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Esquizofrenia

O Aripiprazol (substância ativa) é indicado para o tratamento de esquizofrenia. A eficácia de Aripiprazol (substância ativa) foi estabelecida em quatro estudos com duração entre 4 e 6 semanas. A eficácia na manutenção foi demonstrada em um estudo.

Transtorno Bipolar

Monoterapia:

O Aripiprazol (substância ativa) é indicado para o tratamento agudo e de manutenção de episódios de mania e mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I em adultos. A eficácia foi estabelecida em quatro estudos de monoterapia de 3 semanas. A eficácia na manutenção foi demonstrada em um estudo de monoterapia.

Terapia Adjuntiva:

Aripiprazol (substância ativa) é indicado como terapia adjuntiva ao lítio ou valproato para o tratamento agudo de episódios de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I, com ou sem traços psicóticos. A eficácia foi estabelecida em um estudo de terapia adjuntiva de 6 semanas.

O Aripiprazol (substância ativa) é contraindicado para pacientes que são hipersensíveis ao Aripiprazol (substância ativa) ou qualquer um dos seus excipientes. As reações variaram de prurido/urticária a anafilaxia.

Posologia Esquizofrenia

A dose de início e a dose-alvo recomendadas para Aripiprazol (substância ativa) é de 10 mg/dia ou 15 mg/dia uma vez ao dia, independente das refeições. Aripiprazol (substância ativa) tem sido avaliado sistematicamente e demonstrou ser eficaz em uma variação de dose entre 10 mg/dia e 30 mg/dia; no entanto, doses superiores a 10 mg/dia ou 15 mg/dia não foram mais eficazes. Em geral, aumentos na dosagem não devem ser feitos antes de duas semanas, o tempo necessário para se atingir o estado de equilíbrio.

Tratamento de Manutenção

A manutenção da eficácia na esquizofrenia foi demonstrada em um estudo envolvendo pacientes com esquizofrenia que permaneceram com sintomas estáveis ao receber outros medicamentos antipsicóticos por períodos de, no mínimo, três meses. Esses pacientes tiveram seus medicamentos descontinuados, foram randomizados para 15 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) ou placebo e foram monitorados quanto à recidiva. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de continuar com o tratamento de manutenção.

Troca de outros antipsicóticos

Não há dados coletados de forma sistemática para avaliar especificamente pacientes com esquizofrenia que tenham trocado outros antipsicóticos por Aripiprazol (substância ativa), ou dados relativos à administração concomitante com outros antipsicóticos. Ao passo que a descontinuação imediata do tratamento antipsicótico anterior possa ser aceitável para alguns pacientes com esquizofrenia, a descontinuação mais gradual pode ser mais adequada para os demais pacientes. Em todos os casos, o período de sobreposição da administração dos antipsicóticos deve ser minimizado.

Posologia Transtorno Bipolar

A dose de início e a dose-alvo recomendada é de 15 mg uma vez ao dia como monoterapia ou como terapia adjuntiva com lítio ou valproato. Aripiprazol (substância ativa) deve ser administrado independentemente das refeições. A dose pode ser elevada para 30 mg/dia com base na resposta clínica. A segurança das doses superiores a 30 mg/dia não foi avaliada em estudos clínicos.

Tratamento de Manutenção

A manutenção da eficácia no transtorno bipolar do tipo I foi demonstrada em um estudo envolvendo pacientes que permaneceram com sintomas estáveis ao receberem Aripiprazol (substância ativa) (15 mg/dia ou 30 mg/dia, como monoterapia) por, no mínimo, seis semanas consecutivas. Esses pacientes tiveram seus medicamentos descontinuados, foram randomizados para Aripiprazol (substância ativa) ou placebo na mesma dose em que foram estabilizados e foram monitorados quanto à recidiva. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de continuar com o tratamento de manutenção.

Ajuste da Dosagem

Ajustes da dosagem em adultos não são habitualmente indicados de acordo com a idade, sexo, raça ou estado da insuficiência renal ou hepática.

Ajuste da dosagem para pacientes recebendo Aripiprazol (substância ativa) concomitantemente a inibidores fortes de CYP3A4

Quando for indicada a administração concomitante de Aripiprazol (substância ativa) com inibidores fortes de CYP3A4, como cetoconazol ou claritromicina, a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser reduzida para a metade da dose habitual. Quando um inibidor de CYP3A4 for retirado da terapia combinada, a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser então elevada.

Ajuste da dosagem para pacientes recebendo Aripiprazol (substância ativa) concomitantemente a inibidores de CYP2D6 em potencial

Quando ocorrer a administração concomitante de Aripiprazol (substância ativa) com inibidores de CYP2D6 em potencial, como quinidina, fluoxetina ou paroxetina, a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser reduzida, no mínimo, até a metade de sua dose normal. Quando um inibidor de CYP2D6 for retirado da terapia combinada, a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser então elevada.

Ajuste da dosagem para pacientes recebendo indutores de CYP3A4 em potencial

Quando um indutor de CYP3A4 em potencial, como carbamazepina, é incluído na terapia com Aripiprazol (substância ativa), a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser dobrada. Aumentos adicionais na dose devem ser baseados na avaliação clínica. Quando um indutor de CYP3A4 for retirado da terapia combinada, a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser reduzida para 10 mg ou 15 mg.

Não há estudos sobre os efeitos dos comprimidos de Aripiprazol (substância ativa) administrados por vias não recomendadas. Dessa forma, para a segurança e eficácia da apresentação farmacêutica, a administração deve ser feita apenas por via oral.

Uso em pacientes idosos com psicose associada à demência

Aumento da mortalidade em pacientes idosos com psicose associada à demência

Os pacientes idosos com psicose associada à demência tratados com drogas antipsicóticas correm maior risco de morte. Apesar das causas das mortes serem variadas, a maioria dos óbitos pareceu ter natureza cardiovascular (como insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (como pneumonia).

O Aripiprazol (substância ativa) não é aprovado para tratamento de pacientes com psicose associada à demência.?

Eventos adversos cardiovasculares, incluindo AVC (Acidente Vascular Cerebral)

Nos estudos clínicos, houve uma incidência elevada de eventos adversos cardiovasculares (como AVC, ataque isquêmico transitório), incluindo fatalidades (idade média: 84 anos; faixa: 78-88 anos).

No estudo de dose fixa, houve uma relação de resposta à dose estatisticamente significativa para os eventos adversos cerebrovasculares em pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa). O Aripiprazol (substância ativa) não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose associada à demência.

Experiência de segurança em pacientes idosos com psicose associada ao Mal de Alzheimer

Em três estudos de dez semanas e controlados por placebo de Aripiprazol (substância ativa) em pacientes idosos com psicose associada ao mal de Alzheimer (n= 938; idade média: 82,4 anos; faixa: 56-99 anos), os eventos adversos emergentes do tratamento que foram relatados com uma incidência ? 3% e incidência com o Aripiprazol (substância ativa) no mínimo duas vezes maior que com placebo foram letargia [placebo 2%, Aripiprazol (substância ativa) 5%], sonolência (incluindo sedação) [placebo 3%, Aripiprazol (substância ativa) 8%] e incontinência (principalmente incontinência urinária) [placebo 1%, Aripiprazol (substância ativa) 5%], salivação excessiva [placebo 0%, Aripiprazol (substância ativa) 4%] e tontura [placebo 1%, Aripiprazol (substância ativa) 4%].

A segurança e a eficácia de Aripiprazol (substância ativa) no tratamento de pacientes com psicose associada à demência não foram estabelecidas. O médico deverá ter cautela caso decida tratar estes pacientes, especialmente quanto à ocorrência de dificuldade em engolir ou sonolência excessiva, o que poderia levar a ferimentos ou aspiração acidental.

Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM)

Um complexo de sintomas potencialmente fatal ocasionalmente chamado de Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) pode ocorrer com a administração de drogas antipsicóticas, incluindo Aripiprazol (substância ativa). Casos raros de SNM ocorreram durante o tratamento com Aripiprazol (substância ativa) na base de dados clínica mundial. As manifestações clínicas da SNM são hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca).

Sinais adicionais podem incluir creatinofosfoquinase elevada, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.

A avaliação diagnóstica dos pacientes com essa síndrome é complicada. Ao se chegar a um diagnóstico, é importante excluir casos em que a apresentação clínica inclua enfermidades médicas sérias (como pneumonia e infecção sistêmica) e sinais e sintomas extrapiramidais (SEP) não tratados ou tratados de forma inadequada. Outras considerações importantes no diagnóstico diferencial incluem toxicidade anticolinérgica central, intermação, febre medicamentosa e patologia do sistema nervoso central.

O tratamento da SNM deve incluir:

• Descontinuação imediata de drogas antipsicóticas e outras drogas não essenciais à terapia concomitante;
• Tratamento sintomático intensivo e monitoramento médico;
• Tratamento de quaisquer problemas médicos sérios concomitantes para os quais haja tratamentos específicos. Não há consenso quanto a regimes de tratamento farmacológico específicos para SNM não complicada. Se um paciente precisar tratamento com droga antipsicótica após se recuperar da SNM, deve-se considerar com cautela a reintrodução de terapia. O paciente deve ser monitorado cuidadosamente, já que recidivas de SNM têm sido relatadas.

Discinesia Tardia

A síndrome de movimentos potencialmente involuntários e irreversíveis pode ser desenvolvida por pacientes tratados com drogas antipsicóticas. Apesar de aparentemente haver maior prevalência dessa síndrome entre idosos, especialmente mulheres idosas, é impossível confiar em estimativas de prevalência para prever, na introdução do tratamento antipsicótico, quais pacientes tem maior chance de desenvolver a síndrome.

Acredita-se que o risco de desenvolver discinesia tardia e a possibilidade de que ela se torne irreversível aumenta conforme a duração do tratamento e a dose total acumulada de drogas antipsicóticas administradas ao paciente aumentem. No entanto, embora menos comumente, a síndrome pode se desenvolver após períodos de tratamento relativamente curtos a doses baixas.

Não há tratamentos conhecidos para casos estabelecidos de discinesia tardia, apesar de que a síndrome pode diminuir parcial ou completamente se o tratamento antipsicótico for interrompido. Por si só, o tratamento antipsicótico pode, no entanto, suprimir total ou parcialmente os sinais e sintomas da síndrome e, assim, mascarar o processo subjacente. O efeito que a supressão sintomática possui no processo de longo prazo da síndrome é desconhecido.

