Bula de Bromidrato De Galantamina Actavis 16Mg 30 Cápsulas - Biolab Genérico

Sintomas

Os sinais e os sintomas esperados para a superdose significativa da galantamina são semelhantes aos sinais e sintomas da superdose de outros colinomiméticos. Estes efeitos geralmente envolvem o sistema nervoso central, o sistema nervoso parassimpático e a junção neuromuscular.

Tratamento

Como em qualquer caso de superdose, devem ser utilizadas medidas gerais de suporte. Nos casos graves, anticolinérgicos como a atropina podem ser utilizados como antídoto geral para os colinomiméticos.

Recomenda-se uma dose inicial de 0,5 a 1,0 mg via intravenosa, sendo as doses subsequentes baseadas na resposta clínica.

Como estratégias para a conduta na superdose estão continuamente em desenvolvimento, é aconselhável contatar um centro de controle toxicológico para determinar as últimas recomendações para a conduta de uma superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações Farmacodinâmicas

Devido ao seu mecanismo de ação, a galantamina não deve ser administrada concomitantemente com outros colinomiméticos. A galantamina antagoniza o efeito de medicamentos anticolinérgicos. Como esperado para os colinomiméticos, é possível a ocorrência de uma interação farmacodinâmica com drogas que reduzem significativamente a frequência cardíaca (ex. digoxina e betabloqueadores).

A galantamina, por ser um colinomimético, provavelmente exacerba o relaxamento muscular produzido por fármacos do tipo succinilcolina durante a anestesia.

Interações Farmacocinéticas

Na eliminação da galantamina estão envolvidas várias vias metabólicas e a excreção renal. Com base em estudos “in vitro”, CYP2D6 e CYP3A4 foram as principais enzimas envolvidas no metabolismo da galantamina. A inibição da secreção gástrica ácida não prejudica a absorção da galantamina.

Outros fármacos que afetam o metabolismo da galantamina

Fármacos que são inibidores potentes da CYP2D6 ou CYP3A4 podem aumentar a AUC da galantamina. Estudos farmacocinéticos de dose múltipla demonstraram que a AUC da galantamina aumentou 30% e 40% respectivamente durante a administração concomitante de cetoconazol e paroxetina. Quando administrada com eritromicina, outro inibidor da CYP3A4, a AUC da galantamina aumentou apenas 10%. A análise farmacocinética na população com Doença de Alzheimer mostrou que a depuração da galantamina diminuiu cerca de 25-33% com a administração concomitante de amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e quinidina, inibidores conhecidos da CYP2D6.

Portanto, no início do tratamento com inibidores potentes da CYP2D6 ou da CYP3A4 os pacientes podem apresentar aumento da incidência de efeitos colaterais colinérgicos, principalmente náusea e vômito. Nestas circunstâncias, uma redução da dose de manutenção da galantamina pode ser considerada, com base na tolerabilidade do paciente.

A memantina, um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), na dose de 10 mg/dia por 2 dias seguidos de 10 mg duas vezes ao dia por 12 dias não apresenta efeito na farmacocinética da galantamina com 16 mg/dia no estado de equilíbrio.

Efeito da galantamina no metabolismo de outras drogas

Doses terapêuticas da galantamina (12 mg duas vezes por dia) não produzem efeitos sobre a cinética da digoxina e da varfarina. A galantamina não afeta o tempo aumentado da protrombina induzido pela varfarina. Estudos “in vitro” indicaram que a inibição potencial da galantamina em relação às principais formas do citocromo P450 humano é muito baixa.

Resultados de eficácia

As doses de Galantamina (substância ativa) que se mostraram eficazes em estudos clínicos controlados em pacientes com doença de Alzheimer foram 16, 24 e 32 mg/dia. Destas doses, 16 e 24 mg/dia foram consideradas como tendo a melhor relação benefício/risco e são as doses recomendadas. A eficácia da galantamina foi estudada usando quatro medidas específicas de desfecho clínico: a ADAS-cog (uma medida da função cognitiva baseada no desempenho), a CIBIC-plus (uma avaliação global por médico independente baseada em entrevista clínica com o paciente e o cuidador), várias medidas das atividades diárias e o Questionário Neuropsiquiátrico (NPI, uma escala que mede os transtornos do comportamento).

