Bula de Dacogen - 50Mg Pó Liofilizado

Para que serve

Este medicamento é indicado para o tratamento da:

• Síndrome Mielodisplásica (SMD), um grupo de doenças onde a medula óssea produz células do sangue mal formadas e não produz quantidade suficiente de células do sangue normais, tratada ou não tratada anteriormente.
• Leucemia Mieloide Aguda (LMA), um tipo de câncer que afeta as células do sangue. Você irá utilizar Dacogen quando for recém-diagnosticado com Leucemia Mieloide Aguda. Dacogen é usado apenas em pacientes adultos.

Como Dacogen funciona?

Dacogen atua interrompendo o crescimento e causando a morte das células do câncer.

A decitabina é um medicamento antineoplásico que inibe enzimas do DNA levando à supressão do tumor.

Em SMD, o tempo mediano para início de uma reposta clínica (melhora no número de células sanguíneas) observado durante estudos clínicos foi cerca de 1,2 a 1,7 meses. Conforme observado durante estudos clínicos, o tempo mediano para atingir a melhor resposta foi mais longo, de 3,1 a 5,3 meses.

Em LMA, o tempo mediano para início da resposta clínica (melhora no número de células sanguíneas) observado durante o estudo clínico Fase 3 foi de 3,7 meses. O tempo mediano para alcançar a melhor resposta foi de 4,3 meses, conforme observado no mesmo estudo clínico.

Converse com seu médico se você tiver dúvidas a respeito do funcionamento de Dacogen ou sobre por que este medicamento foi prescrito para você.

Contraindicação

Este medicamento é contraindicado se você apresentar hipersensibilidade (alergia) conhecida à decitabina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Este medicamento é contraindicado durante a amamentação.

Não use Dacogen se qualquer um dos casos anteriores se aplicarem a você. Se você não tiver certeza, converse com seu médico antes de usar Dacogen.

Como usar

Dacogen deve ser administrado sob a supervisão de médicos com experiência no uso de agentes quimioterápicos.

Dacogen não é um medicamento vesicante ou irritante. Se ocorrer extravasamento de Dacogen, os protocolos da Instituição para o manejo de drogas de administração intravenosa devem ser seguidos.

Dacogen é administrado diluído em soro por injeção na veia (infusão intravenosa).

Dacogen deve ser reconstituído assepticamente com 10 mL de água estéril para injetáveis. Após a reconstituição, cada mL contém aproximadamente 5,0 mg de decitabina.

Imediatamente após a reconstituição, a solução deve ser diluída com solução de cloreto de sódio a 0,9% injetável ou solução de glicose a 5% injetável até uma concentração final do fármaco de 0,1 a 1,0 mg/mL.

Posologia

O médico irá definir a dose de Dacogen que você irá receber com base na sua altura e peso (área da superfície do corpo) e o tratamento será administrado durante 5 dias ou 3 dias por ciclo.

Em geral, você receberá pelo menos 4 ciclos de tratamento. O médico poderá modificar ou atrasar a dose e alterar o número total de ciclos dependendo da maneira como você responde ao tratamento.

Esquema de Tratamento da Leucemia Mieloide Aguda

Em um ciclo de tratamento, Dacogen é administrado na dose de 20 mg/m² de superfície corporal, por infusão intravenosa durante uma hora, repetida diariamente durante 5 dias consecutivos (isto é, um total de 5 doses por ciclo de tratamento).

A dose total diária não deve exceder 20 mg/m² e a dose total por ciclo de tratamento não deve exceder 100 mg/m².

O ciclo deve ser repetido a cada 4 semanas, dependendo da resposta clínica do paciente e da toxicidade observada. Se uma dose for omitida, o tratamento deve ser retomado o mais
rapidamente possível. Este esquema posológico pode ser administrado em ambiente ambulatorial.

Esquema de Tratamento das Síndromes Mielodisplásicas

Manejo da mielossupressão e complicações associadas

A mielossupressão (inibição da medula óssea) e os eventos adversos relacionados à mesma como trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas), anemia, neutropenia (diminuição do número de neutrófilos) e neutropenia febril (diminuição do número de neutrófilos com temperatura corporal ? 38,5ºC) são comuns tanto em pacientes em tratamento como não tratados para síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda.