Dadas essas considerações, o Aripiprazol (substância ativa) deve ser prescrito de forma que seja mais provável minimizar a ocorrência de discinesia tardia. O tratamento antipsicótico crônico deve ser geralmente reservado a pacientes que sofrem de uma enfermidade crônica (1) que se sabe que seja responsiva a drogas antipsicóticas e (2) para os quais tratamentos alternativos, igualmente eficazes, mas possivelmente menos danosos, não estejam disponíveis ou não sejam adequados. Em pacientes que necessitem de tratamento crônico, a menor dose e a menor duração do tratamento que produza uma resposta clínica satisfatória devem ser buscadas. A necessidade de tratamento contínuo deve ser reavaliada periodicamente.

Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia em um paciente que esteja recebendo Aripiprazol (substância ativa), a descontinuação da droga deve ser considerada. No entanto, alguns pacientes talvez precisem do tratamento com Aripiprazol (substância ativa), independentemente da presença da síndrome.

Hiperglicemia (aumento de glicose no sangue) e Diabetes Mellitus

Foi relatada hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada à cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte, em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Houve poucos relatos de hiperglicemia em pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa). Apesar de menos pacientes terem sido tratados com Aripiprazol (substância ativa), não é conhecido se essa experiência mais limitada é a única razão para a falta de relatos desse tipo. A avaliação da relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e anormalidades da glicose é complicada pela possibilidade de um risco elevado subjacente de diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia e uma incidência elevada de diabetes mellitus na população em geral. Dados esses aspectos conflitantes, a relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e eventos adversos relacionados à hiperglicemia não é totalmente compreendida. No entanto, estudos epidemiológicos que não incluíam Aripiprazol (substância ativa) sugerem um risco elevado de eventos adversos emergentes do tratamento e relacionados à hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos incluídos nesses estudos.

Em virtude de Aripiprazol (substância ativa) não ser comercializado no momento em que esses estudos foram realizados, não se sabe se Aripiprazol (substância ativa) está associado a esse risco elevado. Estimativas precisas de risco para eventos adversos relacionados à hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos não estão disponíveis.

Pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus que começaram a receber antipsicóticos atípicos devem ser monitorados regularmente quanto à piora do controle glicêmico. Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (como obesidade, histórico familiar de diabetes) que estejam dando início ao tratamento com antipsicóticos atípicos devem se submeter a testes de glicose sérica em jejum no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento.

Todos os pacientes tratados com antipsicóticos atípicos devem ser monitorados quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza. Pacientes que desenvolverem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem se submeter a testes de glicose sérica em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi descontinuado. No entanto, alguns pacientes precisaram continuar o tratamento antidiabético, apesar da descontinuação da droga suspeita.

Hipotensão Ortostática

O Aripiprazol (substância ativa) pode causar hipotensão ortostática possivelmente em virtude de seu antagonismo ao receptor ?1-adrenérgico. A incidência de eventos relacionados à hipotensão ortostática em estudos de curta duração e controlados por placebo em pacientes adultos recebendo Aripiprazol (substância ativa) oral (n= 2467) incluiu (incidência com Aripiprazol (substância ativa), incidência com placebo): hipotensão ortostática (1%, 0,3%), tontura postural (0,5%, 0,3%) e síncope (0,5%, 0,4%).

A incidência de uma alteração ortostática significativa na pressão arterial (definida como uma redução na pressão arterial sistólica ? 20 mmHg acompanhada de uma elevação na frequência cardíaca ? 25 em comparação entre a posição em pé e a posição supina) para o Aripiprazol (substância ativa) não foi significativamente diferente do placebo (incidência com Aripiprazol (substância ativa), incidência com placebo) em pacientes adultos tratados com Aripiprazol (substância ativa) oral (4%, 2%).

O Aripiprazol (substância ativa) deve ser usado com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida (histórico de infarto do miocárdio ou doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca ou anormalidades da condução), doença cerebrovascular ou condições que poderiam predispor os pacientes à hipotensão (desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos anti-hipertensivos).

Leucopenia, Neutropenia e Agranulocitose

Efeito da classe: em estudos clínicos e/ou experiência pós-comercialização, têm sido relatados eventos de leucopenia/neutropenia relacionados temporariamente a agentes antipsicóticos, incluindo Aripiprazol (substância ativa). Também foi relatada agranulocitose.

Fatores de risco possíveis para leucopenia/neutropenia incluem contagem de leucócitos (WBC) preexistente baixa e histórico de leucopenia/neutropenia induzidas pela droga. Pacientes com histórico de WBC baixa clinicamente significativa ou leucopenia/neutropenia induzidas pela droga devem ter seu hemograma completo (CBC) monitorado frequentemente durante os primeiros meses de terapia e a descontinuação de Aripiprazol (substância ativa) deve ser considerada ao primeiro sinal de queda clinicamente significativa na WBC na ausência de outros fatores causais. Pacientes com neutropenia clinicamente significativa devem ser monitorados cuidadosamente quanto à febre ou outros sinais ou sintomas de infecção e tratados imediatamente, se tais sintomas ou sinais ocorrerem. Pacientes com neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos <1000/mm³) devem descontinuar Aripiprazol (substância ativa) e ter sua WBC monitorada até a recuperação.

Convulsões

Em estudos de curto prazo e controlados por placebo, convulsões ocorreram em 0,1% (3/2467) dos pacientes adultos tratados com Aripiprazol (substância ativa) oral. Como ocorre com outras drogas antipsicóticas, o Aripiprazol (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de convulsões ou com condições que reduzam o limiar convulsivo, como no caso de demência de Alzheimer. Condições que reduzam o limiar convulsivo podem ser mais predominantes em uma população com idade a partir de 65 anos.

Potencial para comprometimento cognitivo ou motor

Aripiprazol (substância ativa), como outros antipsicóticos, pode comprometer potencialmente as habilidades de julgamento, pensamento ou motoras. Por exemplo, em estudos de curto prazo e controlados por placebo, a sonolência (incluindo sedação) foi relatada em pacientes adultos (n= 2467) tratados com Aripiprazol (substância ativa) oral (incidência com Aripiprazol (substância ativa): 11%, incidência com placebo: 6%). A sonolência (incluindo sedação) levou à descontinuação em 0,3% (8/2467) dos pacientes adultos que recebiam Aripiprazol (substância ativa) em estudos de curto prazo e controlados por placebo.

Apesar da incidência de aumento relativamente modesta desses eventos em comparação ao placebo, os pacientes devem ser alertados sobre o risco de operar máquinas perigosas, incluindo automóveis, até que eles tenham certeza razoável de que a terapia com Aripiprazol (substância ativa) não os afeta de modo adverso.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Regulação da temperatura corporal

A perda da habilidade do corpo em reduzir a temperatura corporal central tem sido atribuída a agentes antipsicóticos. Recomenda-se atenção adequada na prescrição de Aripiprazol (substância ativa) para pacientes que passarão por situações que possam contribuir para uma elevação na temperatura corporal central (como exercício extenuante, exposição a calor extremo, administração concomitante de medicamento com atividade anticolinérgica, ou sujeição à desidratação).

Suicídio

Uma supervisão cuidadosa de pacientes de alto risco deve ser realizada durante a terapia. Deve-se prescrever Aripiprazol (substância ativa) na menor quantidade consistente com o controle eficaz do paciente de modo a reduzir o risco de superdosagem.

Disfagia

A falta de motilidade do esôfago e aspiração tem sido associadas ao uso de drogas antipsicóticas, incluindo Aripiprazol (substância ativa). O Aripiprazol (substância ativa) e outras drogas psicóticas devem ser utilizados com cuidado em pacientes com risco de pneumonia por aspiração.

Uso em pacientes com enfermidade concomitantes

A experiência clínica com Aripiprazol (substância ativa) em pacientes com certas enfermidades sistêmicas concomitantes é limitada. O Aripiprazol (substância ativa) não foi avaliado ou utilizado em uma extensão considerável em pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável.

Pacientes com esses diagnósticos foram excluídos dos estudos clínicos pré-comercialização.

Abuso e dependência

Aripiprazol (substância ativa) não foi estudado sistematicamente em humanos com relação ao seu potencial de abuso, tolerância ou dependência física. Em estudos de dependência física em macacos, sintomas de abstinência foram observados mediante a interrupção abrupta da administração. Enquanto estudos clínicos não revelaram qualquer tendência para comportamento de busca pela droga, essas observações não foram sistemáticas e não é possível prever com base nessa experiência limitada até que ponto uma droga que age no sistema nervoso central será mal utilizada, usada com fins recreativos e/ou excessivamente utilizada, uma vez que seja comercializada. Consequentemente, os pacientes devem ser avaliados cuidadosamente quanto a um histórico de abuso de drogas. Tais pacientes devem ser rigorosamente observados com relação a sinais de mau uso ou abuso (como desenvolvimento de tolerância, aumento na dose, comportamento de busca pela droga).

Carcinogênese

Estudos de carcinogênese foram conduzidos em camundongos ICR e ratos Sprague-Dawley (SD) e F344. O Aripiprazol (substância ativa) foi administrado por dois anos na dieta a doses de 1 mg/kg/dia, 3 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia e 30 mg/kg/dia a camundongos ICR, e 1 mg/kg/dia, 3 mg/kg/dia e 10 mg/kg/dia a ratos F344 (0,2 vezes a 5 vezes e 0,3 vezes a 3 vezes a dose humana máxima recomendada [DHMR] em mg/m², respectivamente).

Ademais, os ratos SD receberam doses orais por dois anos a 10 mg/kg/dia, 20 mg/kg/dia, 40 mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia (3 vezes a 19 vezes a DHMR em mg/m²). O Aripiprazol (substância ativa) não induziu tumores em camundongos ou ratos machos. Em camundongos fêmeas, as incidências de adenomas na glândula pituitária e adenocarcinomas e adenoacantomas das glândulas mamárias foram altas a doses de 3 mg/kg/dia a 30 mg/kg/dia na dieta (0,1 vez a 0,9 vez a exposição humana à DHRM em mg/m²). Em ratos fêmeas, a incidência de fibroadenomas nas glândulas mamárias foi elevada a uma dose de 10/mg/kg/dia na dieta (0,1 vez a exposição humana à DHRM com base na AUC e 3 vezes a DHRM em mg/m²); e as incidências de carcinomas adrenocorticais e adenomas/carcinomas adrenocorticais combinados foram elevadas a uma dose oral de 60 mg/kg/dia (14 vezes a exposição humana à DHRM com base na AUC e 19 vezes a DHRM em mg/m²).