Em estudos clínicos, o desempenho dos pacientes tratados com galantamina de acordo com a ADAS-cog (veja o gráfico) e a CIBIC-plus foi consistente e significativamente melhor que o dos pacientes tratados com placebo. Os pacientes que foram tratados por 6 meses com galantamina tiveram pontuações da ADAS-cog significativamente melhores comparado as suas pontuações basais. Comparado aos pacientes não tratados, houve benefício substancial e prolongado do funcionamento cognitivo. O tratamento com galantamina também melhorou de forma significativa as atividades diárias como vestir-se, higiene, preparo das refeições, que foram avaliadas usando a “Disability Assessment in Dementia” (DAD) e o Questionário sobre as atividades da vida diária (ADL) da ADCS (“Alzheimer’s Disease Cooperative Study”), avaliações realizadas pelo cuidador. A galantamina, nas doses de 16 mg e 24 mg ao dia, manteve a pontuação da NPI ao longo do período de observação, ao passo que a pontuação dos pacientes que receberam placebo apresentou deterioração clara como resultado do aparecimento de transtornos do comportamento.

Figura 1: Mudança média (+- DP) em relação ao valor basal na pontuação da ADAS-Cog/11 com o passar do tempo (dados observados) (dados agrupados dos estudos GAL-USA 1 e GAL-INT-1).

Figura 2: Mudança média (+- DP) em relação ao valor basal na pontuação da ADAS-Cog/11 com o passar do tempo (todos os pacientes) (estudo GAL-USA-10).

O tratamento a longo prazo (combinação de 6 meses de tratamento em duplo-cego seguido por 6 meses de tratamento aberto) sugeriu que o desempenho cognitivo e funcional dos pacientes foi mantido por um ano inteiro.

A eficácia de Galantamina (substância ativa) cápsula de liberação prolongada foi avaliada na doença de Alzheimer em estudo um randomizado, duplo-cego, controlado com placebo. Pacientes receberam galantamina 8 mg/dia por 4 semanas, seguidos de galantamina 16 mg/dia por 4 semanas. Na 8ª semana, a dose poderia ser aumentada para 24 mg/dia baseado na segurança e tolerabilidade, e poderia ser reduzida a 16 mg /dia na 12ª semana. A dose final na 12ª semana foi mantida para o restante dos 6 meses. Na análise da eficácia primária especificada no protocolo para os dois desfechos (ADAS-cog/11 e CIBIC-plus) aos 6 meses simultaneamente, Galantamina (substância ativa) cápsula de liberação prolongada mostrou melhora estatisticamente significante na ADAS-cog/11 em comparação com placebo. Além disso, Galantamina (substância ativa) cápsula de liberação prolongada foi melhor que placebo, alcançando significância estatística, na melhora das atividades diárias (ADCS-ADL), uma medida secundária importante da eficácia. Os resultados de eficácia foram similares para Galantamina (substância ativa) cápsula de liberação prolongada e Reminyl comprimido, que serviu como controle ativo nesse estudo.

Doença de Alzheimer com doença cerebrovascular (AD + CVD) (demência mista)

A eficácia e segurança de galantamina em pacientes com doença de Alzheimer e doença cerebrovascular significativa (AD+CVD) foram investigadas em um estudo duplo-cego, controlado com placebo. Neste estudo 282 pacientes, 48% da população total do estudo (n=592), atingiram o critério para AD+CVD. Embora o estudo clínico não tenha tido análise de subgrupo, os pacientes tratados com galantamina apresentaram uma melhora estatisticamente significante, comparados aos pacientes do grupo placebo, em ambos resultados esperados [cognição: ADAS-cog/11 (p5% dos pacientes com AD+CVD e relatados mais frequentemente no grupo galantamina do que no grupo placebo foram tontura, vômito, dor abdominal, diarreia e fadiga. A incidência de “distúrbios cerebrovasculares” (por exemplo, acidente vascular cerebral) foi maior em pacientes do grupo placebo [5/96 (5%) pacientes do grupo placebo; 2/186 (1%) pacientes do grupo galantamina].

Em geral, o perfil de segurança em AD+CVD foi consistente com o observado em estudos de galantamina em pacientes com doença de Alzheimer.

Dois estudos clínicos randomizados adicionais, GAL-INT-6 e GAL-INT-26, foram completados.