Complicações da mielossupressão incluem infecções e sangramentos.

O tratamento deve ser modificado em pacientes com mielossupressão e complicações associadas, conforme descrito a seguir.

Leucemia mieloide aguda

Síndrome mielodisplásica

Populações especiais

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Dacogen?

Se uma dose for omitida, o tratamento deve ser retomado o mais rapidamente possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções

Mielossupressão

No tratamento com Dacogen pode ocorrer exacerbação da mielossupressão (inibição da medula óssea) e complicações da mielossupressão, incluindo infecções e sangramento, que geralmente ocorrem em pacientes que possuem Síndrome Mielodisplásica ou Leucemia Mieloide Aguda. A mielossupressão causada pelo Dacogem é reversível.

Hemograma completo e contagem de plaquetas devem ser realizados regularmente quando indicados clinicamente, e antes de cada ciclo de tratamento. Na presença de mielossupressão ou de suas complicações, seu médico poderá interromper o tratamento com Dacogen, reduzir a dose ou tomar medidas de suporte, como recomendado na posologia.

Insuficiência hepática

O uso de Dacogen em pacientes com insuficiência hepática não foi estabelecido. Deve-se ter cuidado ao administrar Dacogen a pacientes com insuficiência hepática e os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Insuficiência renal

O uso de Dacogen em pacientes com insuficiência renal grave não foi estudado. Recomenda-se cautela na administração de Dacogen em pacientes com insuficiência renal grave e estes pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Doença cardíaca

A segurança e eficácia de Dacogen não foram estabelecidas para pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença cardíaca clinicamente instável.

Se qualquer um dos casos anteriores se aplicarem a você ou se você não tem certeza disso, converse com seu médico antes de usar Dacogen.

Dacogen e vacinação

Qualquer agente terapêutico para tratamento do câncer que cause depressão da medula óssea pode impactar na resposta da vacinação. Como existe risco de interação, a aplicação de vacinas bacterianas atenuadas deve ocorrer após 2 semanas ou mais para minimizar tal risco.

Portanto, converse com seu médico antes de tomar qualquer vacina.

Uso em Homens

Os homens devem ser aconselhados a não conceber enquanto estiverem recebendo Dacogen e nos 3 meses seguintes ao término do tratamento. Devido à possibilidade de infertilidade como consequência do tratamento com Dacogen, converse com seu médico sobre a possibilidade de conservação de seu esperma antes de iniciar o tratamento.

Pacientes idosos

Em um estudo realizado com Dacogen, não foram observadas diferenças em segurança ou eficácia entre os pacientes idosos e pacientes mais jovens. Outros relatos de estudos clínicos também não identificaram diferenças de resposta entre pacientes mais idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade em alguns indivíduos mais idosos não pode ser descartada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Você pode apresentar reações adversas durante o tratamento com Dacogen, tais como anemia, fadiga e tontura. Portanto, recomenda-se cautela se você for dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e Amamentação

Interações Medicamentosas

Converse com seu médico se você estiver usando ou usou recentemente qualquer outro medicamento. Isto inclui aqueles medicamentos adquiridos sem prescrição médica e fitoterápicos. Dacogen pode afetar a maneira como alguns medicamentos agem e também, alguns medicamentos podem afetar o modo de ação de Dacogen.

Este medicamento não é indicado para crianças.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas

As reações adversas relatadas durante os estudos clínicos com Dacogen estão listadas a seguir por categoria de frequência.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Pneumonia, outras infecções (todas as infecções virais, bacterianas, fúngicas, incluindo fatais), neutropenia febril (diminuição do número de leucócitos e temperatura 38,5°C), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos), trombocitopenia (diminuição da contagem de plaquetas), anemia, leucopenia (diminuição do número de leucócitos), dor de cabeça, epistaxe (sangramento nasal), diarreia, vômito, estomatite, náusea, pirexia (febre).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Choque séptico, sepse, sinusite, pancitopenia (diminuição de todas as células sanguíneas), hipersensibilidade (alergia), incluindo reação anafilática.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet).

