Bula de Xalkori 250Mg 60 Cápsulas

Xalkori (crizotinibe) é indicado para o tratamento de câncer de pulmão não pequenas células (CPCNP) avançado positivo para quinase de linfoma anaplásico (ALK).

Como o Xalkori funciona?

Xalkori inibe o crescimento do tumor que apresente alterações moleculares no receptor de tirosina quinase ALK.

Depois que você ingere a cápsula de Xalkori, a medicação é absorvida e atinge a quantidade máxima no sangue entre 4 e 6 horas. Após 15 dias de uso é atingido um estado de equilíbrio da quantidade de medicação no seu sangue.

Estudos clínicos demonstraram que o tempo mediano para ocorrer resposta tumoral variou de 6,1 a 7,7 semanas nos pacientes que receberam Xalkori para tratamento de câncer de pulmão não pequenas células avançado ALK positivo.

Xalkori é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao crizotinibe ou a qualquer outro componente da fórmula.

O uso de Xalkori é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Para que o Xalkori seja indicado para você é necessário que seja realizado um exame no seu tumor para detectar se ele é do tipo “não-pequenas células” (CPNPC) e é positivo para ALK. Xalkori só mostra benefícios nestes pacientes.

Este exame deve ser realizado por laboratórios com proficiência comprovada na tecnologia específica utilizada. Execução inadequada do ensaio, falhas técnicas ou erros do operador durante a execução do teste pode levar a resultados inválidos.

Dosagem recomendada

A dose recomendada de Xalkori é de 250 mg tomada pela boca duas vezes ao dia. Enquanto você estiver tendo benefícios com Xalkori, seu tratamento será continuado. Xalkori pode ser tomado com ou sem alimento. As cápsulas devem ser engolidas inteiras.

Modificação da dose

A interrupção e/ou redução da dose pode ser requerida com base na segurança e tolerabilidade individuais. Seu médico deve orientá-lo quanto à dose adequada, caso ele decida modificá-la.

Insuficiência hepática:

O tratamento com Xalkori deve ser usado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada. Xalkori não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal:

Não é necessário ajuste na dose inicial para pacientes com insuficiência renal leve e moderada.

Pacientes pediátricos:

A segurança e a eficácia do Xalkori em crianças não foram estabelecidas.

Pacientes idosos:

Não é necessário ajuste na dose inicial.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. 

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Xalkori?

Se uma dose de Xalkori for esquecida, ela deve ser tomada tão logo você se lembre, a não ser que tenha menos de 6 horas até a próxima dose. Nesse caso, você não deve tomar a dose esquecida. Você não deve tomar 2 doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Xalkori pode ser tóxico para o fígado. Seu médico deve solicitar exames para verificar a função do fígado pelo menos uma vez por mês.

Xalkori pode causar inflamação nos pulmões. Seu médico deve ficar atento para sintomas pulmonares que você possa apresentar. O tratamento deve ser interrompido permanentemente se ocorrer essa inflamação (pneumonite).

Xalkori pode causar arritmia. Deve-se ter cuidado ao administrar Xalkori a pacientes com histórico de arritmias ou que estejam tomando medicamentos que são conhecidos por prolongar o intervalo QT (característica do exame de eletrocardiograma). Ao usar Xalkori nestes pacientes, deve ser considerado o monitoramento periódico com eletrocardiograma e exames de sangue. Se ocorrerem alterações nos exames, pode ser necessário alterar a dosagem.

Bradicardia

Bradicardia foi relatada em estudos clínicos e foi geralmente assintomática. O efeito total de Xalkori na frequência de pulso pode não se desenvolver até várias semanas após o início do tratamento. Evite o uso de Xalkori em combinação com outros agentes bradicárdicos (como por exemplo, beta-bloqueadores, não di- hidropiridinas bloqueadoras do canal de cálcio como verapamil, diltiazem, clonidina e digoxina) na medida do possível, devido ao risco aumentado de bradicardia sintomática (síncope, tonturas, hipotensão). É recomendada a monitorização mensal da frequência de pulso e da pressão arterial. A modificação da dose não é necessária nos casos de bradicardia assintomática. Em casos de bradicardia sintomática, Xalkori deve ser mantido e o uso de medicações concomitantes deve ser reavaliado.

