Bula de Candesartana 16Mg E Hidroclorotiazida 12,5Mg Com 30 Comprimidos - Nova Química Genérico

Para que serve

A Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) é indicada para o tratamento da hipertensão arterial essencial, quando a monoterapia não é suficientemente eficaz.

Contraindicação

A Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) é contraindicada nas seguintes situações

• Hipersensibilidade à candesartana cilexetila, à hidroclorotiazida, a qualquer fármaco derivado das sulfonamidas (a hidroclorotiazida é derivada das sulfonamidas) ou a qualquer componente da fórmula de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa);
• Gravidez e lactação;
• Insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m² de superfície corpórea);
• Insuficiência hepática grave e/ou colestase;
• Gota;
• Pacientes com diabetes mellitus (tipo I ou II) ou insuficiência renal moderada a grave (TGF < 60mL/min/1,73 m²) e que fazem uso de medicamentos contendo alisquireno.

Como usar

A dose recomendada de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) é de 1 comprimido uma vez ao dia, por via oral, com ou sem a ingestão de alimentos. O efeito anti-hipertensivo máximo é normalmente atingido dentro de 4 semanas após o início do tratamento.

Uso em idosos

Não há recomendações especiais para o uso de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa).

Uso em pacientes com insuficiência renal

Uma titulação de dose é recomendada em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração de creatinina 30-80 mL/min/1,73 m² de superfície corpórea).

Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m² de superfície corpórea).

Uso em crianças

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia do uso de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) em crianças. Se o paciente se esquecer de tomar uma dose de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) não é necessário tomar a dose esquecida, deve-se apenas tomar a próxima dose no horário habitual.

Precauções

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Existem evidências de que o uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores de receptores de angiotensina II ou alisquirenos aumentam o risco de hipotensão, hipercalemia e função renal diminuída (incluindo falência renal aguda). Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina através do uso combinado de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) com um inibidor da ECA ou alisquireno não é, portanto, recomendado.

Se o bloqueio duplo for considerado necessário, o tratamento só deve ocorrer sob supervisão de um especialista e deve haver um acompanhamento de perto frequente da função renal, dos eletrólitos e da pressão arterial.

Inibidores da ECA e bloqueadores de receptores de angiotensina II não devem ser usados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

O uso de candesartana cilexetila com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus (tipo I ou II) ou insuficiência renal moderada a grave (TGF < 60mL/min/1,73 m²).

Estenose da artéria renal

Outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, como por exemplo, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), podem aumentar a taxa de uréia no sangue e a creatinina sérica em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria de um único rim. Um efeito similar pode ser previsto com os antagonistas dos receptores da angiotensina II.

Depleção do volume intravascular

Em pacientes com depleção de volume intravascular e/ou de sódio pode ocorrer hipotensão sintomática, como descrito para outros agentes que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona. Portanto, o uso de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) não é recomendado até que esta condição esteja corrigida.

Anestesia e cirurgia

Pode ocorrer hipotensão durante anestesia e cirurgia em pacientes tratados com antagonistas da angiotensina II devido ao bloqueio do sistema renina-angiotensina. Muito raramente, esta hipotensão pode ser grave e necessitar do uso de fluídos intravenosos e/ou de vasopressores.

Insuficiência renal

Como acontecem com outros agentes que inibem o sistema renina-angiotensina-aldosterona, alterações na função renal podem ser antecipadas em pacientes suscetíveis tratados com Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa).

Transplante renal

Existem evidências clínicas limitadas sobre o uso de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) em pacientes que sofreram transplante renal.

Estenose das válvulas mitral e aórtica ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

Como com outros vasodilatadores, indica-se cuidado especial nos pacientes que sofrem de estenose das válvulas aórtica ou mitral hemodinamicamente relevante ou de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Desequilíbrio eletrolítico

Como para todos os pacientes submetidos à terapia de diuréticos, deve ser realizada a determinação periódica de eletrólitos séricos em intervalos adequados.

Tiazidas, incluindo hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio hidroeletrolítico (hipercalcemia, hipocalemia, hiponatremia, hipomagnesemia e alcalose hipoclorêmica).

A hidroclorotiazida aumenta a excreção de potássio pela urina de maneira dose-dependente, o que pode resultar em hipocalemia. Este efeito da hidroclorotiazida parece ser menos evidente quando combinada com candesartana cilexetila.

Com base na experiência com o uso de outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, o uso concomitante de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) com inibidores da ECA, alisquireno, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos que podem aumentar os níveis séricos de potássio, pode levar a aumentos do potássio sérico.