Experiência pós-comercialização

Não foram identificadas reações adversas adicionais durante a análise do banco de dados de segurança pós-comercialização.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Composição

Cada frasco-ampola de pó liofilizado contém

50 mg de decitabina.

Excipientes: fosfato de potássio monobásico, hidróxido de sódio, ácido clorídrico (se necessário para ajuste de pH).

Após reconstituição asséptica com 10 mL de água estéril para injetáveis, cada mL do concentrado da solução contém 5 mg de decitabina.

Superdosagem

Não há experiência direta de superdose em humanos. Não há antídoto específico para tratamento de doses excessivas do medicamento.

Entretanto, dados de ensaios clínicos iniciais e publicados na literatura com doses 20 vezes maiores do que as atuais doses terapêuticas relataram aumento da mielossupressão (inibição da medula óssea), incluindo neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos) e trombocitopenia (diminuição na contagem de plaquetas) prolongadas.

A toxicidade provavelmente irá se manifestar como exacerbações de reações adversas, principalmente mielossupressão. O tratamento da superdose deve ser de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa

Nenhum estudo clínico formal sobre interações medicamentosas com Decitabina (substância ativa) foi conduzido.

Existe potencial para interação medicamentosa com outros agentes que também são ativados por fosforilação sequencial (via atividades da fosfoquinase intracelular) e/ou metabolizados por enzimas envolvidas na inativação da Decitabina (substância ativa) (por exemplo, citidina desaminase). Portanto, recomenda-se cautela se estes medicamentos forem combinados com Decitabina (substância ativa).

Efeitos de medicamentos coadministrados sobre a Decitabina (substância ativa)

Interações medicamentosas metabólicas mediadas por CYP450 não são esperadas já que o metabolismo da Decitabina (substância ativa) não é mediado por este sistema, mas por desaminação oxidativa. O deslocamento da Decitabina (substância ativa) de sua ligação às proteínas plasmáticas por medicamentos coadministrados é improvável, tendo em vista ser mínima a ligação da Decitabina (substância ativa) às proteínas plasmáticas (<1%).

Dados in vitro indicam que a Decitabina (substância ativa) é um substrato de glicoproteína-P (P-gp) fraco e, portanto, não propensa a interagir com inibidores de P-gp.

Efeitos da Decitabina (substância ativa) sobre medicamentos coadministrados

Tendo em vista a sua baixa ligação às proteínas plasmáticas in vitro (<1%), é improvável que a Decitabina (substância ativa) desloque fármacos coadministrados de suas ligações às proteínas plasmáticas. Estudos in vitro demonstraram que a Decitabina (substância ativa) não inibe nem induz as enzimas CYP450 em mais do que 20 vezes a concentração plasmática máxima (C_máx) terapêutica observada. Assim, as interações medicamentosas metabólicas mediadas por CYP não são esperadas e é improvável que ocorra interação com agentes metabolizados por estas vias. A Decitabina (substância ativa) se mostrou um inibidor fraco do transporte mediado por P-gp in vitro e, portanto, não se supõe que afete o transporte mediado por P-gp de fármacos coadministrados.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos em Síndromes Mielodisplásicas

Estudos Clínicos em Leucemia Mieloide Aguda

O uso de Decitabina (substância ativa) foi avaliado em um estudo Fase 3, multicêntrico, randomizado, aberto (DACO-016) em pacientes com LMA “de novo” ou secundária recém-diagnosticada, de acordo com a classificação da OMS.

Decitabina (substância ativa) (n=242) foi comparado à escolha do tratamento (n=243), que consistiu na escolha do paciente, com o aconselhamento do médico, de apenas cuidado de suporte (n=28, 11,5%) ou 20 mg/m² de citarabina por via subcutânea uma vez ao dia por 10 dias consecutivos, repetida a cada 4 semanas (n=215, 88,5%). Decitabina (substância ativa) foi administrado como infusão intravenosa de uma hora, na dose de 20 mg/m² uma vez ao dia, durante 5 dias consecutivos, repetida a cada quatro semanas. A idade mediana para a população avaliada por intenção de tratamento (ITT) foi de 73 anos (variação de 64 a a 91 anos). Trinta e seis por cento dos pacientes tinham citogenética de risco desfavorável na linha de base. O restante dos pacientes tinha citogenética de risco intermediário. O desfecho primário do estudo foi sobrevida global. O desfecho secundário foia taxa de remissão completa, a qual foi avaliada por um especialista independente. A sobrevida livre de progressão e a sobrevida livre de evento eram desfechos terciários.