Alterações proliferativas na glândula mamária e pituitária de roedores têm sido observadas após a administração crônica de outros agentes antipsicóticos e são consideradas mediadas pela prolactina. A prolactina sérica não foi medida nos estudos de carcinogenicidade de Aripiprazol (substância ativa). No entanto, elevações nos níveis séricos de prolactina foram observados em camundongos fêmeas em um estudo de treze semanas nas doses associadas aos tumores pituitário e da glândula mamária. A prolactina sérica não foi elevada em ratos fêmeas em estudos de dieta de quatro e treze semanas na dose associada a tumores na glândula mamária. A relevância para o risco em humanos dos achados de tumores endócrinos mediados pela prolactina em roedores é desconhecida.

Mutagênese

O potencial mutagênico de Aripiprazol (substância ativa) foi testado no ensaio in vitro de mutação reversa bacteriana, ensaio in vitro de reparo de DNA bacteriano, ensaio in vitro de mutação genética sequencial de células de linfoma de camundongos, ensaio in vitro de aberração cromossômica em células de pulmão de hamster chinês (CHL, em inglês), ensaios in vivo de micronúcleos de camundongos e em estudo de síntese não programado de DNA em ratos. O Aripiprazol (substância ativa) e um metabólito (2,3-DCPP) foram clastogênicos em ensaios in vitro de aberração cromossômica em células CHL com e sem ativação metabólica. O metabólito 2,3-DCPP produziu elevações no número de aberrações no ensaio in vitro nas células CHL na ausência de ativação metabólica. Uma resposta positiva foi obtida no ensaio in vivo de micronúcleos de camundongos; no entanto, a resposta foi devida a um mecanismo não considerado relevante em humanos.

Comprometimento da Fertilidade

Ratos fêmeas foram tratados com doses orais de 2 mg/kg/dia, 6 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia (0,6 vez, 2 vezes e 6 vezes a dose humana recomendada máxima [DHRM] em mg/m²) de Aripiprazol (substância ativa) duas semanas antes do acasalamento até o dia 7 de gestação. Irregularidades no ciclo estrogênico e aumento do corpo lúteo foram observados em todas as doses, mas não foi observado comprometimento da fertilidade. Aumento nas perdas de pré-implantação foi observado nas doses de 6 mg/kg e 20 mg/kg, e diminuição do peso fetal foi observada na dose de 20 mg/kg.

Ratos machos foram tratados com doses orais de 20 mg/kg/dia, 40 mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia (6 vezes, 13 vezes e 19 vezes a DHRM em mg/m²) de Aripiprazol (substância ativa) nove semanas antes do acasalamento e durante o acasalamento. Distúrbios na espermatogênese foram observados na dose de 60 mg/kg, e atrofia na próstata foi observada nas doses 40 mg/kg e 60 mg/kg, mas não foi observado comprometimento da fertilidade.

Uso em populações específicas

Gravidez

Categoria C.

Em estudos com animais, o Aripiprazol (substância ativa) demonstrou toxicidade do desenvolvimento, incluindo possíveis efeitos teratogênicos em ratos e coelhos.

Ratas prenhes foram tratadas com doses orais de 3 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia e 30 mg/kg/dia (1 vez, 3 vezes e 10 vezes a dose humana recomendada máxima [DHRM] em mg/m²) de Aripiprazol (substância ativa) durante o período de organogênese. A gestação foi levemente prolongada a 30 mg/kg. O tratamento causou um leve atraso no desenvolvimento fetal, conforme evidenciado pelo peso fetal reduzido (30 mg/kg), testículos retidos (30 mg/kg) e atraso na ossificação esquelética (10 mg/kg e 30 mg/kg). Não houve efeitos adversos na sobrevivência embriofetal ou do filhote. A prole nascida apresentou peso corporal reduzido (10 mg/kg e 30 mg/kg) e incidências elevadas de nódulos hepatodiafragmáticos e hérnia diafragmática a 30 mg/kg (os outros grupos de dose não foram examinados com relação a esses achados). Também foi observada baixa incidência de hérnia diafragmática em fetos expostos a 30 mg/kg.

No período pós-natal, foi observada abertura vaginal tardia a 10 mg/kg e 30 mg/kg e desempenho reprodutivo comprometido (redução da taxa de fertilidade, de corpo lúteo, de implantes e de fetos vivos, e aumento na perda pós-implantação, provavelmente mediada por efeitos na prole feminina) foi observado a 30 mg/kg. Foi observada certa toxicidade materna a 30 mg/kg. No entanto, não houve evidências que sugiram que esses efeitos no desenvolvimento foram secundários à toxicidade materna.

Coelhas prenhes foram tratadas com doses orais de 10 mg/kg/dia, 30 mg/kg/dia e 100 mg/kg/dia (2 vezes, 3 vezes e 11 vezes a exposição humana da DHRM com base na AUC e 6 vezes, 19 vezes e 65 vezes a DHRM em mg/m²) de Aripiprazol (substância ativa) durante o período de organogênese. Foram observados redução no consumo alimentar materno e elevação nos abortos a 100 mg/kg. O tratamento causou elevação na mortalidade fetal (100 mg/kg), peso fetal reduzido (30 mg/kg e 100 mg/kg), incidência elevada de uma anormalidade esquelética (sternebrae fundida a 30 mg/kg e 100 mg/kg) e variações esqueléticas de menor relevância (100 mg/kg).

Em um estudo no qual ratos foram tratados com doses orais de 3 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia e 30 mg/kg/dia (1 vez, 3 vezes e 10 vezes a DHRM em mg/m²) de Aripiprazol (substância ativa) no pré-natal e no pós-natal (do dia 17 de gestação até o dia 21 pós-parto), toxicidade materna leve e gestação levemente prolongada foram observadas a 30 mg/kg. Uma elevação no número de natimortos e reduções no peso dos filhotes (persistindo durante a idade adulta) e na sobrevivência foram observadas nessa dose.

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. É desconhecido se Aripiprazol (substância ativa) pode causar danos ao feto quando administrado a uma mulher grávida ou se pode afetar a capacidade reprodutiva. Recém nascidos que foram expostos à fármacos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez apresentam o risco para sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência após o parto. Há relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória e distúrbio alimentar nestes recém nascidos. Essas complicações variaram em gravidade; enquanto que em alguns casos os sintomas foram auto limitados, em outros foi requerido suporte da unidade de terapia intensiva (UTI) e de hospitalização prolongada.

Existem relatos muito raros desses eventos com a exposição ao Aripiprazol (substância ativa). As pacientes devem avisar ao médico se engravidarem ou se pretendem engravidar durante o tratamento com Aripiprazol (substância ativa). Aripiprazol (substância ativa) deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais compensarem o possível risco ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Trabalho de parto

O efeito de Aripiprazol (substância ativa) no trabalho de parto em humanos é desconhecido.

Uso por lactantes

Aripiprazol (substância ativa) é excretado no leite materno humano. As pacientes devem ser avisadas para não amamentarem caso estejam em tratamento com Aripiprazol (substância ativa).

Uso pediátrico

Não há indicação aprovada para o uso de Aripiprazol (substância ativa) em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Em estudos formais de farmacocinética de dose única (com Aripiprazol (substância ativa) administrado em dose única de 15 mg), o clearance do Aripiprazol (substância ativa) foi 20% menor em indivíduos idosos (? 65 anos) em comparação a indivíduos adultos mais jovens (18 a 64 anos). No entanto, não houve efeito detectável atribuível à idade na análise de farmacocinética da população de pacientes esquizofrênicos. Além disso, a farmacocinética de Aripiprazol (substância ativa) após múltiplas doses em pacientes idosos aparentou ser semelhante à observada em indivíduos saudáveis e jovens. Não há recomendação de ajuste de dose para pacientes idosos.

Dos 13.543 pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) oral em estudos clínicos, 1.073 (8%) tinham no mínimo 65 anos de idade e 799 (6%) tinham no mínimo 75 anos de idade. A maior parte (81%) dos 1.073 pacientes foi diagnosticada com Demência do tipo de Alzheimer.

Estudos de Aripiprazol (substância ativa) controlados por placebo em esquizofrenia e mania bipolar não incluíram uma quantidade suficiente de indivíduos com no mínimo 65 anos de idade para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens.

Estudos em pacientes idosos com psicose associada ao Mal de Alzheimer sugeriram que possa haver um perfil de tolerância diferente nessa população em comparação a pacientes mais jovens com esquizofrenia. A segurança e a eficácia de Aripiprazol (substância ativa) no tratamento de pacientes com psicose associada ao Mal de Alzheimer não foram estabelecidas. Se for decidido tratar tais pacientes com Aripiprazol (substância ativa), deve-se ter cautela.

As reações adversas mais comuns em pacientes adultos em estudos clínicos (? 10%) foram náusea, vômito, constipação, cefaléia, vertigem, acatisia, ansiedade, insônia e inquietação.

Aripiprazol (substância ativa) foi avaliado quanto à segurança em 13.543 pacientes adultos que participaram de estudos clínicos de doses múltiplas em esquizofrenia, transtorno bipolar, Transtorno Depressivo Maior, Demência do tipo de Alzheimer, mal de Parkinson e alcoolismo, os quais tiveram uma exposição de aproximadamente 7619 pacientes/ano a Aripiprazol (substância ativa). Um total de 3390 pacientes foi tratado com Aripiprazol (substância ativa) por, no mínimo, 180 dias e 1933 pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) oral tiveram, no mínimo, um ano de exposição.

As condições e a duração do tratamento com Aripiprazol (substância ativa) (monoterapia e terapia adjuntiva com antidepressivos ou estabilizadores de humor) incluiu (em categorias de sobreposição) estudos duplo-cegos, abertos, comparativos e não comparativos, estudos com pacientes hospitalizados ou ambulatoriais, estudos com dose fixa ou variável e exposição com prazos mais longos e mais curtos.

Os eventos adversos durante a exposição foram obtidos por meio da coleta voluntária de eventos adversos, bem como resultados de exames físicos, sinais vitais, pesos, análises laboratoriais e ECG. Experiências adversas foram registradas pelos investigadores clínicos com a terminologia de sua própria escolha. Nas tabelas e tabulações a seguir, a terminologia do dicionário MedDRA foi utilizada para classificar eventos adversos relatados em uma quantidade menor de categorias padronizadas de eventos, de modo a fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que apresentaram eventos adversos.