O estudo GAL-INT-6 foi randomizado, duplo-cego, controlado ou placebo, de 26 semanas de duração, para avaliar a segurança e a eficácia da galantamina no tratamento da demência de intensidade leve a moderada em indivíduos preenchendo os critérios da NINDS-AIREN para doença vascular cerebral relevante e critérios clínicos para possível doença de Alzheimer (AD+CVD) ou provável Demência Vascular (VaD).

O tratamento com 24 mg/dia de galantamina resultou em melhora cognitiva e funcional significativamente maior em relação ao placebo, medida pelos parâmetros primários de eficácia, ADAScog/11 e CIBIC-plus. A galantamina mostrou-se segura nesta população de pacientes. No subgrupo AD+CVD de pacientes, o tratamento com galantamina resultou em melhora estatisticamente significante nas medidas do desempenho cognitivo, atividades de vida diária e funcionamento global em comparação ao placebo. O tratamento com galantamina resultou em melhora cognitiva e funcional significativamente maior em comparação ao placebo, medida por ambos os parâmetros primários de eficácia. Aos 6 meses, houve uma redução média (melhora) na pontuação da ADAS-cog/11 de 1,7 pontos no grupo galantamina em comparação a um aumento de 1,0 ponto no grupo placebo (p<0,001). Resultados similares estatisticamente significantes foram obtidos na análise tradicional da última observação realizada e nos dados clássicos de intenção de tratamento. Os resultados da ADAS-cog/13, cog/10 e cog/mem, pontuação total DAD e pontuação total NPI também demonstraram que pontuação significativamente melhores estão associados com a galantamina versus placebo. No subgrupo VaD, as pontuações para o grupo galantamina foram, de forma consistente, numericamente maiores que o placebo para todas as quatro variáveis de eficácia. As diferenças entre os grupos de tratamento em pacientes com VaD não atingiram significância estatística, embora o valor de p tenha alcançado significância estatística para ADAS-cog/11 (p=0,06).

O estudo GAL-INT-26 foi randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com 26 semanas de duração, para avaliar a eficácia da galantamina em demência vascular (VaD). A tolerabilidade e a segurança da galantamina estavam alinhados com o observado para a doença de Alzheimer com menos eventos adversos vasculares cerebrais relatados em pacientes tratados com galantamina em comparação com placebo. Embora tenha sido observado benefício cognitivo significante, neste estudo não houve benefício significante no funcionamento.

Segurança e eficácia de longa duração (2 anos) em demência do tipo Alzheimer de intensidade leve a moderada

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, paralelo avaliou em longa duração (2 anos) a eficácia e segurança de galantamina em cápsulas de liberação prolongada no tratamento de pacientes com demência do tipo Alzheimer de intensidade leve a moderada. Mil e vinte e três pacientes foram randomizados para o grupo placebo e 1028 para o grupo galantamina cápsulas de liberação prolongada. As características demográficas e de linha da base eram similares entre os grupos. A maioria dos pacientes eram mulheres (65%) e brancas (99,9%). A idade mediana foi de 74 anos e na linha de base a pontuação do “Mini-Exame do Estado Mental” (MMSE) foi 19.

No desfecho primário de eficácia (definido como mudança a partir da linha de base na pontuação MMSE no mês 24) houve significativamente menos deterioração cognitiva no grupo galantamina comparado com o placebo na mudança da linha de base no MMSE, no mês 24 (-1,41 versus -2,14; p<0,001). No desfecho secundário de eficácia (definido como mudança no MMSE no mês 6 e mudança na pontuação DAD no mês 24) houve melhora significativamente maior na mudança da linha de base do MMSE no mês 6 no grupo galantamina comparado com placebo (mudança média de 0,15 versus -0,28; p<0,001) e significativamente menos deterioração na pontuação DAD no mês 24 no grupo galantamina comparado ao placebo (-8,2 versus -10,8; p=0,002).

No desfecho primário de segurança (mortalidade) houve um total de 89 óbitos; 56 (5,5%) óbitos no grupo placebo e 33 (3,2%) óbitos no grupo galantamina. Isto representa uma taxa de morte significativamente maior no grupo placebo comparado com galantamina [taxa de risco e intervalo de confiança 95% de 0,58 (0,37 – 0,89) (p=0,011)].

