Bula de Lisodren 500 Mg Frasco 100 Comprimidos Bristol

Para que serve

O Lisodren é indicado no tratamento de carcinoma (tumor maligno) do córtex da glândula adrenal, quando não há possibilidade de operação, seja o tumor do tipo funcional ou não funcional.

Como Lisodren funciona?

O Lisodren é um medicamento citotóxico para a adrenal (tóxico para as células da adrenal), embora possa provocar inibição da adrenal sem destruição aparente das suas células. Seu modo de ação é desconhecido. Segundo os dados disponíveis, sugere-se que este medicamento modifique o metabolismo de esteroides (substâncias produzidas pela adrenal), e impede o funcionamento do córtex da glândula adrenal.

Contraindicação

O Lisodren não deve ser utilizado por indivíduos que já tenham apresentado hipersensibilidade (alergia) ao mitotano ou outros componentes da fórmula deste medicamento.

Como usar

Este medicamento deve ser usado por via oral. 

Para segurança e eficácia desta apresentação, Lisodren não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral. 

O esquema recomendado de tratamento é iniciar com 2 a 6 gramas de Lisodren por dia, em doses divididas, 3 ou 4 vezes ao dia. As doses são geralmente aumentadas de forma gradual até 9 g a 10 g por dia. Se surgirem efeitos colaterais graves, a dose deverá ser reduzida até que seja atingida a dose máxima tolerada. Caso seja possível tolerar doses mais elevadas e se neste caso houver uma resposta clínica melhor, a dose deverá ser aumentada, dentro do intervalo terapêutico, (ver abaixo) até toxicidade inaceitável. 

A dose máxima tolerada varia de 2 a 16 gramas por dia, mas tem sido normalmente de 9 a 10 gramas por dia. As doses mais altas já utilizadas em estudos clínicos foram de 18 a 19 gramas por dia. 

Ajuste da dose, monitoramento e interrupção

A dose deve ser ajustada para ser atingida a janela terapêutica (faixa plasmática aceitável na qual os resultados terapêuticos são positivos - concentrações plasmáticas de mitotano entre 14 e 20 mg/L), o que garante eficácia ótima de Lisodren com segurança aceitável. Toxicidade neurológica grave tem sido relatada com concentrações de mitotano acima de 20 mg/L e, por conseguinte, esse limite não deve ser excedido. As concentrações plasmáticas de mitotano (quantidade de mitotano no sangue) devem ser medidas em intervalos regulares (por exemplo, após cada ajuste da dose), até que o intervalo de concentração-alvo seja atingido, normalmente dentro de 3 a 5 meses. Por causa do acúmulo tecidual, os níveis plasmáticos de mitotano devem ser monitorados regularmente (por exemplo, mensalmente) uma vez que a dose de manutenção for atingida. 

Se ocorrerem efeitos tóxicos na vigência de níveis plasmáticos de mitotano (quantidade de mitotano no sangue) acima de 20 mg/L, o tratamento deve ser suspenso e reiniciado quando os níveis plasmáticos estiverem dentro do intervalo terapêutico. Se ocorrerem efeitos tóxicos inaceitáveis na vigência de níveis plasmáticos de mitotano dentro da janela terapêutica (faixa plasmática aceitável na qual os resultados terapêuticos são positivos), a dose deve ser reduzida até que uma dose máxima tolerada seja atingida. Os ajustes de dose não produzem mudanças imediatas nos níveis plasmáticos de mitotano. Devido à meia-vida prolongada, concentrações séricas (no sangue) significativas podem persistir, assim, a monitorização regular (por exemplo, de dois em dois meses) dos níveis plasmáticos de mitotano é necessária após a interrupção do tratamento. 

O tratamento deve ser realizado no hospital até que seja atingida uma dosagem estável. 

O tratamento deve ser continuado enquanto forem observados benefícios clínicos. A manutenção da condição clínica ou a diminuição do crescimento de lesões metastáticas (tumores) podem ser consideradas como benefícios clínicos caso estes possam ser comprovados. 

