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Para que serve

- É utilizado no tratamento de doenças relacionadas ao hormônios andrôgenos na mulher, tais como a acne, principalmente nas formas pronunciadas e naquelas acompanhadas de seborréia, inflamações ou formações de módulos ( acne papulopustulosa, acne nodulocistica): queda excessiva de cabelos; casos leves de hisurismo ( excesso de pêlos) e sindrome de ovários policísticos (SOP).

Contraindicação

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO ARTEMIDIS 35® não deve ser utilizado na presença das condições descritas a seguir Caso você apresente qualquer uma destas condições, informe seu médico antes de iniciar o uso de ARTEMIDIS 35® - histórico atual ou anterior de coágulo em uma veia da perna (trombose), do pulmão (embolia pulmonar) ou outras partes do corpo; - histórico atual ou anterior de ataque cardíaco ou derrame cerebral, que é causado por um coágulo (de sangue) ou o rompimento de um vaso sanguíneo no cérebro; - histórico atual ou anterior de doenças que podem ser sinal indicativo de ataque cardíaco (como angina pectoris que causa uma intensa dor no peito, podendo se irradiar para o braço esquerdo) ou de um derrame (como um episódio isquêmico transitório, ou seja um pequeno derrame, sem efeitos residuais); - um alto risco para formação de coágulos arteriais ou venosos (veja o item “ARTEMIDIS 35® e a trombose” e consulte seu médico que irá decidir se você poderá utilizar ARTEMIDIS 35®); - histórico atual ou anterior de um certo tipo de enxaqueca acompanhada por sintomas neurológicos focais tais como sintomas visuais, dificuldades para falar, fraqueza ou adormecimento em qualquer parte do corpo; - diabetes mellitus com lesão de vasos sanguíneos; - histórico atual ou anterior de doença do fígado (cujos sintomas podem ser amarelamento da pele ou coceira do corpo todo) e enquanto seu fígado ainda não voltou a funcionar normalmente; - histórico atual ou anterior de câncer que pode se desenvolver sob a influência de hormônios sexuais (p ex , câncer de mama ou dos órgãos genitais); - presença ou antecedente de tumor no fígado (benigno ou maligno); - presença de sangramento vaginal sem explicação; - se estiver usando contraceptivo hormonal; - ocorrência ou suspeita de gravidez; - durante a amamentação; - hipersensibilidade (alergia) a qualquer um dos componentes de ARTEMIDIS 35® O que pode causar, por exemplo, coceira, erupção cutânea ou inchaço Se qualquer um destes casos ocorrer pela primeira vez enquanto estiver tomando medicamento do tipo de ARTEMIDIS 35®, descontinue o uso imediatamente e consulte seu médico Neste período, outras medidas contraceptivas não-hormonais devem ser empregadas (veja também o item: “O que devo saber antes de usar este medicamento ”) Este medicamento é contraindicado para uso em homens 4

- Contraindicações; - Advertências e Precauções; - Interações medicamentosas;

Como usar

Obedecer a ordem indicada na cartela, por 21 dias consecutivos, mantendo-se aproximadamente o mesmo horário. Cada nova cartela é iniciada após um

intervalo de pausa de 7 dias.

