/h.

Incompatibilidades

Esse medicamento não deve ser misturado com outros produtos medicinais nem soro fisiológico. No entanto, é possível a diluição com 5% de solução de glicose.

Posologia

A dose e a posologia dependem da indicação. Na terapia de reposição, a dose poderá ter que ser individualizada para cada paciente dependendo da farmacocinética e da resposta clínica. Os regimes de dosagem a seguir são dados como uma diretriz.

Terapia de reposição em doenças de imunodeficiência primária

Deve-se escolher um regime de dose que resulte em concentrações mínimas de IgG (determinação de níveis séricos de IgG imediatamente antes da infusão seguinte) de pelo menos 5 a 6 g/L.

Após o início da terapia, são necessários 3 a 6 meses para que o equilíbrio ocorra. A dose inicial recomendada é de 0,4 a 0,8 g/kg de peso corpóreo, seguida por pelo menos 0,2 g/kg de peso corpóreo a cada 3 ou 4 semanas.

A dose necessária para manter uma concentração mínima de IgG de 5 a 6 g/L é de 0,2 a 0,8 g/kg de peso corpóreo / mês. Uma vez alcançada a concentração do estado de equilíbrio, o intervalo de dose varia de 3 a 4 semanas. Para verificar a dose necessária e o intervalo de dose correto, as concentrações mínimas de IgG devem ser determinadas.

Terapia de reposição em mielomas ou leucemia linfocítica crônica com hipogamaglobulinemia secundária grave e infecções recorrentes; terapia de reposição em crianças com infecção congênita por HIV e infecções recorrentes

A dose recomendada é de 0,2 a 0,4 g/kg de peso corpóreo a cada 3 a 4 semanas.

Púrpura trombocitopênica imune

Para tratar um episódio agudo, 0,8 a 1 g/kg de peso corpóreo é administrado no primeiro dia. O tratamento pode ser repetido uma vez dentro de 3 dias ou 0,4 g/kg de peso corpóreo é administrado diariamente por 2 a 5 dias consecutivos. No caso de recidiva, o tratamento pode ser repetido.

Síndrome de Guillain-Barré

0,4 g/kg de peso corpóreo/dia, ao longo de 5 dias. A experiência em crianças é limitada.

Doença de Kawasaki

1,6 a 2,0 g/kg de peso corpóreo devem ser administrados em doses divididas durante 2 a 5 dias, ou 2,0 g/kg de peso corpóreo, como uma dose única. Deve-se administrar ácido acetilsalicílico aos pacientes como medicação concomitante.

Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica (PDIC)

A dose inicial recomendada é de 2g/kg de peso corpóreo dividida entre 2 a 5 dias consecutivos, seguida de doses de manutenção de 1g/kg de peso corpóreo administradas em um dia ou divididas em 2 dias consecutivos a cada 3 semanas.

A terapia de longo prazo além de 24 semanas depende da resposta do paciente à terapia de manutenção.

Os menores regimes de doses devem ser ajustados de acordo com o curso individual da doença.

Transplante alogênico de medula óssea

A terapia com imunoglobulina humana pode ser utilizada como parte do regime de condicionamento e depois do transplante. Para tratar infecções e prevenir a doença do enxerto versus hospedeiro, a dose deve ser ajustada individualmente.

A dose inicial é, geralmente, de 0,5 g/kg de peso corpóreo por semana, começando sete dias antes do transplante. O tratamento é continuado por até 3 meses depois do transplante. Caso a falta de produção de anticorpos persista, uma dose de 0,5 g/kg de peso corpóreo por mês é recomendada até que os níveis de anticorpos IgG retornem ao normal.

Uso em Crianças

No estudo clínico principal de fase III com pacientes com doenças de imunodeficiência primária (n = 80), 19 pacientes entre 3 e 11 anos de idade e 15 pacientes a partir de 12 anos e incluindo os de 18 anos de idade foram tratados. No estudo de extensão com pacientes com doenças de imunodeficiência primária (n = 55), 13 pacientes entre 3 e 11 anos e 11 pacientes entre 12 e 18 anos foram tratados.