A rápida descoberta da doença e o início rápido ao tratamento aumentam as chances de resposta positiva ao tratamento. A eficácia do tratamento pode ser demonstrada pela redução dos sinais e sintomas causados pela produção excessiva de esteroides pelo tumor. 

Em alguns casos, pacientes foram tratados de forma intermitente (com interrupções no tratamento) e ao reaparecerem os sintomas graves o tratamento foi retomado. É comum não acontecer resposta ao tratamento após seu terceiro ou quarto ciclo. De acordo com a experiência nesta área, sugere-se que o melhor tratamento é o contínuo, com a máxima dosagem possível do Lisodren. 

Idosos: 

Em geral, deve-se ter cuidado ao escolher a dose para um paciente idoso. Usualmente deve-se iniciar o tratamento com a menor dose recomendada, devido a maior ocorrência de disfunção hepática, renal ou cardíaca (problemas no fígado, rins ou coração), doenças associadas e uso de vários medicamentos em conjunto nestes pacientes. 

Pacientes pediátricos: 

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. A posologia de Lisodren para pacientes pediátricos não foi devidamente caracterizada. 

Manipulação e descarte: 

Devem ser considerados os procedimentos adequados relacionados ao manuseio e descarte de medicamentos antineoplásicos como Lisodren. 

Não existe um acordo geral que institua que todos os procedimentos recomendados nos guias sejam necessários ou apropriados.

Para diminuir o risco de exposição da pele é recomendável sempre utilizar luvas impermeáveis para manusear frascos contendo Lisodren. Isto inclui todas as atividades de manuseio em clínicas, farmácias, estoques e em situações de cuidados domiciliares, incluindo a abertura da embalagem e inspeção, transporte e preparação da dose e administração. 

Deve-se evitar entrar em contato com comprimidos esmagados e/ou quebrados. Se o contato com comprimidos quebrados ocorrer, deve-se lavar toda a região imediatamente. 

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Lisodren? 

Este medicamento precisa ser usado em uma programação regular. Se você esquecer uma dose, fale com o seu médico, com o seu cuidador de saúde domiciliar, ou com a clínica onde você recebe seu tratamento, para obter as instruções. 

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Precauções

O Lisodren (mitotano) deve ser utilizado com a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de medicamentos quimioterápicos contra o câncer. 

Choque, trauma grave:

O Lisodren deve ser interrompido temporariamente de forma imediata após choque (situação clínica grave e de risco à vida, como infecção muito grave) ou trauma grave (como acidentes ou ferimentos graves), uma vez que o medicamento impede o funcionamento adequado da glândula adrenal. Neste caso, pode-se repor artificialmente os hormônios que o córtex da adrenal produz, uma vez que a glândula adrenal deprimida poderá não iniciar imediatamente a liberação hormonal. 

Antes de iniciar o tratamento: todo tumor existente, se possível, deverá ser cirurgicamente removido antes de ser instituída a administração de Lisodren. Isto é necessário para minimizar a possibilidade de infarto e hemorragia no tumor devido ao rápido efeito citotóxico do medicamento. 

Disfunção hepática (do fígado):

O Lisodren deve ser administrado com cuidado a pacientes com outras doenças no fígado que não sejam por lesões metastáticas (implantes do tumor em diversos órgãos) do tumor da adrenal, visto que o metabolismo do Lisodren pode sofrer interferência e o medicamento poderá acumular-se, ficando em maior quantidade no organismo. 

Monitoramento dos níveis plasmáticos:

Os níveis plasmáticos de mitotano (quantidade de mitotano no sangue) devem ser monitorados a fim de ajustar a dose, especialmente se altas doses iniciais forem consideradas necessárias. Os ajustes de dose podem ser necessários para atingir os níveis terapêuticos desejados, que são entre 14 e 20 mg/L (faixa plasmática aceitável na qual os resultados terapêuticos são positivos) e evitar reações adversas específicas. 