As freqüências declaradas das reações adversas representam a proporção de indivíduos que apresentaram no mínimo uma vez o evento adverso emergente do tratamento do tipo listado. Um evento foi considerado emergente do tratamento se ocorreu pela primeira vez ou piorou enquanto o paciente recebia a terapia após a avaliação da linha basal. Não se procurou utilizar as avaliações de causalidade segundo o investigador, ou seja, todos os eventos que atendiam aos critérios, independentemente da causalidade segundo o investigador, foram incluídos.

As reações adversas são relatadas ao longo desta seção. São eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de Aripiprazol (substância ativa) (reações medicamentosas adversas), com base na avaliação abrangente das informações disponíveis sobre o evento adverso. Uma associação causal com Aripiprazol (substância ativa) geralmente não pode ser estabelecida com segurança em casos individuais.

Os valores nas tabelas e tabulações não podem ser utilizados para prever a incidência de efeitos colaterais no decorrer da prática médica normal, em que características do paciente e outros fatores diferem daqueles que prevaleceram em estudos clínicos. De forma semelhante, as freqüências mencionadas não podem ser comparadas aos valores obtidos a partir de outras investigações clínicas envolvendo outros tratamentos, utilizações e investigadores. No entanto, os valores mencionados de fato fornecem ao médico responsável pela prescrição algum fundamento para a estimativa da contribuição relativa de fatores medicamentosos e não medicamentosos à incidência de reações adversas na população estudada.

Experiência de estudos clínicos — Esquizofrenia

Os achados abaixo são baseados em uma combinação de cinco estudos controlados por placebo (quatro de 4 semanas e um de 6 semanas), nos quais Aripiprazol (substância ativa) foi administrado em doses que variaram entre 2 mg/dia e 30 mg/dia.

Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento

No geral, houve pouca diferença na incidência de descontinuação devida a reações adversas em pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) (7%) e aqueles tratados com placebo (9%). Os tipos de reações adversas que levaram à descontinuação foram semelhantes para os pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) e os tratados com placebo.

Reações adversas comumente observadas

A única reação adversa mais frequentemente observada associada ao uso de Aripiprazol (substância ativa) em pacientes com esquizofrenia (incidência de, no mínimo, 5% e incidência do Aripiprazol (substância ativa) pelo menos o dobro da incidência do placebo) foi acatisia (Aripiprazol (substância ativa) 8%; placebo 4%).

Experiência de estudos clínicos — Mania Bipolar

Monoterapia

Os achados abaixo foram baseados em uma combinação de estudos de três semanas, controlados por placebo, de mania bipolar, nos quais Aripiprazol (substância ativa) foi administrado a doses de 15 mg/dia ou 30 mg/dia.

Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento:

No geral, houve pouca diferença na incidência de descontinuação devida a reações adversas em pacientes com mania bipolar tratados com Aripiprazol (substância ativa) (11%) e tratados com placebo (10%). Os tipos de reações adversas que levaram à descontinuação foram semelhantes entre os pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) e os tratados com placebo.

Reações adversas comumente observadas:

As reações adversas mais frequentemente observadas associadas ao uso de Aripiprazol (substância ativa) em pacientes com mania bipolar (incidência de, no mínimo, 5% e incidência do Aripiprazol (substância ativa) pelo menos o dobro da incidência do placebo) são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1: Reações adversas comumente observadas em estudos de curto prazo e controlados por placebo em pacientes com mania bipolar tratados com monoterapia oral de Aripiprazol (substância ativa)?

	Porcentagem de pacientes que relataram reação
Termo Preferencial	Aripripazol (n = 917)	Placebo (n = 753)
Acatisia	13	4
Sedação	8	3
Inquietação	6	3
Tremores	6	3
Distúrbio Extrapiramidal	5	2

Reações Adversas Menos Comuns:

A Tabela 2 enumera a incidência combinada, arredondada para o percentual mais próximo, de reações adversas que ocorreram durante a terapia aguda (até seis semanas em esquizofrenia e até três semanas em mania bipolar), incluindo apenas aquelas reações que ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) (doses ? 2 mg/dia) e cuja incidência em pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) foi superior à incidência em pacientes tratados com placebo no conjunto de dados combinado.

Tabela 2: Reações adversas em estudos de curto prazo e controlados por placebo em pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa)?

	Porcentagem de pacientes que relataram reaçãoa
Classe de sistemas de órgãos / Termo preferencial	Aropiprazol (N = 1843)	Placebo (N = 1166)
Distúrbios Oculares
Visão embaçada	3	1
Distúrbios gastrintestinais
Náusea	15	11
Constipação	11	7
Vômito	11	6
Dispepsia	9	7
Boca seca	5	4
Dor de dente	4	3
Desconforto abdominal	3	2
Desconforto estomacal	3	2
Distúrbios gerais
Fadiga	6	4
Dor	3	2
Distúrbio musculoesquelético e do tecido conjuntivo
Rigidez musculoesquelética	4	3
Dor na extremidade	4	2
Mialgia	2	1
Espasmos musculares	2	1
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	27	23
Vertigem	10	7
Acatisia	10	4
Sedação	7	4
Dísturbio estrapiramidal	5	3
Tremores	5	3
Sonolência	5	3
Transtornos psiquiátricos
Agitação	19	17
Insônia	18	13
Ansiedade	17	13
Inquietação	5	3
Distúrbios respiratórios, Torácicos e mediastinais
Dor faringolaríngea	3	2
Tosse	3	2

Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma evidência clara de incidência diferencial de reação adversa com relação à idade, sexo ou raça.

Terapia adjuntiva com mania bipolar

Os achados abaixo são baseados em um estudo controlado por placebo em pacientes adultos com transtorno bipolar nos quais o Aripiprazol (substância ativa) foi administrado a doses de 15 mg/dia ou 30 mg/dia como terapia adjuntiva ao lítio ou valproato.

Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento

Em um estudo com pacientes que já toleravam lítio ou valproato como monoterapia, as taxas de descontinuação devida a reações adversas foram de 12% para pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) em terapia adjuntiva, em comparação a 6% dos pacientes tratados com placebo em terapia adjuntiva.

As reações medicamentosas adversas mais comuns associadas à descontinuação em pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa)em terapia adjuntiva, em comparação a pacientes tratados com placeboem terapia adjuntiva, foram acatisia (5% e 1%, respectivamente) e tremores (2% e 1%, respectivamente).

Reações adversas comumente observadas

As reações adversas mais frequentemente observadas associadas ao Aripiprazol (substância ativa) em terapia adjuntiva e lítio ou valproato em pacientes com mania bipolar (incidência de, no mínimo, 5% e incidência de pelo menos o dobro no placebo em terapia adjuntiva) foram: acatisia, insônia e distúrbio extrapiramidal.

Reações adversas menos comuns em pacientes sob terapia adjuntiva em mania bipolar

A Tabela 3 enumera a incidência, arredondada para o percentual mais próximo, de reações adversas que ocorreram durante a terapia aguda (até seis semanas), incluindo apenas aquelas reações que ocorreram em, no mínimo, 2% dos pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) em terapia adjuntiva (doses de 15 mg/dia ou 30 mg/dia) e lítio ou valproato, e cuja incidência em pacientes tratados com essa combinação foi superior à incidência nos pacientes tratados com placebo mais lítio ou valproato.

Tabela 3: Eventos adversos em estudo de curto prazo e controlado por placebo sobre a terapia adjuntiva em pacientes com transtorno bipolar

	Porcentagem de pacientes que relataram reaçãoa
Classe de sistemas de órgãos / Termo preferencial	Aropiprazol + Li ou Val* (N = 253)	Placebo + Li ou Val* (N = 130)
Distúrbios gastrintestinais
Náusea	8	5
Vômito	4	0
Hipersecreção Salivar	4	2
Boca Seca	2	1
Infecções e Infestações
Nasofaringite	3	2
Investigações
Aumento de peso	2	1
Distúrbios do Sitema Nervoso
Acatisia	19	5
Tremores	9	6
Distúrbio Extrapiramidal	5	1
Vertigem	4	1
Sedação	4	2
Transtornos Psiquiátricos
Insônia	8	4
Ansiedade	4	1
Inquietação	2	1

^aReações adversas relatadas por, no mínimo, 2% dos pacientes tratamos com Aripiprazol (substância ativa), exceto por reações adversas com incidência menor ou igual ao placebo.
*Lítio ou Valproato.

Reações adversas relacionadas à dose

Esquizofrenia

As relações de resposta à dose para a incidência de eventos adversos emergentes do tratamento foram avaliadas a partir de quatro estudos em pacientes adultos com esquizofrenia comparando doses fixas variadas (2 mg/dia, 5 mg/dia, 10 mg/dia, 15 mg/dia, 20 mg/dia e 30 mg/dia) de Aripiprazol (substância ativa) ao placebo. Essa análise, estratificada por estudo, indicou que a única reação adversa possivelmente relacionada à dose, e mais notável apenas com 30 mg, foi sonolência [incluindo sedação]; (incidências para o placebo: 7,1%; 10 mg, 8,5%; 15 mg, 8,7%; 20 mg, 7,5%; 30 mg, 12,6%).

Sintomas Extrapiramidais

Esquizofrenia

Em estudos de curto prazo e controlados por placebo em esquizofrenia em adultos, a incidência de eventos relacionados à síndrome extrapiramidal relatados, exceto por eventos relacionados àacatisia, para pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa), foi de 13% versus 12% para placebo. A incidência de eventos relacionados à acatisia para pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) foi de 8% versus 4% para placebo.

Dados coletados objetivamente a partir desses estudos foram reunidos na Escala de Classificação de Simpson Angus (para síndrome extrapiramidal), Escala de Acatisia de Barnes (paraacatisia) e nas Avaliações das Escalas de Movimento Involuntário (para discinesia). Em estudos de esquizofrenia em adultos, os dados coletados objetivamente não apresentaram uma diferença entre Aripiprazol (substância ativa) e placebo, exceto pela Escala de Acatisia de Barnes (Aripiprazol (substância ativa), 0,08; placebo, -0,05).

De maneira semelhante, em um estudo de longo prazo (26 semanas), controlado por placebo, de esquizofrenia em adultos, os dados coletados objetivamente na Escala de Classificação de Simpson Angus (para síndrome extrapiramidal), Escala de Acatisia de Barnes (para agitação motora) e nas Avaliações das Escalas de Movimento Involuntário (para discinesia) não apresentaram diferença entre Aripiprazol (substância ativa) e placebo.