A sobrevida global mediana na população avaliada por ITT foi de 7,7 meses em pacientes tratados com Decitabina (substância ativa) comparada a 5,0 meses para os pacientes no braço “escolha do tratamento” [Razão de Risco “Hazard Ratio” (HR) 0,85; IC 95%: 0,69, 1,04; p=0,1079]. A diferença não alcançou significância estatística; no entanto, houve uma tendência para aumento da sobrevida com redução de 15% no risco de morte para pacientes no braço de Decitabina (substância ativa) (Figura 1). Quando censurada para terapia subsequente com potencial para modificar a doença (isto é, quimioterapia de indução ou agente hipometilante), a análise da sobrevida global mostrou redução de 20% no risco de morte para os pacientes no braço de Decitabina (substância ativa) (HR = 0,80; IC 95%: 0,64, 0,99; p = 0,0437).

Figura 1: Sobrevida global (População Avaliada por Intenção de Tratamento)

Em uma análise com dados adicionais maduros de um ano de sobrevida, o efeito de Decitabina (substância ativa) na sobrevida global demonstrou melhora clinicamente significativa comparada ao braço “escolha do tratamento” (7,7 meses versus 5,0 meses, respectivamente, HR= 0,82; IC 95%: 0,68, 0,99; valor-p nominal = 0,0373; Figura 2).

Figura 2: Análise dos Dados Maduros de Sobrevida Global (População Avaliada por Intenção de Tratamento)

Com base na análise inicial da população avaliada por ITT, foi alcançada diferença estatisticamente significativa na taxa de remissão completa (RC+RCp) a favor dos pacientes no braço de Decitabina (substância ativa), 17,8% (43/242), comparada ao braço “escolha do tratamento”, 7,8% (19/243); 9,9% de diferença do tratamento (IC 95%: 4,07; 15,83), p=0,0011. O tempo mediano para a melhor resposta e a duração mediana da melhor resposta em pacientes que obtiveram remissão completa ou remissão completa com recuperação incompleta de plaquetas (RCp) foram 4,3 meses e 8,3 meses, respectivamente. A sobrevida livre de progressão foi significantemente mais longa para os pacientes no braço de Decitabina (substância ativa), 3,7 meses (IC 95%: 2,7; 4,6), comparada aos pacientes no braço “escolha do tratamento”, 2,1 meses (IC 95%: 1,9; 3,1); HR= 0,75; IC 95%: 0,62; 0,91; p = 0,0031. Estes resultados, assim como outros desfechos, são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3: Outros Desfechos de Eficácia para o Estudo DACO-016 (População Avaliada por ITT)

RC = remissão completa.
RCp = remissão completa com recuperação incompleta de plaquetas.
SLE = sobrevida livre de evento.
SLP = sobrevida livre de progressão.
OR = razão de chances (“odds ratio”).
HR = razão de risco.
-- = não avaliável.
^aInformado como mediana de meses.
^bIntervalos de confiança de 95%.

A sobrevida global e as taxas de remissão completa nos subgrupos pré-especificados relacionados com a doença (isto é, risco citogenético, escore do “Eastern Cooperative Oncology Group” [ECOG], idade, tipo de LMA e contagem basal de blastos da medula óssea) foram consistentes com os resultados para a população global do estudo.