Distúrbios do sistema nervoso central:

O uso de Lisodren poderá levar a problemas cerebrais e comprometimento de função, o que pode ser reversível após a interrupção do uso de Lisodren. Avaliações de comportamento e neurológicas devem ser feitas a intervalos regulares, especialmente quando os níveis plasmáticos de mitotano (quantidade de mitotano no sangue) excederem os 20 mg/L. 

Macrocistos no ovário em mulheres na pré-menopausa:

Macrocistos no ovário foram observados com maior incidência em mulheres na pré-menopausa. Casos isolados de cistos complicados foram reportados Uma melhora foi observada com a descontinuação do mitotano. Mulheres devem procurar com urgência aconselhamento médico se apresentarem sintomas ginecológicos como sangramento e/ou dor pélvica. 

Risco de insuficiência adrenal:

Lisodren modifica o metabolismo de esteroides exógenos (hormônios que têm origem fora do nosso organismo) resultando em uma porcentagem significativa de pacientes tratados com Lisodren que apresentam sinais de insuficiência adrenal (redução da atividade da glândula adrenal). Nestes pacientes, a terapia de reposição de esteroides deve ser considerada, sob acompanhamento médico. Já que Lisodren aumenta a ligação de hormônios a proteínas, os níveis de cortisol e corticotropina (ACTH) livres (certos tipos de hormônios) devem ser monitorados para se determinar a dose ótima de reposição de esteroides. Portanto, uma dose ligeiramente maior do que a terapia de reposição normal poderá ser necessária. 

Acúmulo de mitotano nos tecidos:

Mitotano pode acumular-se no tecido adiposo (tecido especializado no armazenamento de gordura), o que pode resultar em prolongamento da meia- vida plasmática (intervalo de tempo no qual a concentração de mitotano no sangue se reduz a metade). Consequentemente, apesar da dose de Lisodren permanecer constante, os níveis de mitotano no sangue podem aumentar. Portanto, o monitoramento regular dos níveis de mitotano no sangue é necessário após a dose de manutenção ter sido estabelecida (por exemplo, mensalmente). O monitoramento deve continuar após a interrupção do tratamento (por exemplo, a cada dois meses), já que a liberação prolongada de mitotano pode ocorrer. Monitoramento rigoroso dos níveis plasmáticos de mitotano é recomendado no tratamento de pacientes com excesso de peso e pacientes com perda de peso recente (por exemplo, a cada duas semanas).

Tempo de sangramento:

Um tempo de sangramento prolongado (uma situação que pode aumentar o risco de hemorragias) tem sido relatado em pacientes tratados com Lisodren, o que deve ser levado em conta quando uma cirurgia for considerada. 

Substâncias metabolizadas através do citocromo P-450:

O mitotano tem uma meia-vida longa (intervalo de tempo no qual a concentração de mitotano no sangue se reduz a metade) e é um indutor das enzimas hepáticas do citocromo P-450 (enzimas presentes no fígado envolvidas na metabolização de vários compostos de origem endógena e exógena) A indução enzimática deve persistir após a interrupção do tratamento com mitotano. Medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P-450 devem ser utilizados com cautela e a dose deve ser ajustada, conforme o caso, quando co-administrados com mitotano e por um período de aproximadamente 6 meses após a interrupção do tratamento com mitotano. 

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas:

Lisodren pode causar efeitos sobre o sistema nervoso central (cérebro), prejudicando o estado de alerta mental e físico. 

Uso na Gravidez e na Amamentação: 

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica. 

Lisodren só deve ser utilizado por mulheres grávidas se estritamente necessário. 

Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes, durante e após a interrupção do tratamento, enquanto os níveis plasmáticos de mitotano forem detectáveis. 

Mitotano foi detectado no leite materno. Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes, as mães devem ser aconselhadas a interromper a amamentação durante a terapia com Lisodren e após a interrupção do tratamento, enquanto os níveis plasmáticos de mitotano forem detectáveis. 