Mania Bipolar

Em estudos de curto prazo e controlados por placebo em mania bipolar em adultos, a incidência de eventos relacionados à síndrome extrapiramidal relatados, exceto por eventos relacionados à acatisia, para pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) em monoterapia, foi de 16% versus 8% para placebo. A incidência de eventos relacionados à acatisia para pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) em monoterapia foi de 13% versus 4% para placebo. Em um estudo de seis semanas, controlado por placebo, em mania bipolar para terapia adjuntiva com lítio ou valproato, a incidência de eventos relacionados à síndrome extrapiramidal relatados, exceto por eventos relacionados à acatisia, para pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) em terapia adjuntiva, foi de 15% versus 8% para placebo em terapia adjuntiva. A incidência de eventos relacionados à acatisia para pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) em terapia adjuntiva foi de 19% versus 5% para placebo em terapia adjuntiva.

Nos estudos de monoterapia de Aripiprazol (substância ativa) em adultos com mania bipolar, a Escala de Classificação de Simpson Angus e a Escala de Acatisia de Barnes demonstraram uma diferença significativa entre Aripiprazol (substância ativa) e placebo (Aripiprazol (substância ativa), 0,50; placebo, -0,01 e Aripiprazol (substância ativa), 0,21; placebo, -0,05). As alterações nas Avaliações das Escalas de Movimento Involuntário foram semelhantes para os grupos de Aripiprazol (substância ativa) e placebo. Em estudos de mania bipolar com Aripiprazol (substância ativa) como terapia adjuntiva com lítio ou valproato, a Escala de Classificação de Simpson Angus e a Escala de Acatisia de Barnes demonstraram uma diferença significativa entre Aripiprazol (substância ativa) e placebo em terapia adjuntiva (Aripiprazol (substância ativa), 0,73; placebo, 0,07 e Aripiprazol (substância ativa), 0,30; placebo, 0,11). As alterações nas Avaliações das Escalas de Movimento Involuntário foram semelhantes para os grupos de Aripiprazol (substância ativa) e placebo em terapia adjuntiva.

Distonia

Efeito da Classe: Sintomas de distonia, contrações anormais prolongadas de conjuntos de músculos, podem ocorrer em indivíduos susceptíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas da distonia incluem: espasmos nos músculos do pescoço, algumas vezes progredindo para compressão da garganta, dificuldade em engolir, dificuldade em respirar e/ou protrusão da língua. Esses sintomas podem ocorrer a doses baixas, mas sua frequência e sua gravidade aumentam com uma concentração maior e a doses mais altas da primeira geração de drogas antipsicóticas. Um risco elevado de distonia aguda é observado em grupos de homens e indivíduos mais jovens.

Ganho de Peso

Em estudos de quatro a seis semanas em adultos com esquizofrenia, houve uma leve diferença no ganho de peso médio entre pacientes recebendo Aripiprazol (substância ativa) e placebo (+0,7 kg versus -0,05 kg, respectivamente) e também foi observada diferença na proporção de pacientes que atendiam ao critério de ganho de peso ?7% do peso corporal [Aripiprazol (substância ativa) (8%) comparado a placebo (3%)]. Em estudos de três semanas de monoterapia de Aripiprazol (substância ativa) em adultos com mania, o ganho de peso médio para pacientes recebendo Aripiprazol (substância ativa) e placebo foi de 0,1 kg versus 0,0 kg, respectivamente. A proporção de pacientes que atenderam ao critério de ganho de peso ? 7% do peso corporal foi de 2% com Aripiprazol (substância ativa) em comparação a 3% com placebo. No estudo de seis semanas em Mania com Aripiprazol (substância ativa) como terapia adjuntiva com lítio ou valproato, o ganho de peso médio para os pacientes recebendo Aripiprazol (substância ativa) e placebo foi de 0,6 kg versus 0,2 kg, respectivamente. A proporção de pacientes que atenderam ao critério de ganho de peso ? 7% do peso corporal foi de 3% com Aripiprazol (substância ativa) em comparação a 4% com placebo em terapia adjuntiva.

A Tabela 6 fornece os resultados na alteração de peso de um estudo de longo prazo (26 semanas), controlado por placebo, de Aripiprazol (substância ativa) em adultos com esquizofrenia, a alteração média a partir da linha basal e as proporções de pacientes que atenderam ao critério de ganho de peso ? 7% o peso corporal relativo à linha basal, categorizado pelo índice de massa corporal (IMC) na linha basal. Apesar de não haver aumento no peso médio, o grupo de Aripiprazol (substância ativa) tendeu a apresentar mais pacientes com um ganho de peso ? 7%.

Tabela 6. Resultados na alteração de peso categorizads pelo índice de massa corporal na linha basal: estudo controlado por placebo em esquizofrenia, amostra de segurança

A Tabela 7 fornece os resultados na alteração de peso de um estudo de longo prazo (52 semanas) de Aripiprazol (substância ativa) em adultos com esquizofrenia, a alteração média a partir da linha basal e as proporções de pacientes que atenderam ao critério de ganho de peso ? 7% o peso corporal relativo à linha basal, categorizado pelo índice de massa corporal (IMC) na linha basal:

Tabela 7. Resultados na alteração de peso categorizados pelo índice de massa corporal na linha basal: estudo controlado ativamente em esquizofrenia, amostra de segurança

Achados adicionais observados em estudos clínicos

Reações adversas em estudo de longo prazo, duplo-cegos e controlados por placebo

As reações adversas relatadas em um estudo duplo-cego de 26 semanas, comparando Aripiprazol (substância ativa) e placebo em pacientes com esquizofrenia, foram em geral consistentes com aquelas relatadas em estudos de curto prazo e controlados por placebo, exceto por uma incidência maior de tremores [8% (12/153) para Aripiprazol (substância ativa) versus 2% (3/153) para placebo]. Neste estudo, a maioria dos casos de tremores teve intensidade leve (8/12 leve e 4/12 moderada), ocorreu no início da terapia (9/12 ? 49 dias) e apresentou duração limitada (7/12 ? 10 dias). Em casos raros, os tremores levaram à descontinuação (<1%) de Aripiprazol (substância ativa). Ademais, em um estudo de longo prazo (52 semanas), controlado por medicamento ativo, a incidência de tremores foi de 5% (40/859) para Aripiprazol (substância ativa). Um perfil semelhante foi observado em um estudo de longo prazo com transtorno bipolar.

Outras reações adversas observadas durante a avaliação pré-comercialização de Aripiprazol (substância ativa)

Abaixo pode ser encontrada uma relação dos termos do MedDRA que refletem as reações adversas como definidas em reações adversas, relatadas por pacientes tratados com Aripiprazol (substância ativa) oral em doses múltiplas ? 2 mg/dia durante qualquer fase de um estudo no banco de dados de 13.543 pacientes adultos.

Todos os eventos avaliados como possíveis reações adversas foram incluídos, exceto pelos eventos mais frequentes. Além disso, reações adversas médica ou clinicamente significativas, em especial aquelas provavelmente mais úteis para o médico responsável pela prescrição, ou que apresentam plausibilidade farmacológica, também foram incluídas. Eventos já listados em outras partes de reações adversas, ou aqueles mencionados em advertências e precauções ou superdose foram excluídos. Apesar de as reações relatadas terem ocorrido durante o tratamento com Aripiprazol (substância ativa), elas não foram necessariamente causadas pelo medicamento.

Os eventos são, ainda, categorizados pela classe de sistemas de órgãos e listados em frequência decrescente de acordo com as definições abaixo:

• - Comum (frequente): ocorreram em ? 1/100 e < 1/10 dos pacientes (apenas aqueles ainda não listados nos resultados tabelados de estudos controlados por placebo aparecem nessa relação);
• - Incomum (infrequente): ocorreram em ? 1/1000 e < 1/100 dos pacientes;
• - Raro: ocorreram em ? 1/10000 e < 1/1000 dos pacientes.

Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo

Incomuns:

Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Distúrbios cardíacos

Incomuns:

Bradicardia, palpitações, insuficiência cardiopulmonar, infarto do miocárdio, parada cardiorrespiratória, bloqueio atrioventricular, extrassístoles, taquicardia sinusal, fibrilação atrial, angina pectoris, isquemia miocárdica.

Raros:

Flutter atrial, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular.

Distúrbios oculares

Incomuns:

Fotofobia, diplopia, edema na pálpebra, fotopsia.

Distúrbios gastrintestinais

Incomuns:

Diarreia, doença do refluxo gastroesofágico, edema de língua, esofagite.

Raro:

Pancreatite.

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Comuns:

Astenia, edema periférico, dor no peito, pirexia, irritabilidade; Incomuns – edema facial, angioedema, sede.

Raro:

Dipotermia.

Distúrbios hepatobiliares

Raros:

Hepatite, icterícia.

Distúrbios do sistema imunológico

Incomum:

Hipersensibilidade.

Lesões, intoxicação e complicações do procedimento

Comum:

Queda.

Incomum:

Automutilação.

Raro:

Insolação.

Investigações

Comuns:

Redução do peso, creatinofosfoquinase elevada.

Incomuns:

Enzima hepática elevada, glicose sérica elevada, prolactina sérica elevada, ureia sérica elevada, prolongamento do QT no eletrocardiograma, creatinina sérica elevada, bilirrubina sérica elevada.

Raros:

Lactato desidrogenase sérico elevada, hemoglobina glicosilada elevada, gama glutamil transferase elevada.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Comum:

Apetite reduzido.

Incomuns:

Hiperlipidemia, anorexia, diabetes mellitus (incluindo insulina sérica elevada, tolerância a carboidratos reduzida, diabetes mellitus não dependente de insulina, tolerância à glicose prejudicada, glicosúria, glicose na urina, glicose presente na urina), hiperglicemia, hipocalemia, hiponatremia, hipoglicemia, polidipsia.

Raro:

Cetoacidose diabética.

Distúrbio musculoesquelético e do tecido conjuntivo

Incomuns:

Rigidez muscular, fraqueza muscular, compressão muscular, mobilidade reduzida.

Raro:

Rabdomiólise.

Distúrbios do sistema nervoso

Comum:

Coordenação anormal, discinesia.

Incomuns:

Distúrbio na fala, parkinsonismo, comprometimento da memória, rigidez de roda dentada, acidente vascular cerebral, hipocinesia, discinesia tardia, hipotonia, mioclonia, hipertonia, acinesia, bradicinesia.