Em um estudo clínico realizado em 57 pacientes com púrpura trombocitopênica imune crônica, 2 pacientes pediátricos (15 e 16 anos de idade) foram tratados.

O ajuste de dose não foi requerido para as crianças nesses três estudos. Relatos da literatura indicam que imunoglobulinas intravenosas são eficazes em crianças com PDIC. Porém não existem dados sobre Imunoglobulina Humana (substância ativa) em relação a isso.

As doses recomendadas estão resumidas na tabela a seguir:

PC = peso corpóreo.

Precauções

Determinadas reações adversas graves podem estar relacionadas à velocidade de infusão. É essencial que a velocidade de infusão recomendada no item Posologia seja seguida. Os pacientes devem ser monitorados de perto e cuidadosamente observados quanto a qualquer sintoma durante o período de infusão e após.

Determinadas reações adversas podem ocorrer com maior frequência:

• No caso de altas velocidades de infusão;
• Em pacientes com hipogamaglobulinemia ou agamaglobulinemia, apresentando ou não deficiência de IgA;
• Em pacientes tratados com imunoglobulina humana pela primeira vez ou, em casos raros, quando o produto contendo imunoglobulina humana é substituído ou quando houve um longo intervalo desde a infusão anterior.

Complicações potenciais podem ser frequentemente evitadas caso sejam tomadas precauções para garantir que os pacientes:

• Não sejam hipersensíveis à imunoglobulina humana, injetando o produto lentamente no início (0,3 mL/kg de peso corpóreo (PC)/h);
• Sejam cuidadosamente monitorados quanto a quaisquer sintomas ao longo do período de infusão. Principalmente os pacientes que estejam sendo tratados com imunoglobulina humana pela primeira vez, trocando de um produto de imunoglobulina alternativo, ou quando houve um longo intervalo desde a infusão anterior, devem ser monitorados durante a primeira infusão e pela primeira hora depois dela, com o intuito de detectar sinais de eventos adversos potenciais.

Todos os outros pacientes devem ser observados por pelo menos 20 minutos depois da administração.

No caso de reações adversas, a velocidade de administração deve ser reduzida ou a infusão deve ser interrompida. O tratamento necessário depende da natureza e da gravidade da reação adversa.

No caso de choque, o tratamento médico padrão para choque deve ser implementado.

Doses mais elevadas podem ser associadas com o aumento das taxas de efeitos adversos. Portanto, a menor dose eficaz deve ser buscada para cada paciente e cuidadosa rotina de monitorização deve ser estabelecida.

Em todos os pacientes, o tratamento com imunoglobulina humana intravenosa (IgIV) requer hidratação adequada antes do início da infusão.

Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade verdadeiras são raras. Elas podem ocorrer em pacientes com anticorpos anti-IgA.

A imunoglobulina humana não é recomendada para pacientes nos quais a deficiência seletiva de IgA é a única anomalia relevante.

Em raras ocasiões, a imunoglobulina humana pode causar uma queda na pressão arterial com uma reação anafilactóide, mesmo em pacientes que haviam tolerado o tratamento anterior com
imunoglobulina humana.

Anemia hemolítica

Produtos contendo imunoglobulina intravenosa podem conter anticorpos contra grupos sanguíneos, que podem atuar como hemolisinas e induzir opsonização in vivo de hemácias com imunoglobulina, causando uma reação de antiglobulina direta positiva (teste de Coomb) e, raramente, a hemólise.

Anemia hemolítica pode se desenvolver após a terapia com imunoglobulina intravenosa devido à maior sequestro de hemácias. Ocorreram casos isolados de disfunção/falência renal ou coagulação intravascular disseminada relacionados à hemólise, eventualmente resultando em óbito.

Os seguintes fatores de risco estão associados com o desenvolvimento de hemólise: altas doses, administradas em doses únicas ou divididas durante vários dias; grupos sanguíneos A, B e AB (grupos sanguíneos diferentes de O) e estado inflamatório subjacente. É recomendada uma maior vigilância dos pacientes com grupos sanguíneos A, B e AB (grupos sanguíneos diferentes de O) os quais recebem altas doses para indicações não relacionadas à imunodeficiência primária. A hemólise foi raramente relatada em pacientes sob uma terapia de reposição para imunodeficiência primária.