O uso de Decitabina (substância ativa) como terapia inicial também foi avaliado em um estudo de Fase 2 aberto, de braço único (DACO-017) em 55 pacientes com idade >60 anos com LMA de acordo com a classificação da OMS. O desfecho primário era a taxa de remissão completa avaliada por revisão de especialista independente. O desfecho secundário do estudo era a sobrevida global. Decitabina (substância ativa) foi administrado por infusão intravenosa de uma hora, na dose de 20 mg/m² uma vez ao dia, por cinco dias consecutivos, repetida a cada quatro semanas. Na análise por intenção de tratamento foi observada taxa de RC de 23,6% (IC 95%: 13,2% a 37%) em 13/55 pacientes tratados com Decitabina (substância ativa). O tempo mediano para a RC foi de 4,1 meses e a duração mediana da RC foi de 18,2 meses. A mediana da sobrevida global na população avaliada por intenção de tratamento foi de 7,6 meses (IC 95%: 5,7, 11,5).

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A Decitabina (substância ativa) (5-aza-2’-desoxicitidina) é um análogo do nucleosídeo citosina que inibe seletivamente as metiltransferases do DNA em doses baixas, resultando em hipometilação do gene promotor que pode levar à reativação de genes supressores de tumor, indução de diferenciação celular ou senescência celular, seguida de morte programada da célula.

Em SMD, o tempo mediano para início de uma reposta clínica [Remissão Completa (RC) ou Remissão Parcial (RP) ou melhora hematológica] observado durante estudos clínicos foi cerca de 1,2 a 1,7 meses. O tempo mediano para alcançar a melhor resposta (RC ou RP) observado durante estudos clínicos foi mais longo, de 3,1 a 5,3 meses.

Em LMA, o tempo mediano para início da resposta clínica [remissão completa (RC), RC com recuperação incompleta da contagem sanguínea (RCi) ou remissão parcial (RP)] observado durante o estudo clínico Fase 3 foi de 3,7 meses. O tempo mediano para alcançar a melhor resposta [RC ou RC com recuperação incompleta de plaquetas (RCp)] foi de 4,3 meses, conforme observado no mesmo estudo clínico.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da Decitabina (substância ativa) na população foram obtidos a partir de 3 estudos clínicos [DACO-017 (n=11), DACO-020 (n=11) e DACO-016 (n=23)], utilizando os esquemas posológicos de 5 dias (20 mg/m² x 1 hora x 5 dias a cada 4 semanas) e um estudo, DACO-018 (n=12), utilizando o esquema posológico de 3 dias (15 mg/m² x 3 horas a cada 8 horas x 3 dias a cada 6 semanas) em pacientes com SMD ou LMA. No esquema posológico de 5 dias a farmacocinética da Decitabina (substância ativa) foi avaliada no quinto dia do primeiro ciclo de tratamento. A dose total por ciclo foi de 100 mg/m². No esquema posológico de 3 dias, a farmacocinética da Decitabina (substância ativa) foi avaliada após a primeira dose de cada dia de administração, no primeiro ciclo de tratamento. A dose total por ciclo foi de 135 mg/m².

Informações adicionais em populações especiais

Os efeitos da insuficiência renal ou hepática, sexo, idade ou etnia nos parâmetros farmacocinéticos da Decitabina (substância ativa) não foram formalmente estudados. As informações de parâmetros farmacocinéticos em populações especiais foram derivadas de quatro estudos clínicos mencionados anteriormente.

Cuidados de Armazenamento

O Dacogen deve ser conservado na geladeira (entre 2ºC e 8ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. O medicamento deve ser guardado em sua embalagem original.

Após reconstituição: quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios (temperatura de 2°C a 8°C) e armazenada em geladeira (temperatura entre 2°C e 8°C) por no máximo 4 horas até a administração.

Após preparo, manter em temperatura entre 2ºC e 8ºC por até 4 horas.

Aspecto físico

Dacogen é um pó liofilizado estéril de cor branca à quase branca. A solução reconstituída é clara a quase incolor, livre de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

MS – 1.1236.3390

Farm.Resp.:
Marcos R. Pereira - CRF - SP nº 12.304

Registrado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica LDTA.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041, São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:
Pharmachemie B.V.
Holanda do Norte - Haarlem – Países Baixos (Holanda)

Embalado (emb. secundária) por:
Janssen Pharmaceutica N.V.
Beerse - Bélgica

Importado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos – SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

OU

Importado e Embalado (emb. secundária) por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos – SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

Venda sob prescrição médica.