Efeitos endócrinos e no metabolismo

Tratamento com diuréticos tiazídicos pode diminuir a tolerância à glicose. O ajuste de dose de medicamentos antidiabéticos, inclusive insulina, pode ser necessário. Durante a terapia com tiazida pode-se manifestar diabetes mellitus latente. Aumento dos níveis de colesterol e triglicérides tem sido associado à terapia com diuréticos tiazídicos. Entretanto, com a dose de 12,5 mg de hidroclorotiazida presente em Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa), foi relatado um mínimo ou nenhum efeito. Os diuréticos tiazídicos aumentam as concentrações séricas de ácido úrico e podem precipitar gota em pacientes suscetíveis.

Geral

Nos pacientes cujo tônus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema reninaangiotensina-aldosterona (como pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou com doença renal de base, incluindo estenose da artéria renal), o tratamento com fármacos que afetam este sistema foi associado com hipotensão aguda, azotemia, oligúria ou, raramente, insuficiência renal aguda. Como com qualquer agente anti-hipertensivo, a queda excessiva da pressão sanguínea em pacientes com cardiopatia isquêmica ou doença cerebrovascular aterosclerótica pode resultar em um infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

O efeito de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas não foi estudado, mas baseado nas propriedades farmacodinâmicas de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa), é improvável que o mesmo afete esta capacidade. É preciso verificar a reação ao medicamento antes de dirigir ou operar máquinas, porque, ocasionalmente, podem ocorrer tontura ou fadiga durante o tratamento de hipertensão.

Uso na gravidez

Categoria de risco na gravidez D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O uso de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) é contraindicado durante a gravidez.

Pacientes recebendo Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) devem estar cientes de que, antes de considerar a possibilidade de engravidar, deve-se discutir as opções adequadas para o tratamento com o médico. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) deve ser interrompido imediatamente e, se for o caso, terapia alternativa deve ser iniciada.

Quando usados durante a gravidez, os fármacos que agem diretamente no sistema renina angiotensina podem causar lesão e morte fetal e neonatal. A exposição à terapia com antagonistas dos receptores de angiotensia II é conhecida por induzir fetotoxicidade humana (redução da função renal, oligoâmnios, retardamento na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão e hipercalemia).

Existem experiências limitadas sobre o uso de hidroclorotiazida durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a placenta. Com base no mecanismo farmacológico de ação da hidroclorotiazida, o uso durante a gravidez pode comprometer a perfusão feto-placenta e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios do balanço eletrolítico e trombocitopenia.

Uso na lactação

Não se sabe se a candesartana é excretada no leite humano. Entretanto, a candesartana é excretada no leite de ratas que estão amamentando. A hidroclorotiazida passa para o leite materno. Devido ao potencial de efeitos adversos nos lactentes, se o uso de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) for considerado essencial, o aleitamento materno deve ser descontinuado.

Este medicamento pode causar doping.

Este medicamento contém lactose (75,85 mg/comprimidos de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) 16/12,5 mg), portanto, deve ser usado com cautela por pacientes com intolerância a lactose.

Reações Adversas

Em estudos clínicos controlados realizados com doses variadas de candesartana cilexetila/hidroclorotiazida (candesartana cilexetila até 32 mg e hidroclorotiazida até 25 mg) os eventos adversos foram moderados, transitórios e comparáveis ao do placebo. A incidência total de eventos adversos não mostrou associação com idade ou sexo.

As suspensões do tratamento em decorrência de eventos adversos com candesartana cilexetila/hidroclorotiazida (2,3% - 3,3%) e placebo (2,7% - 4,3%) foram semelhantes.

Candesartana cilexetila

Hidroclorotiazida

Interação Medicamentosa

Dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores de receptores de angiotensina II ou alsquireno está associado com uma frequência mais alta de eventos adversos como hipotensão, hipercalemia e função renal diminuída (incluindo falência renal aguda) comparado ao uso de um agente isolado que atue no sistema renina-angiotensina-aldosterona.

As substâncias que foram investigadas com candesartana cilexetila em estudos de farmacocinética clínica incluem

Hidroclorotiazida, varfarina, digoxina, contraceptivos orais (etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida e nifedipino. Não foram identificadas interações farmacocinéticas de significância clínica nesses estudos.

O efeito anti-hipertensivo de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) pode ser aumentado por outros anti-hipertensivos.

Pode-se esperar que o efeito depletor de potássio da hidroclorotiazida seja potencializado por outros fármacos associados com perda de potássio e hipocalemia (ex.: outros diuréticos caliuréticos, laxativos, anfotericina, carbenoxolona, derivados do ácido salicílico).

Hipocalemia e hipomagnesemia induzidas por diurético predispõem aos efeitos cardiotóxicos potenciais de glicosídeos digitálicos e antiarrítmicos. 

É recomendada monitoração periódica de potássio sérico quando Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) é administrada com estes medicamentos.