Pacientes usando imunoglobulina intravenosa devem ser monitorados para sinais e sintomas clínicos de hemólise. Se sinais e/ou sintomas de hemólise aparecerem durante ou após uma infusão com imunoglobulina intravenosa, a interrupção do tratamento com imunoglobulina intravenosa deve ser considerada.Síndrome da meningite asséptica (SMA).

A síndrome da meningite asséptica tem sido relatada em associação ao tratamento com imunoglobulina intravenosa. A descontinuação do tratamento resultou em remissão da SMA em alguns dias sem sequelas. A síndrome geralmente inicia-se entre algumas horas a 2 dias após o tratamento com imunoglobulina intravenosa. Estudos do fluido cerebroespinal são frequentemente positivos para pleocitose por até milhares de células por milímetro cúbico, predominantemente da série granulocítica e níveis elevados de proteínas chegando a centenas de mg/dL.

A SMA pode ocorrer mais frequentemente em associação com altas doses de IgIV (2g/kg).

Tromboembolismo

Existe evidência clínica de uma associação entre a administração de imunoglobulina intravenosa e eventos tromboembólicos como o infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (inclusive derrame), embolia pulmonar e trombose venosa profunda, especialmente em pacientes sob risco, que apresentem comorbidades tromboembólicas. Assume-se que esses eventos estão relacionados com um aumento relativo da viscosidade do sangue através do alto influxo de imunoglobulina.

Deve-se exercitar um cuidado especial com relação à prescrição e à infusão de imunoglobulina intravenosa em pacientes obesos e em pacientes com fatores de risco pré-existentes para eventos tromboembólicos (como idade avançada, hipertensão, diabetes mellitus, histórico de doença vascular ou episódios trombóticos, pacientes com trombofilia adquirida ou hereditária, pacientes imobilizados por um longo período, pacientes com hipovolemia grave e pacientes com doenças que aumentem a viscosidade do sangue).

Em pacientes sob risco de reações tromboembólicas, produtos de imunoglobulina intravenosa devem ser administrados à menor taxa de infusão permitida.

Insuficiência renal aguda

Casos de insuficiência renal aguda foram relatados em pacientes que receberam terapia com imunoglobulina intravenosa. Na maioria dos casos foram identificados fatores de risco tais como
insuficiência renal pré-existente, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, medicação nefrotóxica concomitante ou idade acima de 65 anos.

No caso de insuficiência renal, a descontinuação do produto de imunoglobulina intravenosa deve ser considerada.

Embora estes relatos de disfunção renal e de insuficiência renal aguda tenham sido associados ao uso de muitos produtos de imunoglobulina intravenosa licenciados, contendo vários excipientes como sacarose, glicose e maltose, aqueles contendo sacarose como estabilizante contribuíram com uma parcela desproporcionalmente alta do número total de casos. Portanto, para pacientes sob risco, deve ser considerado o uso de produtos de imunoglobulina intravenosa sem sacarose. Imunoglobulina Humana (substância ativa) não contém sacarose, maltose ou glicose.

Em pacientes sob risco de insuficiência renal aguda, produtos de Ig intravenosa devem ser administrados na menor velocidade de infusão e dose permitidas.

Lesão pulmonar aguda associada à transfusão

Edema pulmonar não cardiogênico pode ocorrer raramente após o tratamento com imunoglobulina intravenosa, incluindo a Imunoglobulina Humana (substância ativa).

A lesão pulmonar aguda associada à transfusão-TRALI (do inglês, transfusion-related acute lung injury) - é caracterizada por stress respiratório severo, edema pulmonar, hipoxemia, função ventricular esquerda normal e febre. Os sintomas surgem tipicamente dentro de 1 a 6 horas após o tratamento.

É necessário monitorar os pacientes para reações adversas pulmonares. A TRALI pode ser controlada utilizando oxigênio com suporte ventilatório adequado.

