Bula de Opdivo 40 Mg Frasco 4 Ml Bristol Refrigerado

Para que serve

Opdivo (nivolumabe) é indicado em monoterapia para o tratamento de melanoma (um tipo de câncer de pele) avançado (sem possibilidade de cirurgia) ou metastático (que se espalhou).  

Opdivo (nivolumabe) também é indicado para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (um tipo de câncer de pulmão) localmente avançado ou metastático com progressão após quimioterapia à base de platina. Pacientes com mutação EGFR ou ALK devem ter progredido após tratamento com anti-EGFR e anti-ALK antes de receber Opdivo.

Opdivo (nivolumabe) é indicado para o tratamento de carcinoma de células renais avançado após terapia antiangiogênica prévia. 

Como Optivo funciona?

Opdivo contém a substância ativa nivolumabe, uma proteína anti PD-1 que estimula o seu sistema imunológico a atacar e destruir células cancerosas.

Contraindicação

Você não deve usar Opdivo:

Se você tem alergia (hipersensibilidade) ao nivolumabe ou a qualquer outro componente de Opdivo. Converse com seu médico se você não tiver certeza a respeito da alergia ao nivolumabe.

Como usar

Opdivo será administrado a você em um hospital ou clínica, sob a supervisão de um médico experiente. 

Ele será administrado a você como uma infusão (gota a gota) em uma veia (via intravenosa) durante um período de 60 minutos. 

A quantidade de Opdivo que será administrada a você será calculada com base em seu peso corporal. Dependendo da sua dose, um pouco ou todo o conteúdo do frasco de Opdivo pode ser diluído com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%) antes de ser usado. Mais do que um frasco pode ser necessário para obter a dose necessária. 

Posologia

A dose recomendada é de 3 mg de nivolumabe por quilo de seu peso corporal a cada 2 semanas.

Para segurança e eficácia desta apresentação, Opdivo não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa. 

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.  

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de usar Opdivo?

É importante que você compareça a todas as suas consultas com seu médico para receber Opdivo. Se você perder uma consulta, pergunte ao seu médico se ou quando você deve marcar sua próxima dose. 

Interromper o tratamento pode interromper o efeito do medicamento. Não interrompa o tratamento com Opdivo a menos que você tenha discutido este assunto com seu médico. 

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Precauções

Tenha cuidado especial com Opdivo.Se você tem, ou desenvolver, qualquer uma das condições abaixo:

Verifique com seu médico ou enfermeiro antes de usar Opdivo:

• Se você tem uma doença autoimune (uma condição onde o sistema imunológico ataca as próprias células) ou se você está tomando quaisquer medicamentos que suprimem o sistema imunológico, tais como corticosteróides; 
• Se você tem câncer originário do sistema nervoso central, ou metástases cerebrais ativas (ou seja, focos de disseminação do câncer de outros órgãos para o cérebro, que estejam ativos); 
• Se você tem um câncer nos olhos;
• Se você tem doença pulmonar intersticial.

Crianças

Opdivo não deve ser utilizado em crianças abaixo de 18 anos de idade até que mais informações estejam disponíveis. 

Gravidez e Amamentação

Informe o seu médico se você está grávida, se você está planejando engravidar, ou se você está amamentando.

Você não deve usar Opdivo se estiver grávida, a menos que seu médico especificamente recomende. Os efeitos de OPDIVO em mulheres grávidas não são conhecidos, mas é possível que a substância ativa, nivolumabe, possa prejudicar o feto.

Se você é uma mulher que pode engravidar, você deve usar contracepção eficaz enquanto estiver sendo tratada com Opdivo e por no mínimo 5 meses após a última dose de Opdivo.

Se engravidar enquanto estiver usando Opdivo, avise o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Não se sabe se nivolumabe é excretado pelo leite materno. Pergunte ao seu médico se você pode amamentar durante ou após o tratamento com Opdivo.

Condução de veículos e operação de máquinas

Não conduza ou utilize máquinas após ter usado Opdivo, a menos que tenha certeza que você está se sentindo bem. Sentir-se cansado ou fraco é um efeito colateral muito comum de Opdivo. 

Isso pode afetar sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Interações medicamentosas

Reações Adversas

Como todos os medicamentos, Opdivo pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem. Seu médico irá discutir isso com você e explicar os riscos e benefícios do seu tratamento. 

Esteja ciente de sintomas importantes de inflamação

Opdivo age em seu sistema imunológico e pode causar inflamação em partes do seu corpo. Inflamações podem causar sérios danos ao seu corpo e algumas condições inflamatórias podem ser graves.

Os seguintes efeitos colaterais têm sido relatados nos estudos clínicos de Opdivo

Alterações nos resultados dos testes laboratoriais Opdivo pode causar alterações nos resultados dos testes efetuados pelo seu médico. Estes incluem:

• Uma variação no número de glóbulos vermelhos (que transportam oxigênio), glóbulos brancos (que são importantes para combater infecções) e plaquetas (células que ajudam o sangue a coagular).
• Teste de função hepática (do fígado) anormal;
• Níveis anormais de cálcio, sódio, fósforo, magnésio ou de potássio no sangue;
• Niveis anormais de enzimas pancreaticas;
• Rins incapazes de eliminar os ácidos do sangue normalmente.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Composição

Cada mL contém:

10 mg de nivolumabe.

Excipientes: Citrato de sódio di-hidratado cloreto de sódio, manitol (E421), ácido pentético (ácido dietilenotriaminopentacético), polissorbato 80, hidróxido de sódio (para ajuste do pH), ácido clorídrico (para ajuste do pH) e água para injeção.