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO

Advertências e Precauções: Nesta bula estão descritas várias situações em que o uso de medicamento do tipo de ARTEMIDIS 35® deve ser descontinuado, ou em que pode haver diminuição da sua eficácia Nestas situações, deve-se evitar relação sexual ou, então, utilizar adicionalmente métodos contraceptivos não-hormonais como, por exemplo, preservativo ou outro método de barreira Não utilize os métodos da tabelinha (do ritmo ou Ogino-Knaus) ou da temperatura Esses métodos podem falhar, pois medicamentos do tipo de ARTEMIDIS 35® modificam as variações de temperatura e do muco cervical que ocorrem durante o ciclo menstrual normal ARTEMIDIS 35® não protege contra infecções causadas pelo HIV (AIDS), nem contra qualquer outra doença sexualmente transmissível É recomendável consultar o médico regularmente para que ele possa realizar os exames clínico geral e ginecológico de rotina e confirmar se o uso de ARTEMIDIS 35® pode ser continuado O uso de medicamento do tipo de ARTEMIDIS 35® requer cuidadosa supervisão médica na presença das condições descritas abaixo Essas condições devem ser comunicadas ao médico antes do início do uso de ARTEMIDIS 35®: fumo; diabetes; excesso de peso; pressão alta; alteração na válvula cardíaca ou alteração do batimento cardíaco; inflamação das veias (flebite superficial); veias varicosas; qualquer familiar direto que já teve um coágulo (trombose nas pernas, pulmões (embolia pulmonar) ou qualquer outra parte do corpo), ataque cardíaco ou derrame em idade relativamente jovem; enxaqueca; epilepsia (veja item “ARTEMIDIS 35® e outros medicamentos”); você ou algum familiar direto tem ou já apresentou níveis altos de colesterol ou triglicérides (um tipo de gordura) no sangue; algum familiar direto que tem ou já teve câncer de mama; doença do fígado ou da vesícula biliar; doença de Crohn ou colite ulcerativa (doenças inflamatórias intestinais crônicas ); você tem síndrome de ovário policístico (um distúrbio dos ovários que pode causar infertilidade, algumas vezes há combinação com sintomas androgênicos e um risco aumentado de trombose); lúpus eritematoso sistêmico (doença do sistema imunológico); síndrome hemolítico-urêmica (alteração da coagulação sanguínea que causa insuficiência renal); anemia falciforme (um tipo de anemia); condição que tenha ocorrido pela primeira vez, ou piorado, durante a gravidez ou uso prévio de hormônios sexuais como, por exemplo, perda de audição, relacionada à otosclerose (doença hereditária que causa má formação de um osso no ouvido), porfiria (doença que afeta a formação de um componente dos glóbulos vermelhos do sangue), herpes gestacional (doença de pele) e coreia de Sydenham (doença neurológica); tem ou já apresentou cloasma (pigmentação marrom-amarelada da pele, especialmente no rosto) Nesse caso, deve-se evitar exposição excessiva ao sol ou à radiação ultravioleta; angioedema hereditário (tipo de inchaço que pode ser induzido ou agravado por estrogênios exógenos, isto é, que não são produzidos pelo próprio organismo) Consulte seu médico imediatamente se você apresentar sintomas e sinais de angioedema, tais como: inchaço do rosto, língua e/ou garganta, dificuldade para engolir ou urticária junto com dificuldade para respirar Se algum destes casos ocorrer pela primeira vez, reaparecer ou agravar-se enquanto estiver tomando medicamento do tipo de ARTEMIDIS 35®, consulte seu médico Descontinue o uso dos comprimidos e consulte seu médico imediatamente, se notar possíveis sinais de coágulos sanguíneos Os sintomas estão descritos no subitem “ARTEMIDIS 35® e a trombose” Se o hirsutismo surgiu recentemente ou intensificou-se consideravelmente nos últimos tempos, seu médico deve ser informado de pronto, devido à necessidade de se descobrir a causa ARTEMIDIS 35® também funciona como um contraceptivo oral Você e seu médico devem considerar todos os fatores que são importantes para o uso seguro de contraceptivos orais combinados A experiência com medicamentos contendo combinações de estrogênio/progestógeno, como no caso de ARTEMIDIS 35®, baseia-se, predominantemente, nos contraceptivos orais combinados Portanto, as precauções abaixo relacionadas para o uso de contraceptivos orais também se aplicam para o produto ARTEMIDIS 35® "Este medicamento requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função hepática (bilirrubinas e transaminases) por causar hepatotoxicidade (tóxico para o fígado) aos 8, 15, 30 e 90 dias de tratamento Este medicamento não é aprovado para uso como anticoncepcional " ARTEMIDIS 35® e a trombose A trombose é a formação de um coágulo sanguíneo que pode interromper a passagem do sangue pelos vasos A trombose às vezes ocorre nas veias profundas das pernas (trombose venosa profunda) O tromboembolismo venoso (TEV) pode se desenvolver se você estiver tomando ou não uma pílula Ele também pode ocorrer se você estiver grávida Se este coágulo desprender-se das veias onde foi formado, ele pode se deslocar para as artérias pulmonares, causando