Bula de Alenia - 6Mg 200Mg Refil C 60 Cápsulas

Para que serve

É indicado para a melhora e controle da falta de ar em pacientes com broncoconstrição (fechamento parcial dos brônquios provocado por uma contração dos mesmos) ou broncoespasmo (contração da musculatura do brônquio provocando um fechamento parcial do mesmo), em pacientes que são portadores de asma brônquica e em pacientes portadores da doença pulmonar obstrutiva crônica (enfisema pulmonar e bronquite crônica), doenças estas que causam diminuição da capacidade de respirar adequadamente.

Contraindicação

Alenia não deve ser usado por pessoas alérgicas aos componentes do medicamento que são: fumarato de formoterol di-hidratado, budesonida e lactose.
A budesonida também é contraindicada em pacientes com tuberculose pulmonar ativa.

Como usar

Asma
Para uso inalatório em adultos e crianças acima de 4 anos de idade
Crianças (a partir de 4 anos de idade):
inalar de 1 cápsula, 1 vez ao dia (6 mcg de formoterol e 200 mcg de budesonida) a 1 cápsula, duas vezes ao dia (12 mcg de for- moterol e 400 mcg de budesonida), com dose máxima de manutenção diária de 4 cápsulas (24 mcg de formoterol e 800 mcg de budesonida).
Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade): inalar de 1 cápsula (6 mcg de for- moterol e 200 mcg de budesonida), a 2 cápsulas (12 mcg de formoterol e 400 mcg de budesonida), duas vezes ao dia, com dose diária máxima de manutenção de 4 cápsulas inaladas totalizando 24 mcg de formoterol e 800 mcg de budesonida. Durante uma piora da asma, a dose, em adultos, pode ser tem- porariamente aumentada para um máximo de 4 cápsulas inaladas duas vezes ao dia, totalizando 48 mcg de formoterol e 1600 mcg de budesonida.

DPOC
Adultos a partir de 18 anos de idade: 2 inalações duas vezes ao dia (12 mcg de formote- rol e 400 mcg de budesonida) por dose duas vezes ao dia, com dose diária máxima de manutenção de 4 cápsulas inaladas totalizando 24 mcg de formoterol e 800 mcg de budesonida. Dose máxima diária de 4 inalações.

Precauções

Informe seu médico se você tem ou já teve outros problemas de saúde, principalmente: problemas cardíacos, diabetes, baixa taxa de potássio no sangue ou função alterada da tireoide. Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.
Alenia deve ser utilizado com cautela quan- do o paciente apresentar desordens cardiovasculares (doenças no coração ou vasos sanguíneos), incluindo coronariopatia (doença nas artérias do coração), insuficiência coronariana (doença nas artérias do coração), arritmia cardíaca (batimentos cardíacos em ritmo anormal) e hipertensão (pressão alta).

Reações Adversas

Reação muito comum: dor de cabeça, nasofaringite e infecções do trato respiratório superior (do nariz a traqueia).
Reação comum: palpitações, diarreia, indigestão, náuseas, dor de estômago, dor abdominal superior, gastroenterite viral, vômitos, infecção urinária, dor nas articulações, dor nas costas, dor muscular, espasmos musculares, tontura, tremor, rinite alérgica, bronquite aguda, infecção do trato respiratório inferior (da traqueia até os pulmões), congestão nasal, inflamação da faringe, rinite, sinusite, boca seca, rouquidão, leve irritação de garganta, tosse, rouquidão, infecções fúngicas na boca e garganta (candidíase), agitação, náuseas, insônia, dor abdominal, infecções respiratórias, taquicardia (aumento da frequência de batimentos cardíacos), tremores e queda do potássio sanguíneo.
Reação rara: catarata, glaucoma (aumento da pressão ocular).

População Especial

No caso de pacientes com diabetes mellitus ou ainda cetoacidose diabética (complicação do diabetes), a condição da doença pode ser agravada devido ao uso de Alenia.
Não devemos exceder as doses recomendadas pelo médico.
Pacientes com tireotoxicose (excesso de hormônio da tireoide) podem apresentar agravo desta doença com o uso de Alenia devido à presença de formoterol em sua formulação.
Pacientes idosos não necessitam de qualquer ajuste de dose.

Superdosagem

Em caso de superdosagem, ou seja, doses maiores do que as recomendadas, você deve suspender imediatamente a medicação e procurar auxílio médico para tratamentos dos sintomas e de suporte. É recomendado monitorização cardíaca periódica.
A superdosagem do formoterol di-hidratado pode causar náusea, vômitos, dor de cabeça, tremores, insônia, palpitações, taquicardia, dor no peito, aumento da frequência cardíaca. Poderá igualmente ocorrer diminuição importante da pressão, arritmia ventricular, acidose metabólica (excesso de acidez no san- gue, diminuição dos níveis de potássio no sangue e aumento da glicose no sangue. Não é esperada que uma superdose aguda de budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizada por muito tempo em doses excessivas, podem ocorrer efeitos similares aos dos glicocorticosteroides sistêmicos, como: pressão alta, retenção de sódio e água, aumento da glicose, gastrite, osteoporose, aumento das células brancas no sangue, glaucoma, catarata e predisposição a infecções.

Interação Medicamentosa

Interações resultando em um uso concomitante não recomendado

Interações que afetam o uso de formoterol

Bloqueadores beta-adrenérgicos podem enfraquecer ou antagonizar os efeitos do formoterol. Portanto, o formoterol não deve ser utilizado juntamente com bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo colírios) a menos que existam razões convincentes para seu uso.

Interações a serem consideradas

Interações que afetam o uso de formoterol

O formoterol, como outros beta₂-agonistas, deve ser administrado com cautela em pacientes tratados com fármacos como quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazínicos, anti-histamínicos, macrolídeos, inibidores de monoaminoxidase e antidepressivos tricíclicos ou qualquer outro fármaco que prolongue o intervalo QTc, pois a ação dos agonistas adrenérgicos no sistema cardiovascular pode ser potencializada por estes agentes. Os fármacos que são conhecidos por prolongar o intervalo QTc têm um risco aumentado de arritmia ventricular.

A administração concomitante de outros agentes simpatomiméticos pode potencializar os efeitos não desejados de formoterol.

O tratamento concomitante com derivados xantínicos, esteroides ou diuréticos pode potencializar o possível efeito hipopotassêmico dos beta₂-agonistas.

Existe um risco elevado de arritmias em pacientes recebendo concomitantemente anestesia com hidrocarbonos halogenados.

Interações que afetam o uso de budesonida

A principal via metabólica da budesonida é via citocromo P450 (CYP) isoenzima 3A4 (CYP3A4). A coadministração de inibidores conhecidos da CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, ritonavir, nelfinavir, amiodarona, claritromicina), pode inibir o metabolismo e aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Se estes produtos forem administrados concomitantemente, a função adreno-cortical deve ser monitorada e a dose de budesonida ajustada de acordo com a resposta.

A coadministração de potentes indutores da CYP3A4 (por exemplo, rifampicina) pode aumentar o metabolismo e diminuir a exposição sistêmica à budesonida.

Ação da Substância

Resultados da eficácia

Formoterol

Em humanos, tem-se demonstrado que formoterol é eficaz na prevenção do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, exercícios, ar frio, histamina ou metacolina.

O formoterol administrado pelo inalador Aerolizer em doses de 12 microgramas e 24 microgramas, duas vezes ao dia, exibiu um rápido início da broncodilatação em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) estável, a qual foi mantida por no mínimo 12 horas e foi acompanhada por uma melhora subjetiva em termos de qualidade de vida, usando-se o “Saint George’s Respiratory Questionnaire”.

Budesonida

Quando utilizado como cápsulas para inalação por pacientes que se beneficiam da terapia com corticoide, pode ocasionar o controle da asma geralmente dentro de 10 dias após o início do tratamento. O uso regular da budesonida reduz a inflamação crônica dos pulmões dos asmáticos. Deste modo, budesonida melhora a função pulmonar e os sintomas da asma, reduz a hiper-reatividade brônquica e previne as exacerbações da asma.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico

Formoterol

• - Grupo farmacoterapêutico: agonista seletivo beta₂-adrenérgico.
• - Código ATC: R03AC13.

Budesonida

• - Grupo farmacoterapêutico: outros medicamentos inalatórios para doenças obstrutivas de vias aéreas, inalantes, glicocorticoides.
• - Código ATC: R03B A02.

Mecanismo de ação e Farmacodinâmica

Formoterol

O formoterol é um potente estimulante seletivo beta₂-adrenérgico. Exerce efeito broncodilatador em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas. O efeito inicia-se rapidamente (em 1 a 3 minutos), permanecendo ainda significativo 12 horas após a inalação. Com as doses terapêuticas, os efeitos cardiovasculares são pequenos e ocorrem apenas ocasionalmente.

O formoterol inibe a liberação de histamina e dos leucotrienos do pulmão humano sensibilizado passivamente. Algumas propriedades anti-inflamatórias, tais como inibição de edema e do acúmulo de células inflamatórias, têm sido observadas em experimentos com animais.

Estudos in vitro em traqueia de cobaia indicaram que o formoterol racêmico e seus enantiômeros (R, R)- e (S, S)-são adreno-receptores beta₂-agonistas altamente seletivos.

O enantiômero (S, S)- foi 800 a 1.000 vezes menos potente que o enantiômero (R, R)- e não afetou a atividade deste no músculo liso da traqueia. Nenhuma base farmacológica para o uso de um dos dois enantiômeros em preferência à mistura racêmica foi demonstrada.

No homem, tem-se demonstrado que formoterol é eficaz na prevenção do broncoespasmo induzido por alérgenos inalados, exercícios, ar frio, histamina ou metacolina.

O formoterol administrado pelo inalador Aerolizer em doses de 12 microgramas e 24 microgramas, duas vezes ao dia, exibiu um rápido início da broncodilatação em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) estável, a qual foi mantida por no mínimo 12 horas e foi acompanhada por uma melhora subjetiva na Qualidade de Vida, usando-se o “Saint George’s Respiratory Questionnaire”.

Budesonida

A budesonida é um corticosteroide com ação tópica acentuada, mas praticamente desprovida de ação sistêmica no ser humano. Assim como outros glicocorticoides inalatórios, a budesonida exerce seus efeitos farmacológicos através da interação com os receptores de glicocorticoides intracelulares. A produção dos diferentes tipos de citocinas, quimiocinas, enzimas e moléculas de adesão celular, é inibida. Quando utilizado como pó para inalação por pacientes que se beneficiam da terapia com corticosteroide, pode ocasionar o controle da asma geralmente dentro de 10 dias após o início do tratamento. O uso regular da budesonida reduz a inflamação crônica dos pulmões dos asmáticos. Deste modo, budesonida melhora a função pulmonar e os sintomas da asma, reduz a hiper-reatividade brônquica e previne as exacerbações da asma.

Farmacocinética

O formoterol tem uma dose terapêutica na faixa de 12 a 24 microgramas, duas vezes ao dia. Dados de farmacocinética plasmática do formoterol foram coletados em voluntários sadios após inalação de doses mais altas que as recomendadas e em pacientes com DPOC após inalação de doses terapêuticas. A excreção urinária de formoterol inalterado, utilizada como indicador indireto da exposição sistêmica, correlaciona-se com os dados de disposição do fármaco no plasma. A meia-vida de eliminação calculadas para urina e plasma é similar.

Absorção

Formoterol

Após inalação de uma dose única de 120 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado por voluntários sadios, formoterol foi rapidamente absorvido para o plasma, atingindo a concentração máxima de 266 pmol/L em 5 min após a inalação. Em pacientes com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado, duas vezes ao dia, a média da concentração plasmática de formoterol estendeu-se entre 11,5 e 25,7 pmol/L e 23,3 e 50,3 pmol/L, respectivamente, 10 min, 2 horas e 6 horas após a inalação.

Estudos investigativos da excreção urinária cumulativa de formoterol e/ou seus enantiômeros (R, R)- e (S, S)- mostrou que a quantidade de formoterol disponível na circulação aumenta em proporção à dose inalada (12 a 96 microgramas). Após inalação de 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado, duas vezes ao dia durante 12 semanas, a excreção urinária de formoterol inalterado aumentou entre 63 e 73% (última vs. primeira dose), em pacientes com asma, e entre 19 e 38% em pacientes com DPOC. Isto sugere um acúmulo limitado de formoterol no plasma com doses múltiplas. Não houve acúmulo relativo de um enantiômero em relação ao outro após doses repetidas.

Como relatado para outros fármacos inalados, é provável que a maioria do formoterol administrado pelo inalador seja ingerido e, em seguida, absorvido pelo trato gastrintestinal.

Quando 80 microgramas de fumarato de formoterol di-hidratado 3H-marcado foi administrado oralmente a 2 voluntários sadios, pelo menos 65% do fármaco foi absorvido.

Budesonida

A quantidade de budesonida depositada nos pulmões é rápida e completamente absorvida.

O pico de concentração plasmática é atingido imediatamente após a administração. Após correção da dose depositada na orofaringe, a biodisponibilidade absoluta é de 73%.

Apenas 10 a 13% da fração ingerida da dose inalada é biodisponível devido ao metabolismo pré-sistêmico significante no fígado.

Distribuição

Formoterol

A ligação do formoterol às proteínas plasmáticas foi de 61 a 64%, e a ligação à albumina humana sérica foi 34%. Não há saturação dos sítios de ligação na extensão da concentração alcançada com doses terapêuticas.

Budesonida

A ligação de budesonida às proteínas plasmáticas é de 85 a 90% sobre a taxa de concentração de 1 a 100 nmol. A budesonida é extensivamente distribuída nos tecidos. O volume de distribuição de budesonida no estado de equilíbrio é aproximadamente 183 a 301 L. Em experimentos com animais foram observadas altas concentrações no baço e nas glândulas linfáticas, no timo, no córtex da adrenal, nos órgãos reprodutivos e nos brônquios. A budesonida atravessa a barreira placentária em camundongos. A budesonida passa para o leite materno, com a razão de concentração de leite para o plasma de cerca de 0,46. A dose diária estimada para crianças é de 0,3% da dose diária materna e estima-se que a concentração plasmática média em crianças é de 1/600 da concentração observada no plasma materno, mesmo após assumir a biodisponibilidade oral infantil completa.

Biotransformação/Metabolismo

Formoterol

O formoterol é eliminado principalmente pelo metabolismo, sendo a glicuronidação direta a principal via de biotransformação. A O-demetilação seguida de glicuronidação é outra via.

Outras vias de menor importância, envolvem sulfato conjugação do formoterol e deformilação seguida de sulfato conjugação. Isoenzimas múltiplas catalisam a glicuronidação (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 e 2B15) e O-demetilação (CYP2D6, 2C19, 2C9 e 2A6) do formoterol, sugerindo um baixo potencial para interações fármaco-fármaco, apesar da inibição de uma isoenzima específica envolvida no metabolismo do formoterol. O formoterol não inibe isoenzimas do citocromo P450 em concentrações terapeuticamente relevantes.

Budesonida

A budesonida não é metabolizada nos pulmões. Após a absorção, é metabolizada no fígado, originando vários metabólitos inativos, inclusive 6-beta-hidroxi-budesonida e 16-alfa-hidroxiprednisolona.

A principal via de metabolização da budesonida é a via CYP3A4 e pode ser afetada por inibidores ou indutores conhecidos desta enzima.

Eliminação

Formoterol

Em pacientes asmáticos e com DPOC tratados por 12 semanas com 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol, duas vezes por dia, aproximadamente 10% e 7% da dose de formoterol inalterado é recuperado na urina, respectivamente. Os enantiômeros (R, R)- e (S, S)- contabilizaram, respectivamente, 40% e 60% da recuperação urinária de formoterol inalterado, após doses únicas (12 a 120 microgramas) em voluntários sadios e após doses únicas e repetidas em pacientes com asma.

O fármaco e seus metabólitos foram completamente eliminados do organismo, sendo aproximadamente dois terços de uma dose oral excretada na urina e um terço nas fezes. O clearance (depuração) renal do formoterol do sangue foi de 150 mL/min.

Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação terminal do formoterol no plasma, após inalação de uma dose única de 120 microgramas de fumarato de formoterol, foi 10 horas e as meias-vidas de eliminação terminal dos enantiômeros (R, R)- e (S, S)-, como derivados das taxas de excreção urinária, foram 13,9 e 12,3 horas, respectivamente.

Budesonida

Em voluntários humanos que inalaram budesonida marcada radioativamente (através de inaladores dosimetrados - MDI), aproximadamente 32% da dose liberada foi recuperada na urina e 15% da dose foi recuperada nas fezes. Após inalação, a budesonida não foi detectada na urina onde foi detectado 16 alfa-hidroxiprednisolona.

A budesonida tem o clearance (depuração) plasmático alto (84 L/h) após dose intravenosa.

A meia-vida de eliminação de budesonida foi aproximadamente 2,8 a 5h.

Populações especiais

Efeitos relacionados ao gênero:

Após correção do peso corpóreo, a farmacocinética de formoterol não diferiu significativamente entre homens e mulheres.

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou mais):

A farmacocinética de formoterol e budesoninda não foi estudada em idosos.

Pacientes pediátricos:

Formoterol

Em um estudo em crianças entre 5 e 12 anos de idade com asma, nas quais se administrou 12 ou 24 microgramas de fumarato de formoterol, duas vezes ao dia por inalação, durante 12 semanas, a excreção urinária de formoterol inalterado aumentou entre 18 e 84%, quando comparado a quantidades medidas após a primeira dose. Acúmulo em crianças não excedeu ao dos adultos, onde o aumento foi entre 63 e 73% (vide acima). Nas crianças estudadas, aproximadamente 6% da dose foi recuperada como formoterol inalterado na urina.

Budesonida

A farmacocinética da budesonida não foi estudada na população pediátrica. No entanto, dados com outros produtos contendo budesonida para inalação sugerem que o peso corporal que normalizou a depuração em crianças acima de 3 anos de idade é aproximadamente 50% maior quando comparado a adultos.

Pacientes com insuficiência hepática/renal:

A farmacocinética de formoterol e budesonida não foi estudada em pacientes com doença hepática ou renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Mutagenicidade

Formoterol

Foram conduzidos testes de mutagenicidade cobrindo uma ampla faixa de parâmetros experimentais com formoterol. Não foi encontrado efeito genotóxico em qualquer dos testes efetuados in vitro ou in vivo.

Budesonida

A budesonida não demonstrou ter potencial mutagênico na bateria de testes de mutagenicidade in vitro ou in vivo.

Carcinogenicidade

Formoterol

Estudos de dois anos de formoterol em ratos e camundongos não indicaram qualquer potencial carcinogênico. Camundongos machos tratados com níveis de dosagem bastante altos demonstraram uma incidência ligeiramente maior de tumor benigno de célula subcapsular adrenal. Entretanto, o mesmo não foi observado em um segundo estudo de alimentação para camundongos, no qual alterações patológicas com altas doses consistiram em um aumento da incidência de ambos os tumores benignos de músculo liso no trato genital das fêmeas e tumores de fígado em ambos os sexos. Tumores de músculo liso são efeitos conhecidos de beta-agonistas quando administrados em altas doses em roedores.

Dois estudos em ratos, com diferentes faixas de dosagem, demonstraram um aumento de leiomiomas mesovarianos. Esses neoplasmas benignos são tipicamente associados, em tratamentos prolongados de ratos, com altas dosagens de fármacos beta₂-adrenérgicos.

Um aumento na incidência de cistos ovarianos e células tumorais benignas da teca e da granulosa também foi observado; são conhecidos os efeitos dos beta-agonistas em ovário de ratas, sendo os mesmos específicos de roedores. Alguns outros tipos de tumores observados no primeiro estudo com altas dosagens estavam de acordo com a incidência do controle histórico da população e não foram observados no ensaio de doses menores.

Nenhuma das incidências de tumores aumentou a uma extensão estatisticamente significativa na dose mais baixa do segundo estudo com ratos, dose esta que levou a uma exposição sistêmica 10 vezes maior do que a esperada com a dosagem máxima recomendada de formoterol em humanos.

Baseando-se nas conclusões dos estudos e na ausência de potencial mutagênico, conclui-se que o uso de formoterol em doses terapêuticas não apresenta risco carcinogênico.

Budesonida

A budesonida administrada oralmente demonstrou um aumento na incidência de tumor no fígado em ratos machos em doses iniciais de 25 mcg/kg/dia. Estes efeitos também foram observados em um estudo de acompanhamento incluindo outros esteroides (prednisolona e acetonido de triancinolona) e são considerados como efeitos de classe, relacionados com a administração de corticosteroides.

Toxicidade sobre a reprodução

Formoterol

Testes em animais não demonstraram potencial teratogênico do formoterol. Os efeitos do formoterol sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo em geral foram avaliados em ratos machos e fêmeas sexualmente maduros. Os estudos de reprodução em ratos não revelou prejuízo na fertilidade ou efeitos sobre o desenvolvimento embrionário inicial em doses orais de até 3 mg/kg (aproximadamente 1200 vezes a dose máxima recomendada pó para inalação diária humana com base em mg/m2). Após administração oral, o formoterol foi excretado no leite de ratas lactantes.

Budesonida

Vide “Advertências e Precauções – Gravidez”.

Dizeres Legais

Alberto Jorge Garcia Guimarães - CRF-SP no 12.449