Superdosagem

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Este medicamento (nivolumabe) é um anticorpo monoclonal humano; assim sendo, não foram conduzidos estudos de interação farmacocinética. Uma vez que anticorpos monoclonais não são metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (CYP) ou outras enzimas metabolizadoras de medicamentos, não é antecipado que a inibição ou indução dessas enzimas por produtos medicinais co-administrados afete a farmacocinética deste medicamento.

Outras formas de interação

Imunossupressão sistêmica

O uso na linha basal de corticosteroides sistêmicos e outros imunossupressores, antes do início deste medicamento, deve ser evitado em razão de sua possível interferência com a atividade farmacodinâmica. Entretanto, corticosteroides sistêmicos e outros imunossupressores podem ser usados após iniciar este medicamento para tratar as reações adversas imuno-relacionadas. O uso de imunossupressores sistêmicos após o início do tratamento com este medicamento não parece comprometer a eficácia deste medicamento.

Interação Alimentícia

Não há relatos específicados na bula até o momento, CONSULTE SEU MÉDICO.

Ação da Substância

Resultado de Eficácia

Melanoma Avançado

Estudo de Fase 3 em pacientes sem tratamento anterior (CA209-066)

A segurança e a eficácia de 3 mg/kg de nivolumabe para o tratamento de melanoma avançado (irressecável ou metastático) foram avaliadas em um estudo de fase 3, randomizado e duplo-cego (CA209-066). O estudo incluiu pacientes virgens de tratamento (de 18 anos ou mais) com melanoma estágio III ou IV com mutação BRAF tipo selvagem confirmado e status de capacidade funcional pelo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Os pacientes que receberam terapia adjuvante anterior não foram excluídos. Os pacientes com doença autoimune ativa, melanoma ocular, metástases ativas no cérebro ou leptomeníngeas foram excluídos do estudo.

Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber 3 mg/kg de nivolumabe a cada 2 semanas administrado por via intravenosa durante 60 minutos ou 1000 mg/m2 de dacarbazina a cada 3 semanas. A randomização foi estratificada por status de PD-L1 e estágio M (M0/M1a/M1b versus M1c). O tratamento foi mantido enquanto fosse observado benefício clínico ou até que o tratamento não fosse mais tolerado. O tratamento após a progressão da doença era permitido para pacientes que apresentavam benefício clínico e que não apresentavam efeitos adversos substanciais com o medicamento em estudo, conforme determinado pelo investigador. Avaliações tumorais, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1, foram conduzidas 9 semanas após a randomização e continuaram a cada 6 semanas durante o primeiro ano e a partir de então a cada 12 semanas. O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global (OS). Os principais desfechos secundários de eficácia foram a sobrevida livre de progressão (PFS) e taxa de resposta objetiva (ORR) avaliadas pelo investigador.

No total, 418 pacientes foram randomizados para nivolumabe (n = 210) ou dacarbazina (n = 208). As características basais foram equilibradas entre os dois grupos. A idade mediana foi de 65 anos (faixa: 18-87), 59% eram homens e 99% eram caucasianos. A maioria dos pacientes apresentou uma pontuação de capacidade funcional pelo ECOG de 0 (64%) ou 1 (34%). Sessenta e um por cento dos pacientes apresentaram doença em estágio M1c ao entrar no estudo. Setenta e quatro por cento dos pacientes tinham melanoma cutâneo, e 11% apresentaram melanoma em mucosa; 35% dos pacientes apresentaram melanoma PD-L1 positivo (? 5% de expressão na membrana celular do tumor). Quatro por cento dos pacientes tinham uma história clínica de metástases cerebrais, e 37% dos pacientes apresentaram um nível basal de LDH maior que o limite superior normal (LSN) ao entrar no estudo.
Nivolumabe demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida global (OS) em relação à dacarbazina em pacientes virgens de tratamento com melanoma avançado (irressecável ou metastático) com mutação BRAF tipo selvagem [Razão de Risco (RR)= 0,42; Intervalo de Confiança (IC) de 99,79%:0,25,0,73;valor-p<0,0001]. A sobrevida global mediana não foi alcançada para nivolumabe e foi de 10,8 meses (IC de 95%: 9,33, 12,09) para dacarbazina. As taxas de sobrevida global estimadas aos 12 meses foram de 73% (IC de 95%: 65,5; 78,9) e de 42% (IC de 95%: 33,0; 50,9), respectivamente.

O benefício de OS observado foi demonstrado de forma consistente nos subgrupos de pacientes, incluindo capacidade funcional pelo ECOG na linha basal, estágio M, história clínica de metástases cerebrais e nível de LDH na linha basal. O benefício de sobrevivência foi observado independentemente da expressão de PD-L1 ser acima ou abaixo de uma expressão de PD-L1 na membrana tumoral de 5% ou 10%. As curvas de Kaplan-Meier para OS são apresentadas na Figura 1.

Nivolumabe também demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão (PFS) em comparação com a dacarbazina (RR = 0,43 [IC de 95%: 0,34; 0,56]; p < 0,0001). A PFS mediana foi de 5,1 meses (IC de 95%: 3,48, 10,81) para o tratamento com nivolumabe e de 2,2 meses (IC de 95%: 2,10; 2,40) para dacarbazina. As taxas de PFS estimadas aos 6 meses foram de 48% (IC de 95%: 40,8; 54,9) e de 18% (IC de 95%: 13,1; 24,6), respectivamente. A taxa de PFS estimada aos 12 meses foi de 42% (IC de 95%: 34,0; 49,3) para nivolumabe. As curvas de Kaplan-Meier para PFS são apresentadas na Figura 2.