Agentes transmissíveis

A Imunoglobulina Humana (substância ativa) é produzida a partir de plasma humano. Medidas padrão para a prevenção de infecções resultantes do uso de medicamentos fabricados a partir do sangue ou do plasma humanos incluem a seleção de doadores, teste de doações individuais e pools de plasma quanto aos marcadores específicos de infecção e a introdução de etapas de fabricação eficazes para a inativação/eliminação de vírus. No entanto, quando produtos preparados a partir do sangue ou plasma humanos são administrados, a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos não pode ser completamente excluída. Isso também se aplica aos vírus desconhecidos ou emergentes e a outros patógenos.

As medidas implementadas são consideradas eficazes contra vírus envelopados tais como os da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV) e contra vírus não envelopados tais como o vírus da hepatite A (HAV) e o parvovírus B19.

A experiência clínica não mostra transmissão de hepatite A ou de infecções pelo parvovírus B19 por imunoglobulinas. Além do mais, presume-se que o teor de anticorpos tenha uma contribuição importante para a segurança viral.

Recomenda-se que, toda vez que Imunoglobulina Humana (substância ativa) for administrado, o nome e o número do lote do produto sejam documentados para que seja possível relacionar o paciente ao lote do produto.

População Pediátrica

Embora os dados disponíveis sejam limitados, espera-se que as mesmas precauções e fatores de risco se apliquem à população pediátrica.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A habilidade de dirigir veículos e operar máquinas pode ser reduzida em decorrência de algumas reações adversas associadas à Imunoglobulina Humana (substância ativa). Pacientes que apresentarem reações adversas durante o tratamento devem aguardar a melhora dos sintomas antes de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e amamentação

Categoria C de risco na gravidez: Dados clínicos controlados sobre o uso do produto em mulheres grávidas ou que estejam amamentando não estão disponíveis. Deve-se ter cautela com relação à administração durante a gravidez e a amamentação. Dados atestam que a imunoglobulina intravenosa podem cruzar a barreira placentária, especialmente durante o terceiro trimestre.

No entanto, a experiência clínica extensiva das imunoglobulinas indica que efeitos prejudiciais sobre o curso da gravidez, feto ou criança recém-nascida são improváveis.

Estudos experimentais do excipiente prolina realizados em animais não descobriram toxicidade direta ou indireta que afetasse a gravidez, o desenvolvimento embrionário ou fetal.

As imunoglobulinas são excretadas no leite e podem contribuir para proteger o neonato de patógenos que utilizem a mucosa como porta de entrada.

Categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Fertilidade

A experiência clínica com imunoglobulinas sugere que não são esperados efeitos nocivos à fertilidade.

Uso em idosos

Deve-se ter cuidado ao administrar Imunoglobulina Humana (substância ativa) a pacientes acima de 65 anos e que são considerados sob risco aumentado de desenvolver insuficiência renal aguda e eventos trombóticos. Não exceda as doses recomendadas, e administre Imunoglobulina Humana (substância ativa) na menor taxa de infusão permitida, indicada no item Posologia.

Incompatibilidades

Esse medicamento não deve ser misturado com outros produtos medicinais nem soro fisiológico. No entanto, é possível fazer a diluição do produto com solução de glicose 5%.

Reações Adversas

Reações adversas como calafrios, cefaleia, tontura, febre, vômito, reações alérgicas, náusea, dor nas articulações (artralgia), pressão arterial baixa e leve dor nas costas podem ocorrer ocasionalmente em conexão com a administração intravenosa de imunoglobulina humana, incluindo Imunoglobulina Humana (substância ativa).

Raramente, a imunoglobulina humana pode causar reações de hipersensibilidade com uma queda repentina na pressão arterial e, em casos isolados, choque anafilático, mesmo quando os pacientes não apresentaram hipersensibilidade depois de tratamento anterior.

Casos de meningite asséptica reversível e casos raros de reações cutâneas transitórias foram observados após o uso de imunoglobulina humana, incluindo Imunoglobulina Humana (substância ativa).