embolia pulmonar Os coágulos sanguíneos também podem ocorrer muito raramente nos vasos sanguíneos do coração (causando o ataque cardíaco) Os coágulos ou a ruptura de um vaso no cérebro pode causar o derrame Estudos de longa duração sugerem que pode existir uma ligação entre o uso de pílula (também chamada de contraceptivo oral combinado ou pílula combinada, pois contém dois diferentes tipos de hormônios femininos chamados estrogênios e progestógenos) e um risco aumentado de coágulos sanguíneos arteriais e venosos, embolia, ataque cardíaco ou derrame A ocorrência destes eventos é rara O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o primeiro ano de uso do contraceptivo Este aumento no risco está presente em usuárias de primeira vez de contraceptivo combinado e em usuárias que estão voltando a utilizar o mesmo contraceptivo combinado utilizado anteriormente ou outro contraceptivo combinado (após 4 semanas ou mais sem utilizar pílula) Dados de um grande estudo sugerem que o risco aumentado está principalmente presente nos 3 primeiros meses O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso em usuárias de pílulas contendo baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não usuárias de COCs, que não estejam grávidas e permanece menor do que o risco associado à gravidez e ao parto Muito ocasionalmente, eventos tromboembólicos, arteriais ou venosos, podem causar incapacidade grave permanente, podendo inclusive ser fatais O tromboembolismo venoso se manifesta como trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar e pode ocorrer durante o uso de qualquer contraceptivo hormonal combinado Em casos extremamente raros, os coágulos sanguíneos também podem ocorrer em outras partes do corpo incluindo fígado, intestino, rins, cérebro ou olhos Se ocorrer qualquer um dos eventos mencionados a seguir, interrompa o uso da pílula e contate seu médico imediatamente se notar sintomas de: - trombose venosa profunda, tais como: inchaço de uma perna ou ao longo de uma veia da perna, dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida apenas quando você estiver em pé ou andando, sensação aumentada de calor na perna afetada, vermelhidão ou descoloramento da pele da perna; - embolia pulmonar, tais como: início súbito de falta inexplicável de ar ou respiração rápida, tosse de início abrupto que pode levar a tosse com sangue, dor aguda no peito que pode aumentar com a respiração profunda, ansiedade, tontura grave ou vertigem, batimento cardíaco rápido ou irregular Alguns destes sintomas (por exemplo, falta de ar, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções do trato respiratório); - tromboembolismo arterial (vaso sanguíneo arterial bloqueado por um coágulo que se deslocou); - derrame, tais como: diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma súbita a face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo, confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender; dificuldade repentina para enxergar com um ou ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou de coordenação, dor de cabeça repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida, perda de consciência ou desmaio, com ou sem convulsão; - coágulos bloqueando outros vasos arteriais, tais como: dor súbita, inchaço e ligeira coloração azulada (cianose) de uma extremidade, abdome agudo; - ataque cardíaco, tais como: dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou estufamento no peito, braço ou abaixo do esterno; desconforto que se irradia para as costas, mandíbula, pescoço, braços, estômago; saciedade, indigestão ou sensação de asfixia, sudorese, náuseas, vômitos ou tontura, fraqueza extrema, ansiedade ou falta de ar, batimentos cardíacos rápidos ou irregulares Seu médico irá verificar se, por exemplo, você possui um risco maior de desenvolver trombose devido à combinação de fatores de risco ou talvez um único fator de risco muito alto No caso de uma combinação de fatores de risco, o risco pode ser mais alto que uma simples adição de dois fatores individuais Se o risco for muito alto, seu médico não irá prescrever o uso da pílula (veja item “Quando não devo usar este medicamento ”) O risco de coágulo arterial ou venoso (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, ataque cardíaco) ou derrame aumenta: - com a idade; - se você estiver acima do peso; - se qualquer familiar direto seu teve um coágulo (trombose nas pernas, pulmão (embolia pulmonar) ou qualquer outra parte do corpo), ataque cardíaco ou derrame em idade jovem, ou se você ou qualquer familiar tiver ou suspeitar de predisposição hereditária Neste caso você deve ser encaminhada a um especialista antes de decidir pelo uso de qualquer contraceptivo hormonal combinado Certos fatores sanguíneos que podem sugerir tendência para trombose venosa ou arterial incluem resistência a proteína C ativada, hiper-homocisteinemia, deficiência de antitrombina III, proteína C e proteína S, anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico); - com imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros inferiores ou trauma extenso Informe seu médico Nestas situações, é aconselhável descontinuar o uso da pílula - em casos de cirurgia programada você deve descontinuar o uso pelo menos 4 semanas antes e não reiniciá-lo até, pelo menos, duas semanas após o total restabelecimento; - tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos) Descontinue o consumo de cigarros durante o uso de pílula, especialmente se tem mais de 35 anos de idade; - se você ou alguém de sua família tem ou teve altos níveis de colesterol ou triglicérides; - se você tem pressão alta Se você desenvolver pressão alta durante o uso de pílula, seu médico poderá pedir que você descontinue o uso; - se você tem enxaqueca; - se você tem distúrbio da válvula do coração ou certo tipo de distúrbio do ritmo cardíaco Imediatamente após o parto, as mulheres têm risco aumentado de formação de coágulos, portanto pergunte ao seu médico quando você poderá iniciar o uso de pílula combinada após o parto ARTEMIDIS 35® e o câncer O câncer de mama é diagnosticado com frequência um pouco maior entre as usuárias dos contraceptivos orais, mas não se sabe se esse aumento é devido ao uso do contraceptivo Pode ser que esta diferença esteja associada à maior frequência com que as usuárias de contraceptivos orais consultam seus médicos O risco de câncer de mama desaparece gradualmente após a descontinuação do uso do contraceptivo hormonal combinado É importante examinar as mamas regularmente e contatar o médico se você sentir qualquer caroço nas mamas Em casos raros, foram observados tumores benignos de fígado e, mais raramente, tumores malignos de fígado nas usuárias de contraceptivos orais Em casos isolados, estes tumores podem causar hemorragias internas com risco para a vida da paciente Em caso de dor abdominal intensa, consulte o seu médico imediatamente O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente pelo HPV (papilomavírus humano) Alguns estudos indicaram que o uso prolongado de contraceptivos orais pode contribuir para este risco aumentado, mas continua existindo controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos efeitos concorrentes, por exemplo, da realização de exame cervical e do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira Os tumores mencionados acima podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais ARTEMIDIS 35®, a gravidez e a amamentação ARTEMIDIS 35® não deve ser usado quando há suspeita de gravidez, durante a gestação ou durante a amamentação Informe imediatamente ao seu médico se houver suspeita ou ocorrência de gravidez durante o uso do medicamento, ou se estiver amamentando "Este medicamento causa malformação ao bebe durante a gravidez " ARTEMIDIS 35® não é indicado durante a gravidez Caso a usuária engravide durante o uso de ARTEMIDIS 35®, deve-se descontinuar o seu uso ARTEMIDIS 35® e outros medicamentos O uso de alguns medicamentos pode exercer uma influência nos níveis sanguíneos de ARTEMIDIS 35®, reduzindo sua eficácia ou pode causar sangramento inesperado Estes incluem: medicamentos usados para o tratamento de: - epilepsia (p ex , primidona, fenitoína, barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, felbamato); - tuberculose (p ex , rifampicina); - AIDS e Hepatite C (também chamados de inibidores das proteases e inibidores não nucleotídeos da transcriptase reversa) e outras infecções (griseofulvina); - medicamentos contendo Erva de São João (usada principalmente para o tratamento de estados depressivos) Medicamento do tipo de ARTEMIDIS 35® também pode interferir na eficácia de outros medicamentos, por exemplo, medicamentos contendo ciclosporina, ou o antiepilético lamotrigina Testes laboratoriais Se você precisar fazer algum exame de sangue ou outro teste laboratorial, informe ao seu médico ou ao laboratório que você está tomando ARTEMIDIS 35®, pois os contraceptivos orais podem afetar os resultados dos exames Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não foram conduzidos estudos e não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas “Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento ” Também informe que está tomando ARTEMIDIS 35® a qualquer outro médico ou dentista que venha a lhe prescrever outro medicamento Pode ser necessário o uso adicional de um método contraceptivo e, neste caso, seu médico lhe dirá por quanto tempo deverá usá-lo “Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico Pode ser perigoso para a saúde ” 5 ONDE, COMOE POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO Manter à temperatura ambiente (15°C e 30°C) Proteger da luz e manter em lugar seco “Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem ” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido Guarde-o em sua embalagem original ” Características Organolépticas Comprimido revestido de cor rosa, circular e de faces levemente convexas “Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo " “Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças ” 6