A taxa de resposta objetiva (ORR) avaliada pelo investigador com o uso dos critérios RECIST v1.1 foi significativamente maior no grupo de nivolumabe do que no grupo de dacarbazina (Razão de Probabilidades: 4,06 [IC de 95%: 2,52; 6,54]; p < 0,0001). Taxas de resposta, tempo até a resposta e duração da resposta são apresentados na Tabela 1.

No momento da análise, 82% (69/84) dos pacientes tratados com nivolumabe e 31% (9/29) dos pacientes tratados com dacarbazina apresentaram respostas em andamento, o que incluía 46 e 4 pacientes, respectivamente, com resposta em andamento de 6 meses ou mais.

Caso o investigador determinasse que o paciente apresentava benefício clínico suficiente em andamento e que ele estava tolerando a terapia, o tratamento poderia ser mantido, assim 54 pacientes tratados com nivolumabe tiveram o tratamento mantido depois de uma avaliação inicial pelo investigador da progressão da doença pelo RECIST. Doze desses pacientes (22,2%) tiveram reduções de lesões-alvo (> 30% em comparação à linha basal).

Estudo de Fase 3 em pacientes com tratamento anterior (CA209-037)

A segurança e a eficácia de 3 mg/kg de nivolumabe para o tratamento de melanoma avançado (irressecável ou metastático) foram avaliadas em um estudo de fase 3, randomizado e aberto (CA209-037). O estudo incluía pacientes adultos que apresentaram progressão durante ou após ipilimumabe e, em caso de mutação BRAF V600 positiva também tivesse apresentado progressão durante ou após tratamento com inibidor de quinase BRAF. Foram excluídos do estudo os pacientes com doença autoimune ativa, melanoma ocular ou uma história clínica conhecida de reações adversas relacionadas ao ipilimumabe de alto grau (Grau 4, de acordo com os CTCAE v4.0), exceto para casos resolvidos de náusea, fadiga, reações infusionais ou endocrinopatias.

Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber 3 mg/kg de nivolumabe a cada 2 semanas administrado por via intravenosa durante 60 minutos ou quimioterapia. A quimioterapia consistia na escolha do investigador de dacarbazina (1000 mg/m2 a cada 3 semanas) ou carboplatina (AUC 6 a cada 3 semanas) e paclitaxel (175 mg/m2 a cada 3 semanas). A randomização foi estratificada por status de BRAF e PD-L1 e por melhor resposta antes de ipilimumabe. Avaliações tumorais foram conduzidas 9 semanas após a randomização e continuaram a cada 6 semanas durante o primeiro ano e a partir de então a cada 12 semanas.

Os desfechos co-primários de eficácia foram taxa de resposta objetiva (ORR) confirmada, conforme mensurado pelo comitê independente de revisão de radiologia (IRRC) utilizando RECIST 1.1, e comparação de sobrevida global (OS) de nivolumabe à quimioterapia. Desfechos adicionais incluíam a duração e momento da resposta.

No total, 405 pacientes foram randomizados para receber nivolumabe (n = 272) ou quimioterapia (n = 133). A idade mediana foi de 60 anos de idade (faixa: 23-88). Sessenta e quatro por cento dos pacientes eram homens e 98% eram brancos. O status de capacidade funcional pelo ECOG foi de 0 para 61% dos pacientes e 1 para 39% dos pacientes. A maioria dos pacientes (75%) apresentava doença em estágio M1c ao entrar no estudo. Setenta e três por cento dos pacientes tinham melanoma cutâneo e 10% tinham melanoma em mucosa. O número de regimes sistêmicos recebidos anteriormente foi de 1 para 27% dos pacientes, 2 para 51% dos pacientes e > 2 para 21% dos pacientes. Vinte e dois por cento dos pacientes eram positivos para mutação BRAF e 50% dos pacientes eram positivos para PD-L1. Sessenta e quatro por cento dos pacientes não apresentaram benefício clínico anterior (RC/RP ou DE) com ipilimumabe. As características basais eram equilibradas entre os grupos, exceto pelas proporções de pacientes que apresentaram história clínica de metástases cerebrais (19% e 13% no grupo de nivolumabe e no grupo de quimioterapia, respectivamente) e pacientes com LDH maior que o LSN na linha basal (51% e 35%, respectivamente).

No momento desta análise final de ORR, foram analisados os resultados de 120 pacientes tratados com nivolumabe e 47 pacientes tratados com quimioterapia, os quais apresentaram um mínimo de 6 meses de acompanhamento. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 2.

Dos 38 pacientes tratados com nivolumabe com uma resposta confirmada, 33 ainda apresentavam resposta no momento da análise.
Foram observadas respostas objetivas à nivolumabe em pacientes com melanoma PD-L1 positivo e negativo, e em pacientes com ou sem mutação BRAF positiva. Dos pacientes que receberam nivolumabe, a ORR no subgrupo mutante de BRAF foi de 23% (IC de 95%: 9,0; 43,6), e 34% (IC de 95%: 24,6; 44,5) em pacientes cujos tumores eram BRAF tipo selvagem. Respostas objetivas ao nivolumabe foram observadas independentemente da expressão de PD-L1 ser acima ou abaixo de uma expressão de PD-L1 na membrana tumoral de 5% ou 10%.

Em 37 (31%) pacientes tratados com nivolumabe, o tratamento foi mantido depois de uma avaliação inicial pelo investigador da progressão da doença pelo RECIST, caso o investigador determinasse que o paciente apresentava benefício clínico suficiente em andamento e que ele estava tolerando a terapia. Dez desses pacientes (27%) tiveram reduções de lesões-alvo (> 30% em comparação à linha basal).