Reações hemolíticas foram observadas especialmente em pacientes que possuem grupos sanguíneos A, B e AB (grupos diferentes de O), em tratamento imunomodulatório. Raramente, pode haver o desenvolvimento de anemia hemolítica sendo necessária a transfusão após altas doses de IgIV, incluindo Imunoglobulina Humana (substância ativa).

Foi observada elevação dos níveis de creatinina sérica e/ou insuficiência renal aguda.

Lesão pulmonar aguda associada à transfusão e reações tromboembólicas como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar e trombose venosa profunda ocorreram em ocasiões muitoraras.

Cinco estudos clínicos foram realizados com Imunoglobulina Humana (substância ativa), dois em pacientes com Imunodeficiência Primária (IDP), dois em pacientes com Púrpura Trombocitopênica Imune (PTI) e um em pacientes com Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica (PDIC).

Oitenta (80) pacientes foram incluídos e tratados com Imunoglobulina Humana (substância ativa) no estudo principal de IDP. Desses, 72 completaram os 12 meses de tratamento. Cinquenta e cinco (55) pacientes foram incluídos e tratados com Imunoglobulina Humana (substância ativa) no estudo de extensão de IDP. Os dois estudos de PTI foram realizados com 57 pacientes cada; e o estudo de PDIC em 28 pacientes.

A maioria das reações adversas a medicamentos (RAMs) observadas nos cinco estudos clínicos foram de natureza leve a moderada.

A tabela a seguir mostra uma síntese das RAMs nos cinco estudos, classificadas de acordo com a Classe de Sistema de Orgãos MedDRA e frequência. A frequência por infusão foi avaliada de acordo com as seguintes definições: muito comum (? 1/10), comum (? 1/100 a <1/10), incomum (? 1/1000 a < 1/100).

Para reações adversas espontâneas identificadas no período de pós-comercialização, a frequência é definida como ‘desconhecida’.

Dentro de cada grupo de incidência, os efeitos indesejáveis foram listados de acordo com a frequência decrescente.

Imunoglobulina Humana (substância ativa) demonstrou em estudos clínicos com pacientes pediátricos, que a frequência, a natureza e a gravidade das reações adversas não diferiram entre crianças e adultos.

Relatórios de vigilância mostraram que a proporção de casos de hemólise ocorrendo em crianças é ligeiramente maior do que em adultos.

Relatos de suspeitas de reações adversas

Relatar suspeitas de reações adversas após o registro de um medicamento é importante. Isso permite o monitoramento contínuo do equilíbrio benefício/risco do medicamento. Solicitamos aos profissionais de saúde que reportem quaisquer suspeitas de reações adversas.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa

Vacinas com vírus vivo atenuado

Depois do tratamento com imunoglobulinas, a eficácia de vacinas de vírus vivos atenuados, como as vacinas contra o sarampo, caxumba, rubéola e a catapora, pode diminuir por um período de pelo menos 6 semanas até 3 meses. Um intervalo de 3 meses deve ser respeitado entre a administração desse produto e a vacinação com vacinas vivas atenuadas. No caso de vacinações contra o sarampo, a diminuição da eficácia pode persistir por até um ano. Os pacientes que receberam a vacina contra o sarampo devem, portanto, ter o seu status de anticorpos monitorado.

Influência sobre os testes diagnósticos

Depois da infusão de imunoglobulinas, o aumento transitório de diversos anticorpos transmitidos passivamente para o sangue do paciente pode causar resultados falso-positivos em testes sorológicos.

A transmissão passiva de anticorpos para antígenos eritrocitários, por exemplo, A, B e D, pode causar resultados incorretos em alguns testes sorológicos para isoanticorpos eritrocitários (por exemplo, o teste de Coombs), determinações da contagem de reticulócitos e o teste de haptoglobina.

População Pediátrica

Embora os dados disponíveis sejam limitados, espera-se que as mesmas interações possam ocorrer para a população pediátrica.