Durante a administração concomitante de lítio com inibidores da ECA ou hidroclorotiazida, foram relatados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade. Um efeito similar pode ocorrer com antagonistas dos receptores da angiotensina II, e recomenda-se a monitoração cuidadosa dos níveis séricos de lítio durante o uso concomitante.

O efeito anti-hipertensivo de antagonistas dos receptores de angiotensina II, incluindo o Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa), pode ser atenuado por anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) como os inibidores seletivos de COX-2 e ácido acetilsalicílico.

Assim como acontece com os inibidores da ECA, o uso concomitante de antagonistas dos receptores de angiotensina II e AINEs pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, e um aumento no potássio sérico, especialmente em pacientes com disfunção renal pré-existente. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente em pacientes idosos e em pacientes com depleção de volume. Os pacientes devem ser adequadamente hidratados e deve-se considerar a monitoração periódica da função renal após o início e depois da terapia concomitante.

O efeito diurético, natriurético e anti-hipertensivo da hidroclorotiazida é reduzido por AINEs.

A absorção da hidroclorotiazida é reduzida por colestipol ou colestiramina.

Tiazidas podem aumentar a capacidade de resposta aos relaxantes despolarizantes do músculo esquelético (como por exemplo, a tubocurarina).

O tratamento com um diurético tiazídico pode prejudicar a tolerância à glicose. A necessidade de outros medicamentos antidiabéticos, incluindo a insulina, em pacientes diabéticos pode aumentar, diminuir, ou permanecer inalterada.

Tiazidas podem diminuir a capacidade de resposta à noradrenalina arterial, mas não o suficiente para impedir a eficácia de agentes ou fármacos que aumentam a pressão sanguínea para uso terapêutico.

Hipocalemia pode ser desenvolvida durante o uso concomitante de esteróides ou hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).

Os diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis séricos de cálcio devido à diminuição da excreção. Se houver a necessidade de prescrição de suplementos de cálcio ou de vitamina D, os níveis séricos de cálcio devem ser monitorados e a dose ajustada em conformidade.

O efeito hiperglicêmico do diazóxido pode ser aumentado pelas tiazidas.

As tiazidas podem aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina.

As tiazidas podem reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos (como por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

Hipotensão postural pode ser agravada pela ingestão simultânea de, barbitúricos ou anestésicos.

O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e de complicações como gota.

Não há interação clinicamente significativa entre a hidroclorotiazida e alimentos.

Exames laboratoriais

Em geral, não foram detectadas influências clinicamente importantes de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) nas variáveis de rotina de laboratório. Foram relatados aumentos de ácido úrico sérico, glicose sanguínea e de ALT sérica (TGP – transaminase glutâmico-pirúvica) como eventos adversos numa frequência um pouco maior com Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) (taxas brutas de 1,1%, 1,0% e 0,9%, respectivamente) do que com o placebo (0,4%, 0,2% e 0%, respectivamente). Pequena redução de hemoglobina e aumento na AST sérica (TGO –transaminase glutâmico-oxalacética) foi observada em pacientes isolados tratados com Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa). Foram observados aumento de creatinina, de uréia ou potássio e diminuição de sódio.

Interação Alimentícia

A biodisponibilidade da candesartana não é afetada por alimentos.

Hipotensão postural pode ser agravada pela ingestão simultânea de álcool.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

No estudo SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly – Estudo em Cognição e Prognóstico em Idosos), os efeitos do tratamento anti-hipertensivo com candesartana cilexetila na morbidade e mortalidade cardiovascular, função cognitiva e na qualidade de vida foram avaliados em 4.937 pacientes idosos (70 – 89 anos) com hipertensão (Pressão Arterial Sistólica (PAS) 160- 179 mmHg e/ou Pressão Arterial Diastólica (PAD) 90-99 mmHg). A tabela a seguir mostra os resultados do estudo para o desfecho primário (eventos cardiovasculares (CV) importantes) e seus componentes. Ambos os regimes de tratamento reduziram eficazmente a pressão arterial sistólica e diastólica e foram geralmente bem tolerados. A função cognitiva e a qualidade de vida foram mantidas de maneira apropriada em ambos os braços do tratamento.

*Qualquer tratamento anti-hipertensivo prévio foi padronizado para hidroclorotiazida 12,5 mg, uma vez ao dia, antes da randomização. Outro tratamento anti-hipertensivo foi adicionado à medicação do estudo duplo-cego (candesartana cilexetila 8-16 mg ou placebo correspondente, uma vez ao dia) se a PAS se mantivesse > 160 mmHg e/ou PAD > 90 mmHg. Tal tratamento adicional foi administrado em 49% e 66% dos pacientes nos grupos de candesartana cilexetila e do grupo controle, respectivamente.