Estudo de escalonamento da dose de Fase 1 (CA209-003)

A segurança e a tolerabilidade de nivolumabe foram investigadas em um estudo de escalonamento de dose, aberto, de fase 1 em diversos tipos de tumor, incluindo melanoma maligno. Dos 306 pacientes anteriormente tratados incluídos no estudo, 107 tinham melanoma e receberam nivolumabe a uma dose de 0,1 mg/kg; 0,3 mg/kg; 1 mg/kg; 3 mg/kg ou 10 mg/kg por um máximo de 2 anos.

Nesta população de pacientes, a resposta objetiva foi relatada em 33 pacientes (31%) com uma duração mediana de resposta de 22,9 meses (IC de 95%: 17,0; não atingida). A sobrevida livre de progressão (PFS) mediana foi de 3,7 meses (IC de 95%: 1,9; 9,3). A sobrevida global (OS) mediana foi de 17,3 meses (IC de 95%: 12,5; 36,7) e as taxas de OS estimadas foram de 63% (IC de 95%: 53; 71) em 1 ano, 48% (IC de 95%: 38; 57) em 2 anos e 41% (IC de 95%: 31; 51) em 3 anos.

Dados adicionais - Eficácia e Segurança em melanoma BRAF selvagem e mutação-positivo

A eficácia e segurança do nivolumabe em melanoma metastático BRAF selvagem e BRAF mutação- positivo foram avaliados retrospectivamente em 440 pacientes agrupados de 4 estudos clínicos (MDX1106-03, CA209038, CA209004 e CA209037) e prospectivamente em um estudo Fase 3 (CA209067) em 316 pacientes com melanoma irressecável ou metastático não tratado previamente. Os resultados dessas análises sugerem que o nivolumabe tem eficácia e segurança similar independente do status de mutação do BRAF.

Câncer de Pulmão Avançado de Células não Pequenas (NSCLC)

Estudo de Fase 3 em pacientes tratados anteriormente com NSCLC não escamoso (CA209-057)

A segurança e a eficácia de 3 mg/kg de nivolumabe como agente único para o tratamento de NSCLC não escamoso avançado ou metastático foram avaliadas em um estudo de fase 3, randomizado e aberto (CA209-057). O estudo incluiu pacientes (18 anos ou mais) que apresentaram progressão da doença durante ou após um regime anterior de quimioterapia dupla à base de platina, que pode ter incluído terapia de manutenção e que apresentou um status de capacidade funcional pelo ECOG de 0 ou 1. Uma linha adicional de terapia com inibidor da tirosina quinase era permitida para pacientes com mutação conhecida do EGFR ou translocação conhecida do ALK. Os pacientes foram incluídos independentemente do seu status de PD-L1. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ativa, doença pulmonar intersticial sintomática ou metástases cerebrais não tratadas. Pacientes com metástases cerebrais tratadas eram elegíveis caso retornassem neurologicamente à linha basal, no mínimo, 2 semanas antes da inclusão, e sem corticosteroides, em uma dose estável ou decrescente de < 10 mg diários de prednisona ou equivalente.

Um total de 582 pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber 3 mg/kg nivolumabe a cada 2 semanas (n=292) administrado por via intravenosa durante 60 minutos ou docetaxel 75 mg/m2 a cada 3 semanas (n=290). O tratamento era mantido enquanto fosse observado benefício clínico ou até que o tratamento não fosse mais tolerado. As primeiras avaliações tumorais foram conduzidas 9 semanas após a randomização e mantidas a cada 6 semanas a partir de então. O desfecho primário do estudo foi sobrevida global (OS). Os principais desfechos secundários de eficácia foram a sobrevida livre de progressão (PFS) e taxa de resposta objetiva (ORR) avaliadas pelo investigador. O estudo avaliou se a expressão do PD-L1 era um biomarcador preditivo de eficácia. Além disso, a melhora dos sintomas e o estado de saúde geral foram avaliados com o uso do índice da carga média dos sintomas na Escala de Sintomas do Câncer de Pulmão (LCSS) e a Escala Análoga Visual do questionário de qualidade de vida EQ-5D (EQ-VAS), respectivamente.

As características basais foram, em geral, equilibradas entre os dois grupos. A idade mediana era de 62 anos (faixa: 21-85) com 34% ? 65 anos de idade e 7% ? 75 anos de idade. A maioria dos pacientes era caucasiana (92%) e do sexo masculino (55%). Trinta e nove por cento apresentaram doença progressiva relatada como a melhor resposta ao seu regime anterior mais recente e 62,5% receberam nivolumabe dentro de 3 meses após concluir seu regime anterior mais recente. O status de capacidade funcional na linha basal pelo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) foi de 0 (31%) ou 1 (69%). Setenta e nove por cento dos pacientes eram fumantes/ex-fumantes.

As curvas de Kaplan-Meier para a sobrevida global são apresentadas na Figura 3.

O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida global dos pacientes randomizados para nivolumabe em comparação com docetaxel na análise interina predefinida, quando 413 eventos foram observados (93% do número planejado de eventos para a análise final). Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 3.

No momento desta análise, 29/56 (52%) dos pacientes com nivolumabe e 5/36 (14%) dos pacientes com docetaxel com uma resposta confirmada apresentavam respostas em andamento (até a última avaliação tumoral antes da censura), com durações que variaram de 7,4+ a 22,6+ meses para os pacientes com nivolumabe e de 1,2+ a 15,2+ meses para os pacientes com docetaxel.