Transtorno Cognitivo Leve (TCL)

Dois estudos controlados de 2 anos com pacientes com TCL não atingiram dois desfechos primários de eficácia. Embora a mortalidade fosse baixa (0,7%), mais mortes foram observadas inicialmente nos indivíduos randomizados para galantamina (13/1026) do que com placebo (1/1022), mas a incidência de eventos adversos sérios foi idêntica (19%) entre os grupos de tratamento.

Na análise de 24 meses por intenção de tratar houve 20 mortes entre os pacientes randomizados para o grupo placebo comparado a 34 mortes apresentadas entre os pacientes randomizados para galantamina (risco relativo [95% IC] = 1,70 [1,00; 2,90]; p = 0,051). Dos pacientes que morreram dentro do período especificado pelo protocolo de 30 dias de avaliação duplo-cego, havia 14 no grupo da galantamina e 3 no grupo do placebo (risco relativo [95% IC] = 4,08 [1,57; 10,57]; p = 0,004). Treze mortes no grupo do placebo e 20 mortes no grupo da galantamina foram identificadas como estando relacionadas diretamente aos eventos adversos que ocorreram enquanto os pacientes foram expostos à droga no estudo duplo-cego (risco relativo [95% IC] = 1,54 (0,78; 3,04); p = 0,218).

Mais indivíduos tratados com placebo do que tratados com galantamina interromperam o estudo antes da morte, o que pode esclarecer a diferença na mortalidade apresentada inicialmente. Quando os dados recuperados da grande proporção dos pacientes em ambos os grupos do tratamento que interromperam antes da conclusão do período duplo-cego (GAL-COG-3002) foram incluídos, um total de 102 mortes foram identificadas, 56 no grupo da galantamina e 46 no grupo do placebo (risco relativo [95% IC] = 1,24 [ 0,84;1,83 ]; p = 0,274).

As mortes foram devido às várias causas que podem ocorrer em uma população idosa, com aproximadamente a metade das mortes em ambos os grupos foi devido às causas vasculares.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

A galantamina, um alcaloide terciário, é um inibidor seletivo, competitivo e reversível da acetilcolinesterase. Além disso, a galantamina aumenta a ação intrínseca da acetilcolina sobre os receptores nicotínicos, provavelmente através de ligação a um sítio alostérico do receptor. Como consequência, uma atividade aumentada do sistema colinérgico associada à melhora da função cognitiva pode ser obtida em pacientes com demência do tipo Alzheimer.

Os sintomas da demência do tipo Alzheimer diminuem gradativamente depois de algumas semanas.

Farmacocinética

Absorção

Após a ingestão oral de uma dose única de 8 mg de galantamina, a absorção é rápida, com um pico de concentração plasmática de 43 ± 13 ng/mL, que é atingido depois de 1,2 horas e uma AUC de 427 ± 102 ng.h/mL. A biodisponibilidade oral absoluta da galantamina é de 88,5%. A sua administração por via oral junto com alimentos torna mais lenta a sua taxa de absorção (C máx reduzido em cerca de 25%), mas não afeta a extensão de sua absorção (AUC).

Após várias doses orais de 12 mg de galantamina, duas vezes por dia, as médias das concentrações plasmáticas mínima e de pico oscilaram entre 30 e 90 ng/mL. A galantamina apresenta farmacocinética linear na faixa de 4 a 16 mg, duas vezes por dia.

Distribuição

A galantamina tem um volume de distribuição moderado (Vdss de 175 L).

A ligação da galantamina às proteínas plasmáticas é baixa: 17,7 +- 0,8%. No sangue total, a galantamina é distribuída principalmente para as células sanguíneas (52,7%) e para o compartimento aquoso do plasma (39,0%), enquanto que a fração de galantamina ligada às proteínas plasmáticas é de apenas 8,4%. A razão da concentração sangue-plasma da galantamina é 1,17.

Metabolismo

As principais vias metabólicas foram N-oxidação, N-desmetilação, O-desmetilação, glicuronidação e epimerização. A O-desmetilação foi muito mais importante nos metabolizadores rápidos da CYP 2D6. Os níveis de excreção da radioatividade total na urina e nas fezes não foram diferentes entre os metabolizadores lentos e os rápidos. Estudos “in vitro” confirmaram que as isoenzimas 2D6 e 3A4 do citocromo P450 foram as principais isoenzimas envolvidas no metabolismo da galantamina.