Uso em pacientes idosos: 

Estudos clínicos para o Lisodren não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se estes respondem diferentemente dos pacientes jovens. Outras experiências clínicas reportadas não identificaram diferenças entre as respostas de pacientes idosos e jovens. 

Uso em Crianças: 

A segurança e a efetividade do tratamento com Lisodren em crianças não foram estabelecidas. Danos neuropsicológicos têm sido relatados em crianças e adolescentes que fizeram uso de Lisodren. 

Interação com outros medicamentos 

O uso concomitante de Lisodren e anticoagulantes cumarínicos (p. ex. varfarina), deve ser acompanhado de perto pelo médico, pois a alteração da dose do anticoagulante pode ser necessária. 

O uso de Lisodren por pacientes que estejam recebendo outras drogas susceptíveis à influência da indução das enzimas hepáticas deve ser acompanhado pelo médico. 

Outras interações 

Reações Adversas

As reações adversas são classificadas utilizando as seguintes categorias de frequência: 

Composição

Cada comprimido de Lisodren contém: 

500 mg de mitotano. 

Ingredientes inativos: celulose microcristalina, macrogol, amido e dióxido de silício.

Superdosagem

A superdosagem (dose excessiva) de Lisodren pode levar à depressão grave do sistema nervoso central, especialmente se os níveis plasmáticos de mitotano (quantidade de mitotano no sangue) estiverem acima de 20 mg/L. Nenhum antídoto comprovado foi estabelecido para a superdosagem de Lisodren. O paciente deve ser acompanhado de perto. Dada a longa meia- vida (intervalo de tempo no qual a concentração de mitotano no sangue se reduz a metade) e a natureza lipofílica de mitotano, pode demorar semanas para voltar ao normal.

Outros efeitos devem ser tratados sintomaticamente. Devido à sua natureza lipofilica, é improvável que mitotano seja dialisável. 

Recomenda-se que a frequência de monitorização dos níveis plasmáticos de mitotano seja aumentada (por exemplo, a cada duas semanas) em pacientes com risco de superdosagem (por exemplo, pacientes com insuficiência hepática, pacientes obesos, ou pacientes com perda de peso recente). 

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. 

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Substâncias metabolizados pelo Citocromo P450

Tem sido demonstrado que Mitotano (substância ativa) possui um efeito indutor sobre as enzimas do citocromo P450, incluindo a CYP3A4. Mitotano (substância ativa) deve ser administrado com precaução em pacientes que estão em tratamento com medicamentos que são metabolizados por esta via.

Têm-se relatado que o Mitotano (substância ativa) acelera o metabolismo da varfarina pelo mecanismo de indução das enzimas microssômicas hepáticas, o que leva a um aumento das necessidades posológicas da varfarina. Assim sendo, os médicos devem acompanhar de perto os pacientes quanto a uma alteração nas necessidades de dosagem do anticoagulante quando o Mitotano (substância ativa) for administrado a pacientes fazendo uso de anticoagulantes cumarínicos.

Outras interações

Interação Alimentícia

Refeições com alto teor de gordura

Os dados farmacocinéticos obtidos a partir de várias formulações de Mitotano (substância ativa) sugerem que a administração de Mitotano (substância ativa) com refeições gordurosas aumenta a absorção de Mitotano (substância ativa).

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Mitotano (substância ativa) como agente único em doença avançada

Em 1966, Hutter et al. descreveu sua experiência com o uso de Mitotano (substância ativa) em uma série de casos, incluindo 138 pacientes portadores de carcinoma do córtex da adrenal. Avaliou a dose utilizada, os efeitos colaterais, a regressão tumoral e dos níveis hormonais, a duração da resposta e também a sobrevida. Observou redução superior a 50% dos níveis de esteróides urinários em 69% dos pacientes. Dos 59 pacientes que apresentavam resposta mensurável, 34% tiveram regressão tumoral objetiva. A média de duração da resposta foi de 7 meses. Houve uma correlação entre doença mensurável e maior sobrevida.