Amostras de tecido tumoral pré-estudo foram coletadas de maneira sistemática antes da randomização, a fim de realizar análises pré-planejadas de eficácia de acordo com a expressão de PD-L1 tumoral. A expressão quantificável do PD-L1 foi medida em 79% dos pacientes no grupo do nivolumabe e em 77% dos pacientes no grupo do docetaxel. Os níveis de expressão do PD-L1 tumoral foram equilibrados entre os dois grupos de tratamento (nivolumabe vs. docetaxel) em cada um dos níveis de expressão predefinidos do PD-L1 de ? 1% (53% vs. 55%), ? 5% (41% vs. 38%) ou ? 10% (37% vs. 35%). A expressão do PD-L1 tumoral foi determinada utilizando-se o ensaio pharmDxTM IHC 28-8 para PD-L1

Os pacientes com expressão do PD-L1 tumoral por todos os níveis predefinidos de expressão no grupo do nivolumabe demonstraram maior probabilidade de melhora na sobrevida em comparação com o docetaxel, enquanto a sobrevida foi semelhante ao docetaxel em pacientes com baixo ou sem nenhuma expressão do PD-L1 tumoral. Para câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) não escamoso avançado ou metastático, pacientes com tumores que superexpressam PD-L1 demonstraram melhor benefício clínico.

Os resultados são apresentados a seguir nas Figuras 4, 5 e 6.

Figura 5: Sobrevida Global: Pacientes com Expressão do PD-L1 < 1% - CA209-057

Figura 6: Gráfico de Meta-Análise para a OS com base na Expressão do PD-L1 - CA209-057

A taxa de melhora dos sintomas relacionados à doença, conforme medida por LCSS, foi semelhante entre o grupo de nivolumabe (17,8%) e o grupo de docetaxel (19,7%). A EQ-VAS média aumentou ao longo do tempo para os dois grupos de tratamento, indicando melhor condição geral da saúde para os pacientes que permaneciam em tratamento.

Em comparação com a população geral do estudo, nenhuma diferença significativa foi observada na segurança com base nos níveis de expressão do PD-L1 de 1% ou 5%.

Estudo de Fase 3 em pacientes com tratamento anterior com NSCLC escamoso (CA209-017)

A segurança e a eficácia de 3 mg/kg de nivolumabe para o tratamento de NSCLC escamoso avançado ou metastático foram avaliadas em um estudo de fase 3, randomizado e aberto (CA209- 017). O estudo incluiu pacientes (18 anos ou mais) que apresentaram progressão da doença durante ou após um regime anterior de quimioterapia dupla à base de platina e um status de capacidade funcional pelo ECOG de 0 ou 1. Os pacientes foram incluídos independentemente do seu status de PD-L1. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ativa, doença pulmonar intersticial sintomática ou metástases cerebrais não tratadas. Pacientes com metástases cerebrais tratadas eram elegíveis caso retornassem neurologicamente à linha basal, no mínimo, 2 semanas antes da inclusão, e sem corticosteroides ou em uma dose estável ou decrescente de < 10 mg diários de prednisona ou equivalente.

Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber 3 mg/kg de nivolumabe a cada 2 semanas administrado por via intravenosa durante 60 minutos ou docetaxel 75 mg/m2 a cada 3 semanas. O tratamento era mantido enquanto fosse observado benefício clínico ou até que o tratamento não fosse mais tolerado. As primeiras avaliações tumorais foram conduzidas 9 semanas após a randomização e mantidas a cada 6 semanas a partir de então. O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global (OS). Os principais desfechos secundários de eficácia foram a sobrevida livre de progressão (PFS) e a taxa de resposta objetiva (ORR) avaliadas pelo investigador. Além disso, a melhora dos sintomas e o estado de saúde geral foram avaliados com o uso do índice da carga média dos sintomas na Escala de Sintomas do Câncer de Pulmão (LCSS) e a Escala Análoga Visual do questionário de qualidade de vida EQ-5D (EQ-VAS), respectivamente. Na análise interina pré-especificada conduzida por um comitê independente de monitoramento de dados, foi concluído que o estudo alcançou seu desfecho primário, com nivolumabe demonstrando sobrevida global (OS) superior em relação ao docetaxel (p=0,0002, teste de log-rank estratificado). Com base nas recomendações do comitê, o estudo foi declarado como tendo atingido o seu desfecho primário de OS.

No total, 272 pacientes foram randomizados para nivolumabe (n = 135) ou docetaxel (n = 137). As características basais foram, em geral, equilibradas entre os dois grupos. A idade mediana era de 63 anos (faixa: 39-85) com 44% ? 65 anos de idade e 11% ? 75 anos de idade. A maioria dos pacientes era caucasiana (93%) e do sexo masculino (76%). Trinta e um por cento apresentaram doença progressiva relatada como a melhor resposta ao seu regime anterior mais recente e 45% receberam nivolumabe dentro de 3 meses após concluir seu regime anterior mais recente. O status de capacidade funcional na linha basal pelo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) foi de 0 (24%) ou 1 (76%).

Nivolumabe demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida global (OS) em comparação ao docetaxel, com uma razão de risco de 0,59 (IC de 96,85%: 0,43; 0,81; p = 0,0002). A OS mediana correspondeu a 9,2 meses (CI de 95%: 7,3; 13,3) para nivolumabe e 6,0 meses (IC de 95%: 5,1; 7,3) para docetaxel. A taxa estimada de sobrevida de 1 ano foi de 42% (IC de 95%: 33,7; 50,3) para nivolumabe e de 24% (IC de 95%: 16,9; 31,1) para docetaxel. Os resultados da sobrevida global são apresentados na Figura 7. O benefício observado de sobrevida global foi demonstrado de forma consistente entre subgrupos de pacientes. O benefício de sobrevida foi observado independentemente dos pacientes terem tumores que foram designados PD-L1 negativos ou PD-L1 positivos (níveis de expressão de membrana do tumor de 1%, 5% ou 10%). Entretanto, papel da expressão PD-L1 não foi completamente esclarecido.

Figura 7: Curvas de Kaplan-Meier da Sobrevida Global (OS) - CA209-017

Razão de Risco (Nivolumabe 3 mg/kg em relação ao Docetaxel) e IC de 96,85%: 0,59 (0,43; 0,81) Valor-p de log rank estratificado: 0,0002

A taxa de resposta objetiva (ORR) avaliada pelo investigador foi significativamente maior no grupo de nivolumabe do que no grupo de docetaxel (Razão de Probabilidades: 2,64 [IC de 95%: 1,27; 5,49]; p = 0,0083). Taxas de resposta, tempo até a resposta e duração da resposta são apresentados na Tabela 4.

O tratamento com nivolumabe também demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão (PFS) em comparação ao docetaxel, com uma razão de risco de 0,62 (IC de 95%: 0,47; 0,81; p=0,0004) (Figura 8). A PFS mediana foi de 3,5 meses (IC de 95%: 2,1; 4,9) para nivolumabe e de 2,8 meses (IC de 95%: 2,1; 3,5) para docetaxel. As taxas de PFS estimadas para nivolumabe e docetaxel aos 12 meses foram de 20,8% (IC de 95%: 14,0; 28,4) e de 6,4% (IC de 95%: 2,9; 11,8), respectivamente.

Razão de Risco (Nivolumabe 3 mg/kg em relação ao Docetaxel) e IC de 95%: 0,62 (0,47; 0,81) Valor-p de log rank estratificado: 0,0004

A taxa de melhora de sintomas relacionados à doença, conforme mensurado pelo LCSS, foi semelhante entre o grupo de nivolumabe (18,5%) e o grupo de docetaxel (21,2%). A pontuação média de sintomas pela LCSS no grupo de nivolumabe geralmente diminuía (melhorava) com o passar do tempo e a alteração em relação à linha basal ultrapassou o limite clinicamente significativo em cerca de 10 meses; no grupo de docetaxel, o índice médio de sintomas era estável em relação ao período para o qual havia pacientes suficientes para interpretar os dados (cerca de 6 meses). A média de EQ-VAS aumentou ao longo do tempo para ambos os grupos de tratamento, indicando melhor estado de saúde geral para os pacientes que permaneceram no tratamento.

Estudo de Fase 2 após, pelo menos, dois tratamentos anteriores (CA209-063)

A segurança e a eficácia de 3 mg/kg de nivolumabe para o tratamento de NSCLC escamoso avançado ou metastático foram avaliadas em um estudo de fase 2, de braço único, multinacional e multicêntrico (CA209-063). Todos os pacientes apresentaram progressão após receberem uma terapia dupla à base de platina e, pelo menos, um regime de tratamento sistêmico adicional. Os pacientes foram incluídos independentemente do seu status de PD-L1. O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ativa, doença pulmonar intersticial sintomática ou metástases cerebrais não tratadas. Pacientes com metástases cerebrais tratadas eram elegíveis caso retornassem neurologicamente à linha basal, no mínimo, 2 semanas antes da inclusão, e sem corticosteroides ou em uma dose estável ou decrescente de < 10 mg diários de prednisona ou equivalente.

Os pacientes receberam 3 mg/kg de nivolumabe a cada 2 semanas administrado por via intravenosa ao longo de 60 minutos, enquanto fosse observado benefício clínico ou até que o tratamento não fosse mais tolerado. As avaliações tumorais foram realizadas na semana 8 e a cada 6 semanas a partir de então. O desfecho primário de eficácia era a taxa de resposta objetiva (ORR) confirmada conforme avaliada por um comitê independente de revisão (IRC) de acordo com RECIST 1.1. A duração e o momento das respostas também foram avaliados. Medidas de resultados adicionais incluiram sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada pelo IRC e sobrevida global (OS), como desfechos exploratórios.

Um total de 117 pacientes receberam tratamento com nivolumabe. A idade mediana dos pacientes foi de 65 anos (faixa: 37-87) com 50% ? 65 anos de idade e 14% ? 75 anos de idade. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (73%) e caucasiana (85%). Todos os pacientes receberam dois ou mais tratamentos sistêmicos anteriores: 35% receberam dois, 44% receberam três e 21% receberam quatro ou mais. Sessenta e um por cento apresentaram doença progressiva relatada como a melhor resposta ao seu regime anterior mais recente. A maioria dos pacientes (76%) recebeu nivolumabe dentro de 3 meses após concluir seu regime anterior mais recente.

Os locais mais comuns dos tumores na linha basal foram o pulmão (86%), linfonodos (46%), fígado (25%), mediastino (20%), ossos (18%) e rins (10%). Cinquenta por cento dos pacientes apresentavam 3 ou mais locais de doença na linha basal. A capacidade funcional pelo ECOG na linha basal era de 0 (22%) ou 1 (78%).

Os resultados de eficácia com base em um acompanhamento mínimo de aproximadamente 11 meses são apresentados na Tabela 5.

^a A duração mediana da doença estável foi de 6 meses (IC de 95%: 4,7; 10,9).
Nos níveis de 1%, 5% e 10% de expressão do PD-L1 na membrana tumoral, taxas de resposta similares foram observadas independentemente do status de expressão de PD-L1.

Estudo de escalonamento da dose de Fase 1 (CA209-003)

A segurança e a tolerabilidade de nivolumabe foram investigadas em um estudo de escalonamento de dose, aberto, de fase 1 em diversos tipos de tumor, incluindo NSCLC. Dos 306 pacientes incluídos no estudo, 129 tinham NSCLC e receberam nivolumabe a uma dose de 1 mg/kg (n = 33), 3 mg/kg (n = 37) ou 10 mg/kg (n = 59) a cada 2 semanas. A resposta objetiva foi relatada em 22/129 pacientes (17% [IC de 95%: 11,0; 24,7]) em toda a coorte de NSCLC (entre a histologia e os níveis de dose) e 4/18 pacientes (22% [IC de 95%: 6,4; 47,6]) com NSCLC escamoso tratados com dose de 3 mg/kg.

Em toda a coorte de NSCLC, a duração mediana da resposta foi de 17 meses. A sobrevida livre de progressão (PFS) mediana foi de 2,3 meses (IC de 95%: 1,8; 3,7). Os marcos estimados das taxas de PFS foram de 22% (IC de 95%: 15, 30) em 1 ano e de 9% (IC de 95%: 4, 15) em 2 anos. A sobrevida global (OS) mediana foi de 9,9 meses (IC de 95%: 7,8; 12,4), e os marcos estimados das taxas de OS foram de 42% (IC de 95%: 34, 51) em 1 ano e de 24% (IC de 95%: 16, 32) em 2 anos.

Carcinoma de Células Renais (RCC)

Estudo de Fase 3 aberto, randomizado (CA209-025)

A segurança e a eficácia de nivolumabe 3 mg/kg em monoterapia para o tratamento de RCC avançado foram avaliadas em um estudo Fase 3, randomizado e aberto (CA209-025). O estudo incluiu pacientes (18 anos de idade ou mais) que apresentaram progressão da doença durante ou após 1 ou 2 regimes prévios de terapia antiangiogênica, e no máximo 3 regimes prévios de tratamento sistêmico. Os pacientes deveriam apresentar uma pontuação da Capacidade Funcional de Karnofsky (KPS) ? 70%. Esse estudo incluiu pacientes independentemente do seu status de expressão de PD-L1. Os pacientes com qualquer história clínica de metástases cerebrais ou com metástases cerebrais concomitantes, tratamento prévio com um inibidor do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), doença autoimune ativa ou condições médicas que necessitassem de imunossupressão sistêmica foram excluídos do estudo.

No total, 821 pacientes foram randomizados para receber nivolumabe 3 mg/kg (n=410), administrado por via intravenosa durante 60 minutos a cada 2 semanas, ou everolimo (n=411) 10 mg ao dia, administrado por via oral. O tratamento continuou enquanto o benefício clínico era observado ou até que o tratamento não fosse mais tolerado. As primeiras avaliações do tumor foram realizadas 8 semanas após a randomização e continuaram após cada 8 semanas durante o primeiro ano, e após a cada 12 semanas até a progressão ou a descontinuação do tratamento, o que ocorresse mais tarde. As avaliações do tumor continuaram após a descontinuação do tratamento em pacientes que descontinuaram o tratamento por motivos diferentes de progressão da doença. O tratamento, após progressão inicial definida pelos Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 avaliados pelo investigador, era permitido caso o paciente apresentasse benefício clínico e estivesse tolerando o medicamento em estudo, conforme determinado pelo investigador. A medida primária do resultado de eficácia foi sobrevida global (OS). As avaliações secundárias de eficácia incluíram taxa de resposta objetiva (ORR) e sobrevida livre de progressão (PFS) avaliadas pelo investigador.

As características da linha basal foram em geral equilibradas entre os dois grupos. A idade mediana foi de 62 anos (variação: 18 - 88) com 40% com ? 65 anos de idade e 9% com ? 75 anos de idade. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (75%) e caucasiana (88%), todos os grupos de risco do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) foram representados, e 34% e 66% dos pacientes apresentaram uma KPS na linha basal de 70 a 80% e de 90 a 100%, respectivamente. A maioria dos pacientes (72%) foi tratada com uma terapia antiangiogênica prévia. A duração mediana do tempo desde o diagnóstico inicial até a randomização foi de 2,6 anos no grupo de nivolumabe e no grupo de everolimo. A duração mediana do tratamento foi de 5,5 meses (variação: 0 - 29,6+meses) em pacientes tratados com nivolumabe e de 3,7 meses (variação: 6 dias - 25,7+ meses) em pacientes tratados com everolimo.

O tratamento com nivolumabe foi continuado após progressão em 44% dos pacientes. As curvas de Kaplan-Meier para OS são apresentadas na Figura 9.

O estudo demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na OS para pacientes randomizados para nivolumabe, em comparação com o everolimo, na análise interina predefinida quando 398 eventos fossem observados (70% do número planejado de eventos da análise final) (Tabela 6 e Figura 9). O benefício na OS foi observado independentemente do nível de expressão de PD-L1. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6: Resultados de eficácia (CA209-025)

O tempo mediano até o início da resposta objetiva foi de 3,5 meses (variação: 1,4 - 24,8 meses) após o início do tratamento com nivolumabe. Quarenta e nove respondedores (47,6%) apresentaram respostas em andamento com uma duração que variou de 0,0 - 27,6+ meses.

A subescala Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms [Avaliação Funcional da Terapia Anticâncer – Indicador de Sintomas Renais -Sintomas Relacionados à Doença] (FKSI-DRS) da FKSI-15 foi utilizada para avaliar a taxa de progressão dos sintomas relacionados à doença em cada braço de tratamento. Com uma taxa de conclusão de 80% no primeiro ano, o nivolumabe demonstrou um impacto favorável sobre a taxa de progressão dos sintomas relacionados à doença. As pontuações para o grupo de nivolumabe aumentaram no decorrer do tempo e foram significativamente diferentes das alterações medianas no grupo de everolimo em cada ponto de avaliação até a semana 104.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Este medicamento é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G4 (IgG4) totalmente humano (HuMAb) que se liga ao receptor de morte programada 1 (PD-1) e bloqueia sua interação com PD-L1 e PD-L2. O receptor de PD-1 é um regulador negativo da atividade das células T, que demonstra estar envolvido no controle das respostas imunológicas das células T. A ligação do PD-1 com os ligantes PD-L1 e PD-L2, que são expressos nas células apresentadoras de antígenos e são expressos por tumores ou outras células no microambiente tumoral, resulta na inibição da proliferação das células T e da secreção de citocinas. Este medicamento potencializa as respostas das células T, incluindo respostas antitumorais, por meio do bloqueio da ligação de PD-1 aos ligantes PD-L1 e PD-L2. Em modelos de camundongos singênicos, o bloqueio da atividade de PD-1 resultou na redução do tamanho do tumor.

Imunogenicidade

Assim como todas proteínas terapêuticas, há uma possibilidade de uma resposta imunológica ao nivolumabe. Dos 1734 pacientes que foram tratados com nivolumabe 3 mg/kg em monoterapia a cada 2 semanas e avaliáveis para a presença de anticorpos contra o medicamento, 170 pacientes (9,8%) foram testados positivos para anticorpos contra o medicamento emergentes do tratamento através de um ensaio eletroquimioluminescente (ECL). Dez pacientes (0,6%) apresentaram anticorpos neutralizantes. Não houveram evidências de alterações no perfil farmacocinético ou no perfil toxicológico associado com o desenvolvimento de anticorpos contra o medicamento com base na análise de farmacocinética da população e da resposta à exposição. Anticorpos neutralizantes não foram associados com perda de eficácia.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética (PK) de nivolumabe é linear na faixa de dose de 0,1 a 10 mg/kg. A média geométrica do coeficiente de variação [CV%] clearance (CL) é 9,5 mLh (49,7%), a média geométrica do volume de distribuição no estado estacionário (Vss) é 8.0 L (30,4%) e a meia vida terminal de nivolumabe são 26,7 dias (101%), com base em uma análise de farmacocinética populacional. A média geométrica das concentrações mínima, máxima e no tempo médio em estado de equilíbrio após receber 3 mg/kg de nivolumabe a cada 2 semanas foram de 57, 116 e 75,3 ?g/mL, respectivamente.

O clearance de nivolumabe aumentou com o aumento do peso corporal. A dosagem normalizada pelo peso corporal resultou em concentrações de vale (mínimas) em estado de equilíbrio aproximadamente uniformes em uma grande variedade de pesos corporais (34-162 kg).

A via metabólica de nivolumabe não foi caracterizada. Sendo um anticorpo monoclonal totalmente humano de IgG4, espera-se que nivolumabe seja degradado em peptídeos pequenos e aminoácidos por meio de vias catabólicas da mesma forma que IgG endógena.

Populações especiais

Uma análise da farmacocinética populacional não sugeriu qualquer diferença no clearance de nivolumabe com base na idade, sexo, raça, tipo de tumor sólido, tamanho do tumor e comprometimento hepático. Embora o status da capacidade funcional pelo ECOG, taxa de filtração gromerular (GFR) basal, albumina, peso corporal e comprometimento hepático leve tenham um efeito sobre o clearence de nivolumabe, o efeito não foi clinicamente signifitativo.

Comprometimento renal

O efeito do comprometimento renal sobre o clearance de nivolumabe foi avaliado em pacientes com comprometimento renal leve (GFR < 90 e ? 60 mL/min/1,73 m2; n=379), moderado (GFR < 60 e ? 30 mL/min/1,73 m2; n=179) ou grave (GFR < 30 e ? 15 mL/min/1,73 m2; n=2) em comparação aos pacientes com função renal normal (GFR ?90 mL/min/1,73 m2; n=342) em análises de farmacocinética populacional. Não foram encontradas diferenças clinicamente importantes no clearance de nivolumabe entre pacientes com comprometimento renal e pacientes com função renal normal. Dados de pacientes sem dano renal grave são muito limitados para chegar a conclusões nesta população. (vide POSOLOGIA E MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO)

Comprometimento hepático

O efeito do comprometimento hepático sobre o clearance de nivolumabe foi avaliado em pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina total 1,0 × a 1,5 × LSN ou AST > LSN, conforme definido usando os critérios de disfunção hepática do Instituto Nacional do Câncer; n=92) em comparação aos pacientes com função hepática normal (bilirrubina total e AST ? LSN; n=804) nas análises farmacocinética da população. Não foi observada nenhuma diferença clinicamente importante no clearance de nivolumabe entre pacientes com comprometimento hepático leve e pacientes com função hepática normal. Nivolumabe não foi estudado em pacientes com comprometimento hepático moderado (bilirrubina total > 1,5 x a 3 x LSN e qualquer AST) ou grave (bilirrubina total > 3 x LSN e qualquer AST) (vide POSOLOGIA E MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO)

Cuidados de Armazenamento

Conservar o produto sob refrigeração de 2°C a 8°C. Não congele e nem agite. Proteja os frascos da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter sob refrigeração (2°C a 8°C) e protegido da luz por não mais que 24 horas.

Características físicas

Opdivo é um líquido límpido a opalescente, incolor a amarelo pálido que pode conter algumas partículas leves.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

Reg. MS – 1.0180.0408

Responsável Técnico:
Dra. Elizabeth M. Oliveira - CRF-SP no 12.529

Fabricado por:
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Venda sob prescrição médica.

Restrito a hospitais.

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