” e “O que devo saber antes de usar este medicamento ” - Pacientes com insuficiência renal Fale com seu médico Dados disponíveis não sugerem alteração no tratamento desta população de pacientes O que devo fazer em caso de distúrbios gastrintestinais, como vômitos ou diarreia intensa Se ocorrerem vômitos ou diarreia intensa, as substâncias ativas do comprimido revestido podem não ter sido absorvidas completamente Se ocorrerem vômitos no período de 3 a 4 horas após a ingestão dos comprimidos, é como se tivesse esquecido de tomá-lo Portanto, deve-se seguir o mesmo procedimento

descritos nos itens “O que devo saber antes de usar este medicamento ”, “ARTEMIDIS 35® e a trombose” e “ARTEMIDIS 35® e o câncer” Leia estes itens com atenção e não deixe de conversar com o seu médico em caso de dúvidas ou imediatamente quando achar apropriado Outras possíveis reações As seguintes reações têm sido observadas em usuárias de ARTEMIDIS 35®: - Reações adversas comuns (entre 1 e 10 em cada 100 usuárias podem ser afetadas): náuseas, dor abdominal, aumento de peso corporal, dor de cabeça, depressão ou alterações de humor, dor nas mamas incluindo hipersensibilidade

descritas no item “O que devo saber antes de usar este medicamento ”): - distúrbios tromboembólicos arteriais e venosos; - derrame; - pressão alta; - hipertrigliceridemia (aumento de gordura no sangue); - alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica à insulina; - tumores de fígado (benignos e malignos); - alteração das funções do fígado; - cloasma; - em mulheres com angioedema hereditário (caracterizado com inchaço repentino, por exemplo, dos olhos, boca, garganta, etc), estrogênios exógenos, podem induzir ou intensificar os sintomas do angioedema; - ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não é conclusiva: icterícia (pigmentação amarelada da pele) e/ou prurido relacionado à colestase (fluxo biliar bloqueado); formação de cálculos biliares, uma condição metabólica chamada de porfiria, lúpus eritematoso sistêmico (uma doença crônica autoimune), síndrome hemolítico urêmica, uma condição neurológica chamada Coreia de Sydenham, herpes gestacional (um tipo de condição de pele que ocorre durante a gravidez), perda de audição, relacionada à otosclerose (doença hereditária que causa má formação de um osso no ouvido); doença de Crohn, colite ulcerativa, câncer cervical A frequência de diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente maior em usuárias de CO Como o câncer de mama é raro em mulheres abaixo de 40 anos o aumento do risco é pequeno em relação ao risco geral de câncer de mama A causalidade com uso de COC é desconhecida “Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento ” Em especial se essas reações forem graves ou persistentes, ou se houver mudança no seu estado de saúde que possa estar relacionada ao uso de ARTEMIDIS 35® 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO Não foram observados efeitos nocivos graves após a ingestão de vários comprimidos revestidos de ARTEMIDIS 35® de uma única vez Caso isto ocorra, podem aparecer náuseas, vômitos ou sangramento vaginal Se a ingestão acidental ocorrer com uma criança, consulte o médico “Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações ”

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Como ocorre com todo medicamento, podem surgir reações desagradáveis com o uso de ARTEMIDIS 35® Reações graves As reações graves associadas ao uso de ARTEMIDIS 35®, assim como os sintomas relacionados, estão

- Reações adversas incomuns (entre 1 e 10 em cada 1 000 usuárias podem ser afetadas): vômitos, diarreia, retenção de líquido, enxaqueca, diminuição do desejo sexual, aumento do tamanho das mamas, erupção cutânea, urticária

- Reações adversas raras (entre 1 e 10 em cada 10 000 usuárias podem ser afetadas): intolerância a lentes de contato, reações alérgicas (hipersensibilidade), diminuição de peso corporal, aumento do desejo sexual, secreção vaginal, secreção nas mamas, eritema nodoso ou multiforme (doenças de pele) Foram relatadas as seguintes reações adversas graves em mulheres que utilizam COC (Estas reações estão