Em 1973, Lubitz et al. avaliaram o tratamento com Mitotano (substância ativa) isolado em 115 pacientes com carcinoma do córtex da adrenal inoperável. Os desfechos analisados foram taxa de resposta, duração da resposta, redução da excreção de esteróides, toxicidade e sobrevida. Foi observada redução da excreção de esteroides maior que 30% em 52 de 61 pacientes com tumores secretores. Foi observada ainda regressão tumoral em 54% dos casos, com duração média de 6 meses e a sobrevida mediana de 8,4 meses (21 – 41,3 meses).

Luton 1990 foi outro estudo de série de 105 casos de carcinoma do córtex da adrenal. Foram descritos os tratamentos realizados nesses pacientes e analisada a sobrevida livre de doença após a cirurgia, sobrevida em 5 anos, taxa de resposta e redução da excreção de esteróides nos pacientes que receberam Mitotano (substância ativa). Os tumores eram funcionantes em 79% dos casos. Oitenta pacientes foram submetidos à cirurgia e 59 receberam Mitotano (substância ativa). Foi observado controle da secreção hormonal em 75% dos pacientes, mas somente 8 pacientes apresentaram regressão tumoral. A sobrevida livre de doença mediana foi de 12,1 meses (1 – 175 m). A sobrevida mediana foi de 14,5 meses (<1 – 175 m).

Allolio 2006 é um artigo de revisão da literatura do carcinoma do córtex da adrenal. Foram observadas taxas de resposta entre 13% e 50% nos estudos avaliados. Foi observada relação entre regressão tumoral mensurável e nível sérico de Mitotano (substância ativa) em 2 estudos, ocorrendo maior atividade antitumoral quando os níveis plasmáticos de Mitotano (substância ativa) eram superiores a 10 a 14 mg/L.

Baudin 2001 avaliou prospectivamente 24 pacientes em uso de Mitotano (substância ativa) e correlacionou os níveis plasmáticos da droga com a taxa de resposta. Dos 13 pacientes portadores de doença metastática, 4 apresentaram resposta tumoral (31%). Essas respostas foram observadas entre os 6 pacientes que atingiram níveis plasmáticos terapêuticos (>14 mg/L), não sendo observada regressão tumoral no grupo em que os níveis permaneceram baixos (6).

Haak 1994 é um estudo de série de 96 pacientes, onde 62 foram tratados com Mitotano (substância ativa). Os níveis séricos de Mitotano (substância ativa) estavam elevados (14-50 mg/L) em 30 pacientes e baixos (entre 4-13 mg/L) em 32 pacientes. Dos 29 pacientes com doença mensurável, somente 6 apresentaram regressão tumoral. Todos os 6 pacientes respondedores apresentavam níveis plasmáticos de Mitotano (substância ativa) elevados (> 14 mg/L) durante a manutenção do tratamento, sendo observada também maior sobrevida nesse grupo (p<0,001).

Dessa maneira, observa-se que em pacientes com doença mensurável, a regressão tumoral foi observada entre 34% a 61% dos casos nos estudos iniciais. Os estudos subsequentes apresentaram taxas de resposta ao redor de 10% a 30%. Essa discrepância pode ser explicada em parte pelos métodos de imagem mais acurados usados nos últimos estudos e também porque nos estudos iniciais a avaliação da eficácia era influenciada pelo efeito do Mitotano (substância ativa) na produção de esteróides e nos sintomas clínicos, que podem ocorrer sem a redução tumoral.

Mitotano (substância ativa) em combinação com quimioterapia

Em doença avançada, ainda não está definido se o uso da quimioterapia combinada ao Mitotano (substância ativa) é superior ao uso deste isoladamente.