Raros:

Convulsão de grande mal, coreoatetose.

Transtornos psiquiátricos

Comum:

Ideação suicida.

Incomuns:

Agressividade, perda da libido, tentativa de suicídio, hostilidade, libido elevada, raiva, anorgasmia, delírios, automutilação intencional, suicídio concluído, tique, ideação homicida.

Raros:

Catatonia, sonambulismo.

Distúrbios renais e urinários:

Incomuns:

Retenção urinária, poliúria, noctúria.

Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas:

Incomuns:

Menstruação irregular, disfunção erétil, amenorreia, dor nas mamas.

Raros:

Ginecomastia, priapismo.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Comuns:

Congestão nasal, dispneia, pneumonia por aspiração.

Distúrbios cutâneos e subcutâneos:

Comuns:

Rash (incluindo rash eritematoso, esfoliativo, generalizado, macular, maculopapular, papular; dermatite acneiforme, alérgica, de contato, esfoliativa, seborréica, neurodermatite e erupção medicamentosa), hiperidrose.

Incomuns:

Prurido, reação fotossensível, alopecia, urticária.

Distúrbios vasculares

Comum:

Hipertensão.

Incomum:

Hipotensão.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas abaixo foram identificadas durante o uso após a aprovação de Aripiprazol (substância ativa). Em razão de essas reações serem relatadas voluntariamente por uma população de tamanho indeterminado, nem sempre é possível estabelecer uma relação causal com a exposição à droga: ocorrências raras de reação alérgica (reação anafilática, angioedema, laringoespasmo, prurido/urticária ou espasmo orofaríngeo) e oscilação da glicose sérica.

Aripiprazol
Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999

Apresentações

Comprimido de 10 mg: embalagem com 10 comprimidos. Comprimido de 15 mg: embalagem com 10 e 30 comprimidos. Comprimido de 20 mg: embalagem com 10 e 30 comprimidos. Comprimido de 30 mg: embalagem com 30 comprimidos.

VIA ORAL / USO ADULTO

Composição

Cada comprimido de 10 mg contém:

• aripiprazol - 10 mg
• Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, óxido férrico vermelho, hipromelose, amido, estearato de magnésio, água purificada q.s.p.... 1 comprimido

Cada comprimido de 15 mg contém:

• aripiprazol - 15 mg
• Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, óxido férrico vermelho, hipromelose, amido, estearato de magnésio, água purificada q.s.p.... 1 comprimido

Cada comprimido de 20 mg contém:

• aripiprazol - 20 mg
• Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, óxido férrico vermelho, hipromelose, amido, estearato de magnésio, água purificada q.s.p.... 1 comprimido

Cada comprimido de 30 mg contém:

• aripiprazol - 30 mg
• Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, óxido férrico vermelho, hipromelose, amido, estearato de magnésio, água purificada q.s.p.... 1 comprimido

Em virtude dos efeitos principais de Aripiprazol (substância ativa) sobre o sistema nervoso central, deve-se ter cautela quando Aripiprazol (substância ativa) for administrado em combinação com álcool ou outras drogas com ação central.

Devido ao seu antagonismo do receptor alfa adrenérgico, Aripiprazol (substância ativa) possui o potencial de intensificar os efeitos de certos agentes anti-hipertensivos.

Potencial de outras drogas afetarem Aripiprazol (substância ativa)

Aripiprazol (substância ativa) não é um substrato das enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2E1. Aripiprazol (substância ativa) também não sofre glicuronidação direta. Isto sugere que uma interação de Aripiprazol (substância ativa) com inibidores ou indutores dessas enzimas, ou outros fatores, como tabagismo, seja improvável.

CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pelo metabolismo de Aripiprazol (substância ativa). Os agentes indutores de CYP3A4 (como carbamazepina) podem causar uma elevação no clearance de Aripiprazol (substância ativa) e redução nos níveis séricos. Inibidores de CYP3A4 (como cetoconazol) ou CYP2D6 (como quinidina, fluoxetina ou paroxetina) podem inibir a eliminação de Aripiprazol (substância ativa) e causar elevação nos níveis séricos.

Cetoconazol e outros inibidores de CYP3A4

A coadministração de cetoconazol (200 mg/dia por quatorze dias) com uma dose única de 15 mg de Aripiprazol (substância ativa) elevou a AUC de Aripiprazol (substância ativa) e de seu metabólito ativo em 63% e 77%, respectivamente. O efeito de uma dose mais alta de cetoconazol (400 mg/dia) não foi estudado.

Quando cetoconazol é administrado concomitantemente com Aripiprazol (substância ativa), a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser reduzida para a metade de sua dose normal. Espera-se que outros inibidores fortes de CYP3A4 (itraconazol) tenham efeitos similares e necessitem de reduções semelhantes na dose; inibidores moderados (eritromicina, suco de toranja [grapefruit, em inglês]) não foram estudados. Quando um inibidor de CYP3A4 for retirado da terapia combinada, a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser elevada.

Quinidina e outros inibidores de CYP2D6

A coadministração de uma dose única de 10 mg de Aripiprazol (substância ativa) com quinidina (166 mg/dia por treze dias), um potente inibidor de CYP2D6, elevou a AUC de Aripiprazol (substância ativa) em 112%, mas reduziu a AUC de seu metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol (substância ativa), em 35%. A dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser reduzida para a metade de sua dose normal quando quinidina for administrada concomitantemente com Aripiprazol (substância ativa).

Espera-se que outros inibidores significativos de CYP2D6, como fluoxetina ou paroxetina, tenham efeitos similares e levem a reduções semelhantes da dose. Quando um inibidor de CYP2D6 for retirado da terapia combinada, a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser elevada.

Carbamazepina e outros indutores de CYP3A4

A coadministração de carbamazepina (200 mg, duas vezes ao dia), um indutor potente de CYP3A4, com Aripiprazol (substância ativa) (30 mg/dia) resultou em uma redução aproximada de 70% nos valores da C_máx e AUC de Aripiprazol (substância ativa) e seu metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol (substância ativa). Quando carbamazepina é adicionada à terapia com Aripiprazol (substância ativa), a dose deste deve ser dobrada.

Aumentos adicionais na dose devem ser baseados na avaliação clínica. Quando carbamazepina for retirada da terapia combinada, a dose de Aripiprazol (substância ativa) deve ser reduzida.

Potencial de Aripiprazol (substância ativa) afetar outras drogas

Há baixa probabilidade de Aripiprazol (substância ativa) causar interações farmacocinéticas clinicamente importantes com drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450. Em estudos in vivo, doses entre 10 mg/dia e 30 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) não apresentaram efeito significativo no metabolismo por substratos de CYP2D6 (dextrometorfano), CYP2C9 (varfarina), CYP2C19 (omeprazol, varfarina) e CYP3A4 (dextrometorfano). Além disso, Aripiprazol (substância ativa) e dehidro-Aripiprazol (substância ativa) não apresentaram potencial para alterar o metabolismo mediado por CYP1A2 in vitro.

Não foram observados efeitos de Aripiprazol (substância ativa) sobre a farmacocinética de lítio ou valproato.

Álcool

Não houve diferença significativa entre Aripiprazol (substância ativa) administrado concomitantemente com etanol e placebo coadministrado com etanol sobre o desempenho das habilidades motoras totais ou sobre as respostas a estímulos em indivíduos saudáveis. Como ocorre com a maior parte dos medicamentos psicoativos, os pacientes devem ser alertados para evitar ingerir álcool durante o tratamento com Aripiprazol (substância ativa).

Drogas sem interações clinicamente importantes com Aripiprazol (substância ativa)

Famotidina

A coadministração de Aripiprazol (substância ativa) (em uma dose única de 15 mg) com uma dose única de 40 mg do antagonista de H2, famotidina, um bloqueador potente do ácido gástrico, reduziu a solubilidade de Aripiprazol (substância ativa) e, consequentemente, sua taxa de absorção, reduzindo em 37% e 21% a C_máx de Aripiprazol (substância ativa) e dehidro-Aripiprazol (substância ativa), respectivamente, e em 13% e 15% a extensão de absorção (AUC), respectivamente.

Não é necessário ajuste na dosagem de Aripiprazol (substância ativa) quando administrado concomitantemente a famotidina.

Valproato

Quando valproato (500 mg/dia – 1500 mg/dia) e Aripiprazol (substância ativa) (30 mg/dia) foram administrados concomitantemente, a C_máx e a AUC de Aripiprazol (substância ativa) no estado de equilíbrio foram reduzidas em 25%. Não é necessário ajuste na dosagem de Aripiprazol (substância ativa) quando administrado concomitantemente ao valproato. Quando Aripiprazol (substância ativa) (30 mg/dia) e valproato (1000 mg/dia) foram administrados concomitantemente, no estado de equilíbrio não houve alterações clinicamente significativas na C_máx ou AUC de valproato. Não é necessário ajuste na dosagem de valproato quando administrado concomitantemente ao Aripiprazol (substância ativa).

Lítio

Uma interação farmacocinética entre Aripiprazol (substância ativa) e lítio é improvável em virtude deste último não se ligar a proteínas plasmáticas, não ser metabolizado e ser quase que totalmente excretado inalterado na urina. A coadministração de doses terapêuticas de lítio (1200 mg/dia – 1800 mg/dia) por vinte e um dias com Aripiprazol (substância ativa) (30 mg/dia) não resultou em alterações clinicamente significativas na farmacocinética de Aripiprazol (substância ativa) ou de seu metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol (substância ativa) (C_máx e AUC tiveram elevação inferior a 20%). Não é necessário ajuste na dosagem de Aripiprazol (substância ativa) quando administrado concomitantemente a lítio. A coadministração de Aripiprazol (substância ativa) (30 mg/dia) com lítio (900 mg/dia) não resultou em alterações clinicamente significativas na farmacocinética do lítio.

Não é necessário ajuste na dosagem de lítio quando administrado concomitantemente ao Aripiprazol (substância ativa).

Lamotrigina

A coadministração entre 10 mg/dia e 30 mg/dia de doses orais de Aripiprazol (substância ativa) por quatorze dias a pacientes com transtorno bipolar do tipo I não apresentou efeitos sobre a farmacocinética no estado de equilíbrio entre 100 mg/dia e 400 mg/dia de lamotrigina, um substrato da UDP - glucuronosiltransferase 1A4. Não é necessário ajuste na dosagem de lamotrigina quando Aripiprazol (substância ativa) for incluído na terapia com lamotrigina.