Estudos clínicos de grande porte mostraram que o tratamento prolongado com hidroclorotiazida reduz o risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares.

Em um estudo duplo-cego randomizado, Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) 16/12,5 mg, uma vez ao dia, reduziu a pressão arterial e controlou um maior número de pacientes de maneira mais significativa do que uma combinação fixa semelhante contendo losartana 50 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg. Nos estudos duplo-cegos, randomizados, a incidência de eventos adversos, especialmente tosse, foi menor durante o tratamento com Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) do que durante o tratamento com associações de inibidores da ECA e hidroclorotiazida.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A angiotensina II é o hormônio vasoativo primário do sistema renina-angiotensina-aldosterona e exerce um papel significantena fisiopatologia da hipertensão e outros distúrbios cardiovasculares. Também exerce um importante papel na patogênese de hipertrofia de órgãos e lesões de órgãos alvo. Os principais efeitos fisiológicos da angiotensina II, como a vasoconstrição, estimulação da aldosterona, regulação da homeostase hidroeletrolítica e a estimulação do crescimento celular, são mediados via receptor tipo 1 (AT1).

A candesartana cilexetila é um pró-fármaco, sendo rapidamente convertido ao fármaco ativo, candesartana, por hidrólise de éster, durante a absorção no trato gastrointestinal. A candesartana é um antagonista do receptor da angiotensina II, seletivo para receptores AT1, com forte ligação e lenta dissociação dos mesmos. Não tem atividade agonista.

A candesartana não inibe a enzima conversora de angiotensina (ECA) ou outros sistemas enzimáticos normalmente associados ao uso de inibidores da ECA. Uma vez que não há efeitos na degradação de cininas, ou no metabolismo de outras substâncias, como a substância P, é improvável que os antagonistas dos receptores da angiotensina II sejam associados com tosse. Em estudos clínicos controlados, que compararam a candesartana cilexetila com inibidores da ECA, a incidência de tosse foi menor nos pacientes que receberam candesartana cilexetila. A candesartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons conhecidos por serem importantes na regulação cardiovascular. O antagonismo dos receptores AT1 resulta em aumento relacionado à dosedos níveis plasmáticos de renina, angiotensina I e angiotensina II, e em uma diminuição na concentração plasmática de aldosterona.

A hidroclorotiazida inibe a reabsorção ativa de sódio, principalmente nos túbulos renais distais, e promove a excreção de sódio, cloreto e água. A excreção renal de potássio e magnésio aumenta de maneira dose dependente, enquanto o cálcio é reabsorvido em maior extensão. A hidroclorotiazida diminui o volume plasmático e o fluido extracelular e reduz o débito cardíaco e a pressão sanguínea. Durante tratamento prolongado, a diminuição da resistência periférica contribui para a redução da pressão sanguínea.

A candesartana e a hidroclorotiazida têm efeitos anti-hipertensivos aditivos.

Em pacientes hipertensos, Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) causa uma redução eficaz e prolongada da pressão arterial, sem refletir um aumento na frequência cardíaca. Não há indícios de hipotensão grave ou exagerada com a primeira dose, ou de efeito rebote após a interrupção do tratamento.

Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa) é igualmente eficaz nos pacientes, independentemente da idade e do sexo.

Propriedades Farmacocinéticas

Metabolismo e eliminação

Farmacocinética em populações especiais

Dados de segurança pré-clínica

Em diversos estudos pré-clínicos conduzidos em várias espécies, foram observados efeitos farmacológicos exagerados esperados de ambos componentes. O rim é o principal órgão alvo. A adição de hidroclorotiazida causou uma leve potencialização da nefrotoxicidade vista com candesartana sozinha, entretanto, sem qualquer novo achado qualitativo. Estudos com candesartana cilexetila, em animais, demonstraram atraso fetal e lesões renais em neonatos. Acredita-se que o mecanismo seja farmacologicamente mediado por efeitos no sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Os efeitos fetais tardios observados com candesartana não foram potencializados com o tratamento combinado.

Não houve evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade a níveis clinicamente relevantes e não houve indicação de que qualquer um dos componentes seja carcinogênico.

Tempo estimado para início da ação terapêutica

Após a administração de uma única dose de Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa), o início do efeito anti-hipertensivo geralmente ocorre dentro de 2 horas. Com o tratamento contínuo, a redução máxima da pressão sanguínea é atingida dentro de 4 semanas e é mantida durante o tratamento prolongado.

A Candesartana Cilexetila + Hidroclorotiazida (substância ativa), administrada uma vez ao dia, promove uma efetiva e suave redução da pressão sanguínea por 24 horas, com pequena diferença entre os efeitos máximo e mínimo durante os intervalos de dose.