No plasma dos metabolizadores lentos e rápidos, a galantamina inalterada e seu metabólito glicuronídeo foram responsáveis pela maior parte da radioatividade da amostra. No plasma dos metabolizadores rápidos, o glicuronídeo da O-desmetilgalantamina também foi importante.

Nenhum dos metabólitos ativos da galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina e O-desmetilnorgalantamina) puderam ser detectados nas suas formas não-conjugadas no plasma dos metabolizadores lentos ou rápidos, após administração de doses únicas. A norgalantamina foi detectável no plasma dos pacientes após administração de doses múltiplas, mas não representou mais que 10% dos níveis de galantamina.

Eliminação

A galantamina é um fármaco de baixa depuração (depuração plasmática de aproximadamente 300 mL/min). A eliminação da galantamina é bi-exponencial, com uma meia-vida terminal em torno de 7 – 8 horas.

Sete dias após uma dose oral única de 4 mg de 3H-galantamina, 90 a 97% da radioatividade foi recuperada na urina e 2,2 a 6,3% nas fezes. Depois da administração i.v. e oral, 18 a 22% da dose foi excretada na urina como galantamina inalterada em 24 horas, com depuração renal de cerca de 65 mL/min, que representa 20 a 25% da depuração plasmática total.

Características em pacientes com doença de Alzheimer

Os dados dos estudos clínicos em pacientes indicam que as concentrações plasmáticas da galantamina nos indivíduos com doença de Alzheimer são 30 a 40% maiores do que nos indivíduos jovens saudáveis.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da galantamina em pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação Child-Pugh de 5-6) foi comparável com a de indivíduos saudáveis. Nos pacientes com insuficiência hepática moderada (pontuação Child-Pugh de 7-9), a AUC e a meia-vida da galantamina foram aumentadas em cerca de 30%.

Insuficiência renal

A disposição da galantamina foi estudada em indivíduos jovens com graus variáveis de função renal. A eliminação da galantamina diminuiu com o decréscimo da depuração da creatinina. Houve aumento de 38% das concentrações plasmáticas da galantamina em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina= 52-104 mL/min) ou de 67% em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina = 9-51 mL/min) comparado com indivíduos saudáveis pareados para idade e peso (depuração de creatinina >= 121 mL/min). Uma análise farmacocinética da população e simulações indicaram que não são necessários ajustes da dose em pacientes com Alzheimer com insuficiência renal desde que a depuração de creatinina seja de pelo menos 9 mL/min, uma vez que a depuração da galantamina é menor na população com Alzheimer.

Biodisponibilidade da formulação de liberação imediata versus liberação prolongada

No estudo de biodisponibilidade no estado de equilíbrio, Galantamina (substância ativa) cápsulas de liberação prolongada, 24 mg uma vez ao dia, mostrou-se equivalente a 12 mg duas vezes ao dia, comprimido de liberação imediata, no que diz respeito a AUC24h e C_min. O valor de C_max após administração de 24 mg uma vez ao dia em cápsula de liberação prolongada, que é atingido após 4,4 h, é cerca de 24% menor que o valor obtido após administração de 12 mg duas vezes ao dia em comprimido de liberação imediata. O alimento não teve efeito sobre a biodisponibilidade de 24 mg uma vez ao dia em cápsula de liberação prolongada. Em estudo de proporcionalidade de doses, Galantamina (substância ativa) cápsula de liberação prolongada em idosos saudáveis e adultos mais jovens, o estado de equilíbrio de concentrações plasmáticas foi atingido em 6 dias com todas as doses (8 mg, 16 mg e 24 mg) em ambos os grupos etários. A farmacocinética no estado de equilíbrio foi proporcional à dose dentro do intervalo posológico estudado de 8 mg a 24 mg em ambos os grupos etários.

Figura 3: Gráfico linear comparativo dos perfis de concentração plasmática média de galantamina em função do tempo.

Conservar bromidrato de galantamina cápsulas de liberação prolongada em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

As cápsulas de bromidrato de galantamina são opacas e de cores diferentes de acordo com a concentração.

Dizeres Legais