Insuficiência Cardíaca

Em estudos clínicos com Xalkori e durante o período pós-comercialização foram relatados eventos adversos graves, com risco de vida ou fatais de insuficiência cardíaca.

Pacientes com ou sem distúrbios cardíacos preexistentes recebendo Xalkori devem ser monitorados para os sinais e sintomas de insuficiência cardíaca (falta de ar, edema (inchaço), ganho rápido de peso decorrente de retenção de líquidos). Interrupção da dose, redução da dose ou descontinuação devem ser consideradas quando apropriadas se tais sintomas forem observados.

Em estudos clínicos, as reações adversas mais graves em pacientes com CPNPC avançado positivo para ALK são hepatoxicidade (toxicidade no fígado), doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões) e prolongamento de intervalo QT. As reações adversas mais comuns (?25%) em pacientes com CPNPC positivo para ALK são distúrbio visual, náuseas, diarreia, vômito, edema (inchaço), constipação, transaminases (enzimas do fígado) elevadas, diminuição do apetite, fadiga, tontura e neuropatia.

As reações adversas ao Xalkori estão listadas a seguir:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos), anemia, leucopenia (redução de células de defesa no sangue), diminuição do apetite, neuropatia (doença que afeta um ou vários nervos), tontura, disgeusia (alteração do paladar), distúrbio visual, bradicardia (diminuição do número de batimentos cardíacos), vômitos, diarreia, náusea, constipação, transaminases (enzimas do fígado) elevadas, erupção cutânea (lesão na pele), fadiga (cansaço), edema (inchaço).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Hipofosfatemia (diminuição da concentração de fosfato no sangue), insuficiência cardíaca (função cardíaca comprometida), prolongamento no intervalo QT do eletrocardiograma (anormalidades no teste de eletrocardiograma, que avalia a função cardíaca), síncope (desmaio), doença pulmonar intersticial (inflamação dos pulmões), dispepsia (má digestão), fosfatase alcalina no sangue aumentada (enzima encontrada em vários órgãos e tecidos), cisto renal, creatinina sanguínea aumentada (exame laboratorial que testa a função dos rins).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Perfuração gastrointestinal (perfuração em região gástrica ou intestinal), insuficiência hepática (prejuízo da função do fígado).

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Fertilidade

Pode haver comprometimento da fertilidade masculina e feminina pelo tratamento com Xalkori.

Gravidez

Xalkori pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida, embora isso não tenha acontecido em estudos realizados em animais e nem tenham sido realizados estudos em mulheres grávidas usando Xalkori.

Desta forma, homens e mulheres em idade fértil que estejam em tratamento com Xalkori devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante todo o tratamento e por pelo menos 90 dias após a conclusão do tratamento com Xalkori. Se a paciente ou a parceira do paciente ficar grávida durante este período, consulte o médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não se sabe se o Xalkorie os seus metabólitos são excretados no leite humano.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não foi realizado nenhum estudo sobre o efeito de Xalkori na habilidade para dirigir e operar máquinas. Contudo, deve-se ter precaução ao dirigir ou operar maquinários por pacientes que sentirem alteração visual, tontura ou fadiga enquanto estiverem tomando Xalkori.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Cada cápsula de Xalkori 200mg ou 250mg contém:

Crizotinibe: 200mg ou 250mg respectivamente.

Excipientes: dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, cápsula de gelatina dura (gelatina, dióxido de titânio e óxido férrico vermelho) e tinta de impressão preta (goma laca, propilenoglicol, solução concentrada de amônia, hidróxido de potássio e óxido férrico preto).

O tratamento de superdose com Xalkori deve consistir em medidas de suporte em geral. Não há antídoto para Xalkori.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

O crizotinibe é um substrato de CYP3A4/5 e também um inibidor moderado de CYP3A. Estudos in vitro nos microssomos de fígado humano demonstraram que o crizotinibe é um inibidor de CYP3A tempo-dependente.

Agentes que podem aumentar as concentrações plasmáticas de crizotinibe

A coadministração de crizotinibe com inibidores fortes de CYP3A pode aumentar as concentrações plasmáticas de crizotinibe.

O uso concomitante de inibidores fortes de CYP3A, incluindo, mas não limitado a atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina e voriconazol, deve ser evitado. Toranja (grapefruit) ou suco de toranja podem também aumentar as concentrações plasmáticas de crizotinibe e devem ser evitados.