Ação da Substância

Resultados de eficácia e segurança

Estudos Pré-clínicos

A segurança de Imunoglobulina Humana (substância ativa) foi investigada em diversos estudos pré-clínicos. Uma ênfase particular foi colocada na investigação do excipiente prolina. A prolina é um aminoácido fisiológico, não-essencial. Estudos realizados em ratos tratados com doses diárias de prolina de 1450 mg/kg de peso corpóreo, não apresentaram qualquer evidência de teratogenicidade ou de embriotoxicidade. Estudos de genotoxicidade da prolina não mostraram qualquer descoberta patológica.

Estudos publicados sobre a hiperprolinemia mostraram que o uso a longo prazo de altas doses diárias apresenta efeito no desenvolvimento cerebral em ratos muito jovens. No entanto, em estudos nos quais a dosagem foi planejada para refletir o uso clínico de Imunoglobulina Humana (substância ativa) não foram observados efeitos no desenvolvimento do cérebro do feto. Estudos de segurança-farmacológica adicionais de prolina em ratos adultos e jovens não descobriram evidência de distúrbios de comportamento.

As imunoglobulinas são componentes naturais do corpo humano. Dados de testes realizados com animais, de toxicidade aguda e crônica e de toxicidade embriofetal das imunoglobulinas são inconclusivos por conta das interações entre as imunoglobulinas de espécies heterogêneas e a indução de anticorpos para proteínas heterólogas. Em estudos de tolerabilidade local realizados em coelhos, nos quais Imunoglobulina Humana (substância ativa) foi administrado por via intravenosa, paravenosa, intra-arterial e subcutânea, o produto foi bem tolerado.

Estudos Clínicos

A segurança e a eficácia de Imunoglobulina Humana (substância ativa) foram investigadas em cinco estudos prospectivos, abertos, de braço único, multicêntricos, realizados na Europa (estudos PTI e PDIC) e na Europa e nos EUA (estudo IDP). Dados de segurança e eficácia adicionais foram coletados em um estudo de extensão prospectivo, aberto, de braço único, multicêntrico, realizado nos EUA (extensão do estudo IDP).

No estudo principal, oitenta pacientes entre 3 e 69 anos de idade com doença da imunodeficiência primária (IDP) receberam uma infusão de Imunoglobulina Humana (substância ativa) a uma dose mediana de 200 - 888 mg/kg de peso corpóreo, a cada 3 a 4 semanas por no máximo 1 ano. Com esse tratamento, foram alcançadas as concentrações mínimas constantes de IgG durante todo o período de tratamento, com concentrações médias de 8,84 g/L a 10,27 g/L. A incidência de infecções bacterianas agudas graves foi de 0,08 por paciente por ano (o limite superior de confiança de 97,5% foi de 0,182).

No estudo de extensão ao estudo IDP, como no estudo principal, as doses de Imunoglobulina Humana (substância ativa) foram administradas em 55 pacientes (dos quais 45 haviam participado do estudo principal e 10 eram pacientes novos). Os resultados do estudo principal foram confirmados pelo estudo de extensão para a média das concentrações mínimas de IgG (9,31g/L a 11,15g/L) e para a taxa de infecções bacterianas agudas (0,018/paciente/ano, o intervalo superior de confiança de 97,5% foi de 0,098).

Cinquenta e sete pacientes com idades entre 15 e 69 anos com púrpura trombocitopênica imune (PTI) crônica participaram do segundo estudo. No início, a contagem de plaquetas foi de 20 x 109/L. Depois da administração de Imunoglobulina Humana (substância ativa) a uma dose de 1g/kg de peso corpóreo, em dois dias consecutivos, a contagem de plaquetas subiu para pelo menos 50 x 109/L dentro de 7 dias da primeira infusão em 80,7 % dos pacientes. Em 43% dos pacientes, esse aumento ocorreu depois de apenas um dia, antes da segunda infusão. O tempo médio até que essa contagem de plaquetas fosse alcançada foi de 2,5 dias. Em pacientes que responderam ao tratamento, a contagem de plaquetas permaneceu ? 50 x 109/L por um período médio de 15,4 dias.