Um estudo retrospectivo realizado na Universidade do Texas pelo MD Anderson Cancer Center avaliou e comparou a eficácia dos esquemas terapêuticos mais usados no tratamento de primeira linha do carcinoma do córtex da adrenal avançado. Foram avaliados 57 pacientes submetidos a diferentes regimes quimioterápicos, em relação à sobrevida e o tempo para progressão. Os grupos de pacientes tratados foram divididos em: Mitotano (substância ativa) (n=12), cisplatina e etoposídeo (n=16), Mitotano (substância ativa), cisplatina e etoposídeo (n=11), Mitotano (substância ativa) combinado a outros citotóxicos (n=5), cisplatina e etoposídeo combinado a outros citotóxicos (n=3) e outros citotóxicos (n=10). Não foi observada diferença na sobrevida entre os pacientes tratados com esses diferentes esquemas (p=0,31), exceto pelo uso isolado do Mitotano (substância ativa) estar associado a um maior tempo para progressão de doença (6,24 meses; IC 95% 3,58-32,13, p<0,02).

Um estudo prospectivo multicêntrico fase II investigou a atividade da combinação de Mitotano (substância ativa) com quimioterapia baseada em etoposídeo, doxorrubicina e cisplatina em 72 pacientes portadores carcinoma de córtex de adrenal avançado, não candidatos à cirurgia e com doença mensurável. A taxa de resposta global foi de 48,6% (IC 95%, 37,1 - 60,3%) e cinco pacientes apresentaram resposta completa. O tempo para progressão dos pacientes respondedores foi de 18 meses.

O National Cancer Institute avaliou a associação de Mitotano (substância ativa) com quimioterapia infusional com doxorrubicina, etoposídeo e vincristina em 35 pacientes portadores de doença metastática. Foi observada taxa de resposta de 22% com duração média de 12,4 meses. Em outro estudo realizado com 18 pacientes, o tratamento com Mitotano (substância ativa), cisplatina e etoposídeo apresentou taxa de resposta de 33%.

Um estudo italiano avaliou a combinação do Mitotano (substância ativa) com etoposídeo, cisplatina e doxorrubicina em 28 pacientes com doença metastática. Foi observada taxa de resposta de 53,5% (IC 95%, 35-72%) e tempo para progressão nos pacientes respondedores de 24,4 meses. Foi observada maior toxicidade neurológica e gastrintestinal no tratamento combinado.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Mitotano (substância ativa) pode ser melhor descrito como agente citotóxico da glândula adrenal, embora possa provocar inibição da adrenal, aparentemente sem destruição celular. Seu mecanismo bioquímico de ação é desconhecido. Segundo os dados disponíveis sugere-se que o fármaco modifica o metabolismo periférico de esteroides, assim como suprime diretamente o córtex da adrenal.

A administração de Mitotano (substância ativa) altera o metabolismo extra-adrenal do cortisol em humanos, levando a uma redução de 17-hidroxicorticosteroides mensuráveis, embora os níveis plasmáticos de corticosteroides não venham a se reduzir. O fármaco, aparentemente, provoca uma formação maior de 6-beta-hidroxilcortisol.

Propriedades Farmacocinéticas

Cuidados de Armazenamento

Lisodren deve ser conservado em temperatura ambiente (15º - 30ºC), protegido da luz e da umidade. 

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. 

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. 

Características Físicas

Os comprimidos de Lisodren são brancos, redondos, biconvexos, vincados em um dos lados e impressos no lado oposto com os caracteres “BL” sobre os caracteres “LI”. 

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

Reg. MS – 1.0180.0119 

Responsável Técnico: 
Dra. Elizabeth M. Oliveira - CRF-SP nº 12.529 

Fabricado por: 
Corden Pharma Latina S.p.A. 
Via del Murillo, Km 2800 
Sermoneta – Latina – Itália 

Importado por: 
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA. 
Rua Verbo Divino, 1711 Venda sob prescrição médica– Chácara Santo Antônio – São Paulo – SP
CNPJ 56.998.982/0001-07

Venda sob prescrição médica.