- Reações Adversas VPS

Composição

COMPOSIÇÃO Cada comprimido revestido contém: acetato de ciproterona 2 mg etinilestradiol 0,035 mg excipiente q s p* 1 com rev *óxido de ferro vermelho, amido pre-gelatinizado, talco, croscarmelose sódica, lactose, cloreto de metileno, laurilsulfato de sódio, polímero catiônico do ácido metacrílico, estearato de magnésio, dióxido de titânio, macrogol, álcool isopropílico, álcool etílico, acetona e água purificada II- INFORMAÇÕES AO PACIENTE INFORMAÇÕES À PACIENTE: Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações contidas na bula, verificar o prazo de validade, o conteúdo e a integridade da embalagem Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária Leia com atenção as informações presentes na bula antes de usar o produto, pois a bula contém informações sobre os benefícios e os riscos associados ao uso de contraceptivos orais (pílulas que previnem a gravidez) Você também encontrará informações sobre o uso adequado do contraceptivo e sobre a necessidade de consultar seu médico regularmente Converse com seu médico para obter maiores esclarecimentos sobre a ação e a utilização deste produto 1

Interação Medicamentosa

Efeitos de outros medicamentos em Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas)

Podem ocorrer interações com fármacos indutores das enzimas microssomais o que pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e causar sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral.

Pacientes sob tratamento com qualquer uma das substâncias acima citadas devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente durante o período de administração concomitante da substância, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação.

Se o período de utilização do método de barreira estender-se além do final da cartela de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas), a cartela seguinte deverá ser iniciada imediatamente após o término da cartela em uso, sem proceder ao intervalo de pausa habitual.

Substâncias que aumentam a depuração de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) (diminuição da eficácia de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) por indução enzimática), por exemplo

Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente, também com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

Substâncias com efeitos variáveis na depuração de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas), por exemplo:

Quando coadministrados com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas), muitos inibidores de protease do HIV/HCV e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios ou progestógenos.

Estas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

Efeitos de medicamentos contendo combinações estrogênio/progestógeno em outros medicamentos

Medicamentos contendo combinações estrogênio/progestógeno, como a contida em Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas), podem afetar o metabolismo de alguns outros fármacos.

Consequentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (por exemplo, ciclosporina) ou diminuir (por exemplo, lamotrigina).

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

Ação da Substância

Resultados da eficácia

Dados de eficácia de 3 estudos pivotais com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) (2mg de acetato de ciproterona + 0,035mg de etinilestradiol) incluíram resultados de 1462 mulheres com sintomas de androgenização (como acne, seborreia e hirsutismo) durante um período de 23.549 ciclos de tratamento. Casos de acne facial apresentaram uma taxa de melhora/cura de 38% ou mais com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) após 3 meses de tratamento.

Ocorreu uma melhora contínua durante o período de tratamento, resultando em melhoria ou normalização dos sinais e sintomas, na maioria das pacientes após 9 meses. A avaliação após 12 ciclos de terapia demonstrou uma taxa de melhora/cura de 91% de melhora/cura com uma taxa de cura completa de 68%. Durante o ciclo 36, todos os casos de acne facial foram completamente curados.

Um perfil de eficácia similar foi observado nos casos de acne localizada na área das costas e do tórax. Novamente, 35% a 55% das pacientes apresentaram melhora ou cura dos sinais e sintomas após 3 meses de tratamento com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas).

A melhoria das condições foi notada mesmo antes do término do tratamento, quando 83% a 100% dos pacientes apresentaram melhora/cura após 9 a 12 meses de terapia.

Os sintomas associados à androgenização (seborreia e hirsutismo) também apresentaram melhora ao longo dos 3 estudos clínicos. No ciclo 9, a melhora na oleosidade da pele foi notada em 61% a 87% das mulheres que usaram Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas).

Uma melhora significativa no hirsutismo ocorreu mais lentamente, entretanto a tendência de melhoria foi observada consistentemente durante o período de tratamento, sem sinais de estabilização. Após 36 ciclos de tratamento com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas), o hirsutismo na face, tórax e abdômen regrediram em 60%, 95% e 82% dos pacientes, respectivamente.

Uma dose diária de 1 mg de acetato de ciproterona foi considerada a dose para a inibição da ovulação. A supressão ovariana com 2 mg de acetato de ciproterona combinado com 0,035 mg de etinilestradiol (Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas)) foi demostrada em dois estudos clínicos.