Agentes que podem diminuir as concentrações plasmáticas de crizotinibe

A coadministração de crizotinibe com indutores fortes de CYP3A pode diminuir as concentrações plasmáticas de crizotinibe. O uso concomitante de indutores fortes de CYP3A, incluindo, mas não limitado a carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e erva de São João deve ser evitado.

Agentes nos quais as concentrações plasmáticas podem ser alteradas por crizotinibe

O crizotinibe foi identificado como um inibidor de CYP3A tanto in vitro como in vivo. Deve ser exercida precaução ao administrar o crizotinibe em combinação com medicamentos que são predominantemente metabolizados pela CYP3A, particularmente aqueles substratos de CYP3A que têm índices terapêuticos estreitos, incluindo, mas não limitado a alfentanila, ciclosporina, fentanila, quinidina, sirolimo e tacrolimo.

Deve-se evitar a coadministração de crizotinibe com substratos de CYP3A que têm índices terapêuticos estreitos e são associados com arritmias com risco de morte, incluindo, mas não se limitando a diidroergotamina, ergotamina e pimozida.

Os substratos de CYP3A astemizol, cisaprida e terfenadina devem ser evitados, por terem índices terapêuticos estreitos e terem sido associados com arritmias com risco de morte.

Coadministração com agentes bradicárdicos

Bradicardia foi relatada em estudos clínicos e foi geralmente assintomática. O efeito completo de crizotinibe sobre a frequência de pulso pode não se desenvolver até várias semanas após o início do tratamento.

Evitar o uso de crizotinibe em combinação com outros agentes bradicárdicos (por exemplo, beta-bloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio não-diidropiridona tais como verapamil e diltiazem, clonidina, digoxina) na medida do possível, devido ao risco aumentado de bradicardia sintomática (síncope, tonturas, hipotensão).

É recomendado monitorar a frequência de pulso e pressão arterial mensalmente. A modificação da dose não é necessária nos casos de bradicardia assintomática. Em casos de bradicardia sintomática, crizotinibe deve ser mantido e o uso de medicação concomitante deve ser reavaliado.

Resultados de Eficácia

População pediátrica

A segurança e a eficácia do crizotinibe em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Diminuição da formação óssea no crescimento de ossos grandes foi observada em ratos imaturos com 150 mg/kg/dia, seguindo uma dosagem diária por 28 dias (aproximadamente 3 vezes a exposição clínica humana baseada em AUC). Outras toxicidades em potencial com relação à pacientes pediátricos não foram avaliadas em animais jovens.

Estudos clínicos

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O crizotinibe é uma molécula pequena, inibidor seletivo do receptor de tirosina quinase (RTK) ALK e suas variáveis oncogênicas (por exemplo, eventos de fusão ALK e mutações ALK selecionadas). O crizotinibe é também um inibidor do Receptor de Fator de Crescimento de Hepatócito (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros), e RTKs RON (Recepteur d’Origine Nantais). O crizotinibe demonstrou uma inibição dependente de concentração de atividade de quinase de ALK, ROS1 e c-Met em ensaios bioquímicos e fosforilação inibida e fenótipos dependentes de quinase modulados em ensaios baseados em célula.

O crizotinibe demonstrou uma potente e seletiva atividade inibitória do crescimento e apoptose induzida em linhas de células tumorais que apresentam eventos de fusão ALK (incluindo EML4-ALK e NPM-ALK), eventos de fusão ROS1, ou exibindo amplificação de ALK ou gene locus MET. O crizotinibe demonstrou eficácia antitumor, incluindo atividade antitumoral citorredutora acentuada, em ratos portadores de xenoenxertos de tumores que expressavam proteínas de fusão ALK. A eficácia antitumoral do crizotinibe foi dependente da dose e correlacionada com a inibição farmacodinâmica da fosforilação de proteínas de fusão ALK (incluindo proteína like 4 associada ao microtúbulo equinodermico (EML4)-ALK e nucleofosmina (NPM)-ALK) em tumores in vivo.

Propriedades Farmacocinéticas

Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes

Dados de Segurança Pré-clínicos

Cuidados de Armazenamento

Dizeres Legais