Em um estudo multicêntrico aberto denominado PRIMA (Privigen impact on mobility and autonomy study), os pacientes com PDIC (com ou sem pré-tratamento de Imunoglobulina intravenosa) foram tratados com uma dose inicial de 2 g/kg de peso corporal dada durante 2-5 dias seguido por 6 doses de manutenção de 1 g/kg de peso corporal dada durante 1-2 dias a cada 3 semanas. Os pacientes tratados previamente tiveram a utilização de imunoglobulina intravenosas antes do início do tratamento com Imunoglobulina Humana (substância ativa) até que a deterioração dos sintomas clínicos foi confirmada com base na tabela INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment). Na escala INCAT ajustado para 10 pontos observou-se uma melhoria pelo menos 1-ponto de linha de base para semana de tratamento 25 em 17 / 28 pacientes (60,7%, intervalo de confiança de 95% 42.41, 76.4). Nove pacientes responderam já depois de receber a dose de indução inicial para o tratamento e 16 pacientes na semana 10.

Características farmacológicas

Imunoglobulina Humana (substância ativa) contém Imunoglobulina Humana (substância ativa) para administração intravenosa.

Propriedades Farmacodinâmicas

O processo de fabricação de Imunoglobulina Humana (substância ativa) inclui as seguintes etapas: precipitação da fração de IgG do plasma em etanol, seguida de fracionamento em ácido octanóico e incubação em pH 4.

Os processos seguintes de purificação compreendem filtração, cromatografia e uma etapa de filtração que pode remover partículas de até 20 nanômetros.

Imunoglobulina Humana (substância ativa) contém principalmente imunoglobulina G (IgG) com um amplo espectro de anticorpos funcionalmente intactos contra agentes infecciosos. Tanto a função Fc como a Fab das moléculas de IgG são preservadas. A capacidade das partes Fab de ligar antígenos foi demonstrada por métodos bioquímicos e biológicos. A função Fc foi testada com ativação do complemento e com a ativação do leucócito mediado pelo receptor de Fc. A inibição da ativação do complemento induzida pelo complexo imune (“scavenging”, uma função anti-inflamatória das imunoglobulinas intravenosas) é preservada na Imunoglobulina Humana (substância ativa).

Imunoglobulina Humana (substância ativa) não causa ativação não-específica do sistema do complemento ou da pré-calicreína.

Imunoglobulina Humana (substância ativa) contém todos os anticorpos da imunoglobulina G presentes na média da população. É fabricado a partir do plasma de pelo menos 1000 doadores. A distribuição da subclasse de IgG corresponde aproximadamente àquela do plasma humano natural. Doses adequadas de Imunoglobulina Humana (substância ativa) podem restaurar os níveis baixos de IgG ao normal.

O mecanismo de ação nas indicações, exceto na terapia de reposição, ainda não foi totalmente elucidado, mas inclui efeitos imunomoduladores.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração intravenosa, toda a Imunoglobulina Humana (substância ativa) normal está imediatamente e completamente biodisponível na corrente sanguínea do paciente. Esta é distribuída de forma relativamente rápida entre o plasma e o líquido extravascular. O equilíbrio entre os compartimentos intravascular e extravascular é alcançado depois de aproximadamente 3 a 5 dias.

Os parâmetros farmacocinéticos de Imunoglobulina Humana (substância ativa) foram determinados no estudo clínico realizado em pacientes com doença da imunodeficiência primária. Vinte e cinco pacientes (entre 13 e 69 anos de idade) em um estudo principal e 13 pacientes (entre 9 e 59 anos de idade) na extensão deste estudo participaram da investigação farmacocinética (ver a tabela abaixo).

A meia-vida em pacientes com doença da imunodeficiência primária no estudo principal foi de 36,6 dias, e de 31,1 dias no estudo de extensão. Essa meia-vida pode variar de paciente para paciente.

Parâmetros farmacocinéticos de Imunoglobulina Humana (substância ativa) em pacientes com doença da imunodeficiência primária:

A IgG e os complexos de IgG são quebrados nas células do sistema reticuloendotelial.