Um grande estudo internacional de fase 3 com uso estendido de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) até 36 meses em 1.165 pacientes com sinais clínicos de hiperandrogenização (resultando em 21.196 ciclos) revelou um índice de Pearl de 0,1. O índice de Pearl de um grande estudo clínico observacional foi de 0,37 com limite de confiança superior 95% de 0,65.

Características farmocológicas

Farmacodinâmica

A unidade pilossebácea, constituída pela glândula sebácea e pelo folículo piloso, é um componente da pele sensível à ação de andrógenos. Acne, seborreia e hirsutismo são condições clínicas resultantes de alterações neste órgão alvo que podem ser causadas pelo aumento da sensibilidade ou níveis elevados de andrógeno no plasma.

Ambas as substâncias contidas em Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) influenciam, beneficamente, o estado hiperandrogênico: o acetato de ciproterona, um antagonista competitivo do receptor de andrógeno, apresenta efeito inibitório nas células alvo e produz diminuição da concentração de andrógeno no sangue através de um efeito antigonadotrópico. Este efeito antigonadotrópico é ampliado pelo etinilestradiol que regula o aumento e a síntese de globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) no plasma. Desse modo, reduz o andrógeno livre biologicamente presente na circulação sanguínea.

Um grande estudo de coorte prospectivo, de 3 braços demonstrou que a frequência de diagnóstico de TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 8 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg de etinilestradiol). Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4,4 por 10.000 mulheres por ano não usuárias de COCs e não grávidas. Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.

O tratamento com Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) leva, geralmente após 3 a 4 meses de terapia, à resolução das erupções da acne preexistente. A oleosidade excessiva da pele geralmente desaparece mais cedo. Em mulheres que exibem formas leves de hirsutismo e, em particular, nos casos de leve aumento de pelos faciais, os resultados apenas tornam-se aparentes após vários meses de tratamento.

O efeito contraceptivo de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical. Além da ação contraceptiva, as combinações estrogênio/progestágeno apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro.

Farmacocinética

Acetato de Ciproterona

Absorção

O acetato de ciproterona, administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido.

Os níveis séricos máximos de 15 ng/mL são alcançados em cerca de 1,6 h após administração de dose única. A biodisponibilidade é de cerca de 88%.

Distribuição

O acetato de ciproterona liga-se quase que exclusivamente à albumina sérica. Cerca de 3,5 a 4,0% das concentrações séricas totais do acetato de ciproterona apresentam-se sob a forma livre. O aumento nos níveis de SHBG (globulinas de ligação aos hormônios sexuais) induzido pelo etinilestradiol não afeta a ligação do acetato de ciproterona à proteína sérica. O volume aparente de distribuição do acetato de ciproterona é de cerca de 986 ± 437 L.

Metabolismo

O acetato de ciproterona é quase que completamente metabolizado. O metabólito principal no plasma foi identificado como 15-beta-OHCPA, o qual é formado via enzima CYP3A4 do citocromo P450. A taxa de depuração a partir do soro é de cerca de 3,6 mL/min/kg.

Eliminação

Os níveis séricos do acetato de ciproterona diminuem em duas fases, caracterizadas por meias-vidas de cerca de 0,8 horas e 2,3 – 3,3 dias.

O acetato de ciproterona é parcialmente excretado na forma inalterada. Seus metabólitos são excretados pelas vias urinária e biliar na proporção de 1:2. A meia-vida de excreção dos metabólitos é de cerca de 1,8 dias.

Condições no estado de equilíbrio

A farmacocinética do acetato de ciproterona não é influenciada pelos níveis de SHBG. Após ingestão diária, os níveis séricos do acetato de ciproterona aumentam cerca de 2,5 vezes, atingindo as condições do estado de equilíbrio durante a segunda metade de um ciclo de tratamento.

Etinilestradiol

Absorção

O etinilestradiol, administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido. Níveis séricos máximos de cerca de 71 pg/mL são alcançados em 1,6 horas. Durante a absorção e metabolismo de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado extensivamente, resultando em biodisponibilidade oral média de aproximadamente 45%, com ampla variação interindividual de cerca de 20 a 65%.

Distribuição

O etinilestradiol liga-se alta e inespecificamente à albumina sérica (aproximadamente 98%) e induz aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado o volume aparente de distribuição de cerca de 2,8 a 8,6 L/kg.