Dextrometorfano

Aripiprazol (substância ativa) a doses entre 10 mg/dia e 30 mg/dia por quatorze dias não apresentou efeito sobre a O-dealquilação de dextrometorfano ao seu metabólito principal, dextrorfano, uma via dependente da atividade de CYP2D6. Aripiprazol (substância ativa) também não apresentou efeito sobre a N-demetilação de dextrometorfano ao seu metabólito 3-metoximorfinano, uma via dependente da atividade de CYP3A4.

Não é necessário ajuste na dosagem de dextrometorfano quando administrado concomitantemente a Aripiprazol (substância ativa).

Varfarina

A dose de 10 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) por quatorze dias não apresentou efeito sobre a farmacocinética de R-varfarina e S-varfarina ou sobre o ponto final da farmacodinâmica da Razão Normalizada Internacional, indicando ausência de efeito clinicamente relevante de Aripiprazol (substância ativa) sobre o metabolismo de CYP2C9 e CYP2C19 ou sobre a ligação de varfarina à proteínas plasmáticas de alta afinidade. Não é necessário ajuste na dosagem de varfarina quando administrada concomitantemente a Aripiprazol (substância ativa).

Omeprazol

A dose de 10 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) por quinze dias não apresentou efeito sobre a farmacocinética de uma dose única de 20 mg de omeprazol, um substrato de CYP2C19, em indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste na dosagem de omeprazol quando administrado concomitantemente a Aripiprazol (substância ativa).

Anormalidades em testes laboratoriais

Uma comparação entre grupos em estudos de três a seis semanas e controlados por placebo em adultos não revelou diferenças medicamente importantes entre os grupos de Aripiprazol (substância ativa) e placebo nas proporções de pacientes apresentando alterações potencial e clinicamente significativas nos parâmetros de rotina de bioquímica sérica, hematologia ou análise de urina. De maneira semelhante, não foram observadas diferenças entre Aripiprazol (substância ativa) e placebo na incidência de descontinuações em razão de alterações na bioquímica sérica, hematologia ou análise de urina em pacientes adultos.

Em um estudo de longo prazo (26 semanas) controlado por placebo, não foram observadas diferenças medicamente importantes entre os pacientes recebendo Aripiprazol (substância ativa) e aqueles recebendo placebo na alteração média a partir da linha basal nos valores de prolactina, glicose em jejum, triglicérides, HDL, LDL ou colesterol total.

Alterações no ECG

Comparações entre grupos para a análise conjunta de estudos controlados por placebo em pacientes com esquizofrenia e mania bipolar não revelaram diferenças significativas entre Aripiprazol (substância ativa) oral e placebo na proporção de pacientes apresentando alterações potencialmente importantes nos parâmetros do ECG.

Aripiprazol (substância ativa) foi associado a uma elevação mediana na frequência cardíaca de duas batidas por minuto, em comparação à ausência de elevação entre pacientes recebendo placebo.

Interação com nicotina

A avaliação farmacocinética da população não revelou diferenças farmacocinéticas significativas entre fumantes e não fumantes.

Aripiprazol (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Resultados de eficácia

Esquizofrenia

A eficácia de Aripiprazol (substância ativa) no tratamento de esquizofrenia foi avaliada em cinco estudos de curta duração (4 e 6 semanas), controlados por placebo, em pacientes hospitalizados com recidiva aguda, os quais predominantemente atendiam os critérios do DSM-III/IV para esquizofrenia. Quatro dos cinco estudos foram capazes de distinguir Aripiprazol (substância ativa) do placebo, exceto por um estudo (o menor). Três desses estudos também incluíam um grupo de controle ativo consistindo em risperidona (um estudo) ou haloperidol (dois estudos). No entanto, eles não foram desenhados para permitir uma comparação entre Aripiprazol (substância ativa) e os comparadores ativos.

Nos quatro estudos positivos para Aripiprazol (substância ativa), quatro medidas primárias foram utilizadas para avaliar os sinais e sintomas psiquiátricos. A Escala da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) é um inventário com múltiplos itens de psicopatologia geral utilizados para avaliar os efeitos do tratamento sobre a esquizofrenia. A subescala positiva da PANSS é um subconjunto de itens na PANSS que classifica sete sintomas positivos de esquizofrenia (delírios, desorganização conceitual, comportamento alucinatório, excitação, grandiosidade, desconfiança/perseguição e hostilidade).

A subescala negativa da PANSS é um subconjunto de itens na PANSS que classifica sete sintomas negativos de esquizofrenia (embotamento afetivo, apatia, relacionamento insatisfatório, afastamento social passivo, dificuldade de pensamento abstrato, falta de espontaneidade/fluência no discurso, pensamento estereotipado). A avaliação da Impressão Clínica Global (CGI) reflete a impressão de um observador qualificado e totalmente familiar com manifestações de esquizofrenia acerca do estado clínico geral do paciente.

Em um estudo de quatro semanas (n= 414) para comparação de duas doses fixas de Aripiprazol (substância ativa) (15 mg/dia ou 30 mg/dia) ao placebo, as doses de Aripiprazol (substância ativa) foram superiores ao placebo na classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS e classificação de gravidade da CGI. Além disso, a dose de 15 mg foi superior ao placebo na subescala negativa da PANSS.

Em um estudo de quatro semanas (n= 404) para comparação de duas doses fixas de Aripiprazol (substância ativa) (20 mg/dia ou 30 mg/dia) ao placebo, as doses de Aripiprazol (substância ativa) foram superiores ao placebo na classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS, subescala negativa da PANSS e classificação de gravidade da CGI.

Em um estudo de seis semanas (n= 420) para comparação de três doses fixas de Aripiprazol (substância ativa) (10 mg/dia, 15 mg/dia ou 20 mg/dia) ao placebo, as doses de Aripiprazol (substância ativa) foram superiores ao placebo na classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS e subescala negativa da PANSS.

Em um estudo de seis semanas (n= 367) para comparação de três doses fixas de Aripiprazol (substância ativa) (2 mg/dia, 5 mg/dia ou 10 mg/dia) ao placebo, a dose de 10 mg de Aripiprazol (substância ativa) foi superior ao placebo na classificação total da PANSS, a medição primária do resultado do estudo. As doses de 2 mg e 5 mg não demonstraram superioridade ao placebo na medição primária do resultado.

Em um quinto estudo, um estudo de quatro semanas (n= 103) para comparação de Aripiprazol (substância ativa) na faixa entre 5 mg/dia e 30 mg/dia ao placebo, o Aripiprazol (substância ativa) foi diferente do placebo de forma significativa apenas em uma análise de pacientes responsivos com base na classificação de gravidade da CGI, um resultado primário para aquele estudo.

Desta maneira, a eficácia das doses diárias de 10 mg, 15 mg, 20 mg e 30 mg foi estabelecida em dois estudos para cada dose. Entre essas doses, não houve evidência de que os grupos de doses mais altas ofereceram qualquer vantagem sobre o grupo de dose mais baixa desses estudos.

Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma evidência clara de resposta diferenciada com relação à idade, sexo ou raça.

Um estudo de longo prazo incluiu 310 pacientes hospitalizados ou ambulatoriais que atendiam os critérios do DSM-IV para esquizofrenia e que eram estáveis com relação ao histórico e aos sintomas com o uso de outros medicamentos antipsicóticos pelo período de 3 meses ou mais. Esses pacientes tiveram seus medicamentos antipsicóticos descontinuados e foram randomizados para 15 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) ou placebo por até 26 semanas de observação para recidiva. A recidiva durante a fase duplo-cega foi definida como uma pontuação de melhora da CGI ? 5 (piora mínima), pontuações ? 5 (moderadamente grave) nos itens de hostilidade ou atitude não cooperativa da PANSS, ou aumento ? 20% na pontuação total da PANSS. Os pacientes que receberam 15 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) apresentaram um tempo significativamente maior até a recidiva nas 26 semanas subsequentes, em comparação àqueles que receberam placebo.

Transtorno Bipolar

Monoterapia:

A eficácia de Aripiprazol (substância ativa) no tratamento agudo de episódios maníacos foi estabelecida em quatro estudos de três semanas controlados por placebo em pacientes hospitalizados que atendiam os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I com episódios de mania ou mistos. Esses estudos incluíram pacientes com ou sem traços psicóticos, e dois dos estudos incluíram também pacientes cicladores rápidos ou não.

O instrumento primário utilizado na avaliação de sintomas maníacos foi a escala de classificação de sintomas maníacos Y-MRS (Young Mania Rating Scale), uma escala com 11 itens para classificação clínica utilizada tradicionalmente na avaliação do grau de sintomatologia maníaca (irritabilidade, comportamento agressivo/disruptivo, sono, euforia, fala, atividade aumentada, interesse sexual, transtorno da fala/pensamento, conteúdo de pensamento, aparência e discernimento) em uma variação entre 0 (sem traços maníacos) e 60 (pontuação máxima). Um instrumento secundário fundamental foi a classificação da Impressão Clínica Global - Bipolar (CGI-BP).

Em quatro estudos positivos de três semanas, controlados por placebo (n= 268; n= 248; n= 480; n= 485), os quais avaliaram Aripiprazol (substância ativa) na faixa entre 15 mg e 30 mg uma vez ao dia (com uma dose inicial de 15 mg/dia em dois estudos e 30 mg/dia nos outros dois estudos), Aripiprazol (substância ativa) foi superior ao placebo na redução da pontuação total da Y- RS e da pontuação da Escala de Gravidade da Doença pela CGI-BP (mania). Em dois estudos com uma dose inicial de 15 mg/dia, 48% e 44% dos pacientes recebiam 15 mg/dia no endpoint. Em dois estudos com uma dose inicial de 30 mg/dia, 86% e 85% dos pacientes recebiam 30 mg/dia no endpoint.

Foi conduzido um estudo em pacientes que atendiam os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I com um episódio maníaco ou misto recente, que haviam sido estabilizados no Aripiprazol (substância ativa) aberto e que mantiveram uma resposta clínica por, no mínimo, seis semanas. A primeira fase desse estudo foi um período de estabilização aberta no qual pacientes hospitalizados e ambulatoriais foram estabilizados clinicamente e então mantidos em Aripiprazol (substância ativa) aberto (15 mg/dia ou 30 mg/dia, com uma dose inicial de 30 mg/dia) por, no mínimo, seis semanas consecutivas. 161 pacientes ambulatoriais foram randomizados a seguir de maneira duplo-cega para a mesma dose de Aripiprazol (substância ativa) recebida enquanto estavam no final do período de estabilização e manutenção, ou para placebo.

Eles foram então monitorados quanto a recidivas maníacas ou depressivas. Durante a fase de randomização, o Aripiprazol (substância ativa) foi superior ao placebo no tempo até o número de recidivas afetivas combinadas (maníacas e depressivas), desfechos primários para esse estudo. A maioria dessas recidivas foi decorrente mais de sintomas maníacos do que de depressivos. Não há dados suficientes para saber se Aripiprazol (substância ativa) é eficaz em retardar o tempo até a ocorrência de depressão em pacientes com transtorno bipolar do tipo I.

Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma evidência clara de resposta diferencial com relação à idade e sexo; no entanto, houve quantidade insuficiente de pacientes de cada um dos grupos étnicos para avaliar de forma adequada as diferenças intergrupais.

Terapia Adjuntiva:

A eficácia de Aripiprazol (substância ativa) adjuntiva com lítio ou valproato concomitantes no tratamento de episódios maníacos ou mistos foi estabelecida em um estudo de seis semanas, controlado por placebo (n= 384), com uma fase de duas semanas de monoterapia com introdução de estabilizador de humor em pacientes adultos que atendem os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I. Esse estudo incluiu pacientes com episódios maníacos ou mistos, e com ou sem traços psicóticos.

Os pacientes foram introduzidos no lítio (0,6 mEq/L a 1,0 mEq/L) ou valproato (50 ?g/mL a 125 ?g/mL) abertos a níveis séricos terapêuticos e permaneceram em doses estáveis por duas semanas. No final de duas semanas, os pacientes que demonstravam resposta inadequada (melhora na pontuação total da YMRS ?16 e ?25%) a lítio ou valproato foram randomizados para receber Aripiprazol (substância ativa) (15 mg/dia ou elevação para 30 mg/dia logo no dia 7) ou placebo como terapia adjuntiva ao lítio ou valproato abertos.

Na fase controlada por placebo de seis semanas, o Aripiprazol (substância ativa) adjuntivo iniciado a 15 mg/dia com lítio ou valproato concomitante (em uma faixa terapêutica de 0,6 mEq/L a 1,0 mEq/L ou 50 ?g/mL a 125 ?g/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato com placebo adjuntivo na redução da pontuação total da Y-MRS e na pontuação da Gravidade da Enfermidade pela CGI-BP (mania). 71% dos pacientes que receberam valproato concomitantemente e 62% pacientes que receberam lítio da mesma forma estavam na dose de 15 mg/dia no endpoint de seis semanas.

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Características farmacológicas

Descrição

O Aripiprazol (substância ativa) é o 7-[4-4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi]-3,4-dihidrocarbostiril. A fórmula empírica é C23H27Cl2N3O2 e seu peso molecular é 448,38. Sua estrutura química é:

Mecanismo de Ação

O mecanismo de ação do Aripiprazol (substância ativa), como ocorre com outras drogas eficazes no tratamento de esquizofrenia e transtorno bipolar, é desconhecido. No entanto, foi proposto que a eficácia do Aripiprazol (substância ativa) é mediada por uma combinação da atividade agonista parcial nos receptores D2 e 5-HT1A e da atividade antagonista nos receptores 5-HT2A. Interações com outros receptores fora D2, 5-HT1A e 5-HT 2A podem explicar alguns dos outros efeitos clínicos de Aripiprazol (substância ativa) (por ex., hipotensão ortostática observada com o Aripiprazol (substância ativa) pode ser explicada por sua atividade antagonista nos receptores adrenérgicos alfa-1).

Farmacodinâmica

O Aripiprazol (substância ativa) apresenta grande afinidade com os receptores D2 e D3 de dopamina, e 5-HT1A e 5-HT2A de serotonina (valores Ki de 0,34 nM, 0,8 nM, 1,7 nM e 3,4 nM, respectivamente), afinidade moderada com os receptores D4 de dopamina, 5-HT2C e 5-HT7 de serotonina, alfa-1 adrenérgico e H1 de histamina (valores Ki de 44 nM, 15 nM, 39 nM, 57 nM e 61 nM, respectivamente) e afinidade moderada com os sítios de recaptação da serotonina (Ki=98 nM). O Aripiprazol (substância ativa) não apresenta afinidade relevante com os receptores muscarínicos colinérgicos (CI50 > 1000 nM). Aripiprazol (substância ativa) age como agonista parcial dos receptores D2 de dopamina e 5-HT1A de serotonina e como antagonista do receptor 5-HT2A de serotonina.

Farmacocinética

A atividade de Aripiprazol (substância ativa) é principalmente devida à droga inalterada, Aripiprazol (substância ativa), e em menor medida ao seu metabólito principal, dehidro-Aripiprazol (substância ativa), que demonstrou afinidade com os receptores D2 similar à da droga inalterada, representando 40% da exposição da droga inalterada no plasma. As meias-vidas médias de eliminação são de aproximadamente 75 horas e 94 horas para o Aripiprazol (substância ativa) e dehidro-Aripiprazol (substância ativa), respectivamente. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas em até 14 dias da dosagem das duas porções ativas. O acúmulo de Aripiprazol (substância ativa) é previsível a partir da farmacocinética de dose única. No estado de equilíbrio, a farmacocinética do Aripiprazol (substância ativa) é proporcional à dose. A eliminação de Aripiprazol (substância ativa) é feita predominantemente por meio do metabolismo hepático envolvendo duas isoenzimas P450, CYP2D6 e CYP3A4.

Absorção

O Aripiprazol (substância ativa) é bem absorvido após a administração do comprimido, com concentrações de pico no plasma ocorrendo entre 3 e 5 horas; a biodisponibilidade oral absoluta da formulação do comprimido é de 87%. Aripiprazol (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração do comprimido de Aripiprazol (substância ativa) 15 mg com uma refeição padrão com alto teor de gordura não afetou de modo significativo a C_máx ou AUC (Área Sob a Curva) de Aripiprazol (substância ativa) ou seu metabólito ativo dehidro-Aripiprazol (substância ativa), mas retardou o T_máx em 3 horas para o Aripiprazol (substância ativa) e 12 horas para o dehidro-Aripiprazol (substância ativa).

Distribuição

O volume da distribuição no estado de equilíbrio de Aripiprazol (substância ativa) após a administração intravenosa é alto (404 L ou 4,9 L/kg), indicando distribuição extravascular extensiva. Em concentrações terapêuticas, a ligação do Aripiprazol (substância ativa) e seu metabólito principal a proteínas séricas, principalmente albumina, é superior a 99%. Em voluntários humanos adultos que receberam entre 0,5 mg/dia e 30 mg/dia de Aripiprazol (substância ativa) por 14 dias, houve uma ocupação do receptor D2 dependente da dose, indicando penetração cerebral do Aripiprazol (substância ativa) em humanos.

Metabolismo e Eliminação

O Aripiprazol (substância ativa) é metabolizado principalmente por três vias de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação e N-dealquilação. Com base em estudos in vitro, as enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pela desidrogenação e hidroxilação de Aripiprazol (substância ativa), e a N-dealquilação é catalisada pela CYP3A4.

O Aripiprazol (substância ativa) é a porção ativa predominante da droga na circulação sistêmica. No estado de equilíbrio, o dehidro-Aripiprazol (substância ativa), o qual é o metabólito ativo, representa cerca de 40% da AUC de Aripiprazol (substância ativa) no plasma.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência Renal

Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina <30 mL/min), a C_máx de Aripiprazol (substância ativa) (administrado em uma dose única de 15 mg) e de dehidro-Aripiprazol (substância ativa) aumentou em 36% e 53%, respectivamente, mas a AUC foi 15% menor para o Aripiprazol (substância ativa) e 7% maior para o dehidro-Aripiprazol (substância ativa). A excreção renal de Aripiprazol (substância ativa) e dehidro-Aripiprazol (substância ativa) inalterados é inferior a 1% da dose. Não é necessário ajuste da dose em indivíduos com insuficiência renal.

Insuficiência Hepática

Em um estudo de dose única (15 mg de Aripiprazol (substância ativa)) em indivíduos com graus variáveis de cirrose hepática (Classes Child-Pugh A, B e C), a AUC de Aripiprazol (substância ativa), em comparação a indivíduos saudáveis, aumentou em 31% na insuficiência hepática leve, 8% na insuficiência hepática moderada e diminuiu 20% na insuficiência hepática grave. Não foi necessário ajuste da dose em nenhuma dessas diferenças.

Sexo

A C_máx e a AUC de Aripiprazol (substância ativa) e seu metabólito ativo, dehidro-Aripiprazol (substância ativa), são de 30% a 40% maiores em mulheres do que em homens e, equivalentemente, o clearance oral aparente de Aripiprazol (substância ativa) é menor nas mulheres. No entanto, essas diferenças são explicadas basicamente pelas diferenças no peso corporal (25%) entre homens e mulheres. Não há recomendação de ajuste de dose com base no sexo.

Raça

Apesar de não ter sido conduzido um estudo farmacocinético específico para investigar os efeitos da raça sobre a disposição de Aripiprazol (substância ativa), a avaliação farmacocinética da população não revelou evidência de diferenças relacionadas à raça clinicamente significativas na farmacocinética de Aripiprazol (substância ativa). Não há recomendação de ajuste de dose com base na raça.

Tabagismo

Com base em estudos com enzimas hepáticas humanas in vitro, o Aripiprazol (substância ativa) não é um substrato para CYP1A2 e também não sofre glicuronidação direta. Por isso, o tabagismo não deve apresentar efeito sobre a farmacocinética de Aripiprazol (substância ativa).

De forma consistente com esses resultados in vitro, a avaliação farmacocinética da população não revelou diferenças significativas na farmacocinética entre fumantes e não fumantes. Não há recomendação de ajuste de dose com base no tabagismo.

Conserve este medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30oC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Características físicas e organolépticas
10 mg: comprimido rosado, oval, biconvexo, com a inscrição “A10” em uma das faces.
15 mg: comprimido rosado, redondo, biconvexo, com a inscrição “A15” em uma das faces. 20 mg: comprimido rosado, redondo, biconvexo, com a inscrição “A20” em uma das faces. 30 mg: comprimido rosado, oval, biconvexo, com a inscrição “A30” em uma das faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA MS 1.5649.0007
Farm. Resp.: Marcel Lima Patrão
CRF-SP no 46.507

Número do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide cartucho.

Fabricado por:
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