Metabolismo

O etinilestradiol está sujeito à conjugação pré-sistêmica, tanto na mucosa do intestino delgado como no fígado. É metabolizado principalmente por hidroxilação aromática, mas com formação de diversos metabólitos hidroxilados e metilados que estão presentes nas formas livre e conjugada com glicuronídios e sulfato. A taxa de depuração do etinilestradiol é de cerca de 2,3 a 7 mL/min/kg.

Eliminação

Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases de disposição, caracterizadas por meias-vidas de cerca de 1 hora e 10 a 20 horas, respectivamente. O etinilestradiol não é eliminado na forma inalterada; seus metabólitos são eliminados com meia-vida de aproximadamente um dia. A proporção de excreção é de 4 (urina): 6 (bile).

Condições no estado de equilíbrio

As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de tratamento, quando os níveis séricos de etinilestradiol elevam-se em 60%, comparada com dose única.

Dados de segurança pré-clínica

Etinilestradiol

O perfil de toxicidade do etinilestradiol é bem conhecido. Não há dados de relevância pré-clínica, que forneçam informações adicionais de segurança, além daquelas mencionadas em outros itens desta bula.

Acetato de ciproterona

Toxicidade sistêmica

Dados pré-clínicos não demonstram risco específico para humanos, baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida.

Embriotoxicidade/teratogenicidade

Investigações sobre a embriotoxicidade, utilizando a associação das duas substâncias ativas, não mostraram sinais indicativos de efeitos teratogênicos, seguindo o tratamento durante a organogênese, antes do desenvolvimento dos órgãos genitais externos.

A administração de doses elevadas de acetato de ciproterona durante a fase de diferenciação sexual, que é dependente de hormônios, promoveu sinais de feminilização em fetos masculinos. A observação do recém-nascido do sexo masculino, exposto ao acetato de ciproterona no útero, não mostrou quaisquer sinais de feminilização. Entretanto, a gravidez é uma contraindicação ao uso de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas).

Genotoxicidade e carcinogenicidade

Reconhecidos testes de primeira linha para genotoxicidade apresentaram resultados negativos, quando conduzidos com acetato de ciproterona. No entanto, testes posteriores mostraram que o acetato de ciproterona foi capaz de produzir aductos com DNA (e um aumento da atividade reparadora do DNA) em células hepáticas de ratos e macacos e também em hepatócitos humanos recém-isolados; o nível de aducto-DNA em células hepáticas de cães foi extremamente baixo.

Esta formação de aducto-DNA ocorreu em exposições sistêmicas que poderiam ser esperadas de ocorrer em regimes de dose recomendada de acetato de ciproterona. As consequências in vivo, do tratamento com acetato de ciproterona, foram o aumento da incidência de lesões hepáticas focais, possivelmente pré-neoplásicas, nas quais as enzimas celulares foram alteradas em ratas e um aumento da frequência de mutação em ratas transgênicas, portadoras de um gene bacteriano como alvo para mutações.

A experiência clínica e ensaios epidemiológicos bem conduzidos até o momento não apoiariam uma incidência aumentada de tumores hepáticos no homem. Investigações sobre a tumorigenicidade do acetato de ciproterona em roedores não revelaram qualquer sinal indicativo de potencial tumorigênico específico.

Entretanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de certos tecidos e tumores dependentes de hormônio.

Em geral, os achados disponíveis não mostram qualquer objeção ao uso de Acetato de Ciproterona + Etinilestradiol (substâncias ativas) em humanos, se utilizado de acordo com as instruções para a indicação e na dose recomendada.

Dizeres Legais

III - DIZERES LEGAIS Reg MS: nº 1 3569 00158 Farm Resp : Dr Adriano Pinheiro Coelho CRF-SP nº 22 883 Registrado por: EMS SIGMA PHARMA LTDA Rod Jornalista F A Proença, km 08, Bairro Chácara Assay Hortolândia – SP/ CEP: 13186-901 CNPJ: 00 923 140/0001-31 INDÚSTRIA BRASILEIRA Fabricado por: EMS S/A S Bernardo do Campo - SP SAC: 0800-191222 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Histórico de alteração para a bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente Nº expediente Assunto Data do expediente Nº expediente Assunto Data da aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS)