Bula de Dicloridrato De Pramipexol 0,125Mg C 30 Comprimidos Controlado - Aché Genérico

Para que serve

Este medicamento é indicado para o tratamento dos sinais e sintomas da doença de Parkinson idiopática, podendo ser usado como monoterapia (sem levodopa) ou associado à levodopa.

Contraindicação

Pacientes com hipersensibilidade ao pramipexol (substância ativa) ou aos excipientes da fórmula.

Como usar

Os comprimidos devem ser ingeridos por via oral com água, com ou sem alimentos.

Doença de Parkinson

A dose diária total deve ser dividida em três tomadas diárias. 

Tratamento inicial:

A posologia deve ser aumentada gradualmente a partir de uma dose inicial de 0,375 mg/dia e deve ser aumentada a cada 5 a 7 dias. Desde que o paciente não apresente reações adversas, a dose deve ser aumentada até que se atinja o máximo efeito terapêutico.

Se houver necessidade de aumento da dose, acrescentar semanalmente 0,75 mg à dose diária até atingir a dose máxima de 4,5 mg/dia.

Pacientes que já tomam dicloridrato de pramipexol (substância ativa) comprimidos podem ter sua terapia alterada para dicloridrato de pramipexol (substância ativa) comprimidos de liberação prolongada de um dia para o outro, com a mesma dose diária.

Tratamento de manutenção:

A dose individual deve situar-se entre 0,375 mg/dia e a dose máxima de 4,5 mg/dia. Nos três estudos clínicos, tanto no estágio inicial como no estágio avançado da doença, observou-se durante o aumento da dose que a eficácia terapêutica se iniciou a partir de doses diárias de 1,5 mg. Este fato não exclui que doses maiores que 1,5 mg/dia possam propiciar um benefício terapêutico adicional em alguns pacientes. Isto se aplica principalmente a pacientes no estágio avançado da doença, nos quais se pretenda reduzir a dose da levodopa. 

Descontinuação do tratamento:

Deve-se diminuir a dose em 0,75 mg por dia até que a dose diária atinja 0,75 mg. Depois disso, a dose deve ser reduzida em 0,375 mg por dia.

Pacientes em tratamento com levodopa:

Recomenda-se redução da dose de levodopa tanto durante o aumento da dose de dicloridrato de pramipexol (substância ativa) como no tratamento de manutenção subsequente, a fim de evitar hiperestimulação dopaminérgica.

Pacientes com disfunção renal:

A eliminação do pramipexol (substância ativa) depende da função renal. Recomenda-se a seguinte posologia durante o tratamento inicial: 

Pacientes com disfunção hepática:

Não se considera necessário reduzir a dose.

A segurança e eficácia de dicloridrato de pramipexol (substância ativa) não foram estabelecidas em crianças e adolescentes até 18 anos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Precauções

Insuficiência Renal

Ao prescrever dicloridrato de pramipexol (substância ativa) para pacientes com insuficiência renal, sugere-se redução da dose de acordo com o item Posologia e Modo de usar.

Alucinações e comportamento anormal

Alucinações e confusão são reações adversas conhecidas do tratamento com agonistas da dopamina e com levodopa em pacientes com a doença de Parkinson. As alucinações foram mais frequentes quando dicloridrato de pramipexol (substância ativa) foi administrado em associação com levodopa em pacientes com doença de Parkinson em estágio avançado do que quando administrado como monoterapia em pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial da doença. No programa de desenvolvimento clínico da SPI, foi relatado um caso de alucinação. Os pacientes devem ser advertidos de que alucinações (principalmente visuais) podem ocorrer.

Os pacientes devem estar cientes de que podem ocorrer alucinações, o que pode afetar negativamente a capacidade de dirigir.

Os pacientes e cuidadores devem estar cientes de que foram relatados casos de comportamentos anormais (refletindo sintomas de transtornos do controle de impulsos e compulsões) em pacientes tratados com medicamentos com ação dopaminérgica como, por exemplo, compulsão alimentar e por compras, hipersexualidade e jogo patológico. Nestes casos, deve-se considerar a redução gradativa da dose ou mesmo a descontinuação.

Pacientes com distúrbios psicóticos

Pacientes com distúrbios psicóticos devem ser tratados com agonistas de dopamina somente se os benefícios potenciais superarem os riscos. A coadministração de antipsicóticos com pramipexol (substância ativa) não é recomendável, uma vez que se pode esperar efeitos antagonistas da dopamina.

Manifestação súbita de sono e sonolência

Os pacientes devem ser advertidos sobre os potenciais efeitos sedativos associados ao dicloridrato de pramipexol (substância ativa), incluindo sonolência e a possibilidade de manifestação súbita de sono (hipersonia não orgânica) durante a realização das atividades diárias. Considerando que sonolência é um evento adverso frequente com consequências potencialmente sérias, os pacientes não devem  dirigir carros ou operar qualquer outra máquina complexa até que tenham experiência suficiente com dicloridrato de pramipexol (substância ativa) para estimar se ocorre prejuízo no desempenho mental e/ou motor. Os pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou participar de atividades potencialmente perigosas se ocorrer aumento de sonolência ou de episódios de sono súbito durante as atividades diárias (por exemplo, durante conversas, refeições, etc.), em qualquer momento do tratamento, e devem consultar o médico.

Hipotensão Postural

Deve-se ter cautela nos casos de doença cardiovascular grave. Recomenda-se monitorar a pressão sanguínea, especialmente no início do tratamento, devido ao risco geral de hipotensão postural associada ao tratamento dopaminérgico.

Descontinuação do tratamento na doença de Parkinson

Foram relatados sintomas sugestivos de uma síndrome neuroléptica maligna após a interrupção abrupta do tratamento dopaminérgico.

Melanoma

Estudos epidemiológicos demonstraram que pacientes com doença de Parkinson têm maior risco (aproximadamente 2 a 6 vezes maior) de desenvolver melanoma do que a população em geral. No entanto, ainda não foi esclarecido se este aumento no risco é devido à doença de Parkinson ou a outros fatores, como os medicamentos utilizados no tratamento da doença de Parkinson. Por estas razões, aconselha-se que pacientes e médicos monitorem a ocorrência de melanoma ao utilizarem pramipexol (substância ativa) ou outros medicamentos dopaminérgicos.

Alterações na retina em ratos albinos

Observaram-se alterações patológicas (degeneração e perda de células fotorreceptoras) na retina de ratos albinos em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos. A avaliação das retinas de camundongos albinos, ratos não albinos, macacos e cobaias não revelou alterações similares. Ainda não se estabeleceu a relevância potencial deste efeito em humanos, porém, não se pode negligenciá-lo porque pode envolver a ruptura de um mecanismo que ocorre em todos os vertebrados (descamação do disco).

Medicamento remanescente nas fezes

Alguns pacientes relataram a ocorrência de remanescentes nas fezes que se assemelham aos comprimidos intactos de dicloridrato de pramipexol (substância ativa). Se o paciente relatar tal situação, o médico deverá reavaliar a resposta do paciente à terapia.

Mania e delírio

Os pacientes devem ser monitorados regularmente para o controle do desenvolvimento de mania e delírio, Pacientes e cuidadores devem ser alertados que mania e delírio podem ocorrer em pacientes tratados com pramipexol (substância ativa). A redução de dose ou a descontinuação gradual devem ser consideradas se tais sintomas se desenvolverem.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Os pacientes devem estar cientes de que podem ocorrer alucinações, o que pode afetar negativamente a capacidade de dirigir. Os pacientes devem ser advertidos sobre os potenciais efeitos sedativos associados ao dicloridrato de pramipexol (substância ativa), incluindo sonolência e a possibilidade de manifestação súbita de sono (hipersonia não orgânica) durante a realização das atividades diárias.

Estudos de toxicidade de doses repetidas demonstraram que o pramipexol (substância ativa) exerce efeitos funcionais, principalmente envolvendo o SNC e, em ratos, o sistema reprodutor das fêmeas, provavelmente devido à exacerbação dos seus efeitos farmacodinâmicos. Investigaram-se os efeitos potenciais do pramipexol (substância ativa) na função reprodutiva de ratos e coelhos. O pramipexol (substância ativa) não foi teratogênico em ratos e coelhos, mas em ratos, doses tóxicas à mãe foram embriotóxicas.

Devido ao efeito indutor de hipoprolactinemia e ao fato da prolactina exercer um papel importante na função reprodutiva de ratas, os efeitos do pramipexol (substância ativa) na gravidez e na fertilidade da fêmea não foram totalmente elucidados.

Um atraso no desenvolvimento sexual (ou seja, separação prepucial e abertura do canal vaginal) foi observado em ratos. A relevância em humanos é desconhecida.

O pramipexol (substância ativa) não foi genotóxico. Em estudo de carcinogenicidade, ratos machos desenvolveram hiperplasia das células de Leydig e adenomas que podem ser explicados pela ação inibitória do pramipexol (substância ativa) sobre a prolactina. Este fato não é clinicamente relevante em homens. O mesmo estudo também demonstrou que doses de 2 mg/kg ou mais (sob a forma salina) associam-se com degeneração da retina de ratos albinos. O mesmo efeito não ocorreu em ratos não albinos, nem em camundongos albinos de um estudo da carcinogenicidade de 2 anos, nem em outras espécies estudadas.

Gravidez:

Ainda não se investigaram os efeitos na gravidez e lactação em humanos. O pramipexol (substância ativa) não foi teratogênico em ratos e coelhos, mas, em ratos, doses tóxicas à mãe foram embriotóxicas. O dicloridrato de pramipexol (substância ativa) somente deve ser usado durante a gravidez se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.

Lactação:

A excreção do dicloridrato de pramipexol (substância ativa) no leite de lactantes ainda não foi estudada. Em ratas, a concentração do fármaco foi maior no leite materno do que no plasma. Como o tratamento com dicloridrato de pramipexol (substância ativa) inibe a secreção da prolactina em humanos, espera-se que ocorra inibição da lactação. Consequentemente, dicloridrato de pramipexol (substância ativa) não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade:

Os efeitos na fertilidade humana ainda não foram estudados. Estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos na fertilidade masculina.

Dicloridrato de pramipexol (substância ativa) está classificado na categoria de risco C na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. 

Reações Adversas

Os seguintes eventos adversos foram listados durante o uso de dicloridrato de pramipexol:

Reações muito comuns (>1/10):

• Tontura;
• Discinesia;
• Sonolência;
• Náusea.

Reações comuns (>1/100 e <1/10):

• Comportamentos anormais (refletindo sintomas de transtornos do controle dos impulsos e comportamento compulsivo);
• Sonhos anormais;
• Confusão;
• Alucinações;
• Insônia;
•  Cefaleia;
• Distúrbios visuais incluindo diplopia;
• Visão embaçada e acuidade visual reduzida;
•  Hipotensão;
•  Constipação;
• Vômito;
• Fadiga;
• Edema periférico;
• Perda de peso com perda de apetite.

Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100):

•  Pneumonia,
• Compulsão por compras;
• Amnésia;
• Delírio;
• Hipersexualidade; 
• Aumento ou diminuição da libido;
• Paranoia;
• Jogo patológico;
• Inquietação hipercinesia;
• Início repentino do sono;
• Síncope;
• Dispneia;
• Soluços;
• Prurido;
• Erupção cutânea (rash);
• Hipersensibilidade à droga;
• Aumento de peso.

Reações raras: (>1/10000 e =<1/1000):

• Mania.

Reações com frequência desconhecida:

• Secreção inadequada do hormônio antidiurético;
• Compulsão alimentar;
• Hiperfagia;
• Falência cardíaca. 

A incidência de hipotensão em comparação com placebo em pacientes sob tratamento com dicloridrato de pramipexol não aumentou, contudo, em alguns pacientes, pode ocorrer hipotensão no início do tratamento, principalmente quando o aumento da dose de dicloridrato de pramipexol é muito rápido. O dicloridrato de pramipexol pode estar associado com distúrbios da libido (aumento ou diminuição).

Os pacientes tratados com comprimidos de dicloridrato de pramipexol relataram a ocorrência de sono súbito durante a realização das atividades diárias, incluindo operação de veículos automotores, algumas vezes ocasionando acidentes. Alguns desses pacientes não relataram sinais de preocupação como sonolência, o que é comum em pacientes tomando doses acima de 1,5 mg/dia de dicloridrato de pramipexol, a qual de acordo com o conhecimento atual sobre a fisiologia do sono, sempre o precede. Não se evidenciou uma relação com a duração do tratamento. Alguns pacientes estavam recebendo outros medicamentos com propriedades potencialmente sedativas. Na maioria dos casos dos quais se obtiveram informações, os episódios não se repetiram após a redução da dose ou a interrupção do tratamento.

Foram relatados casos de falência cardíaca em estudos clínicos e experiência pós-marketing com pacientes sob o uso de pramipexol (substância ativa). Em um estudo farmacoepidemiológico o uso de pramipexol (substância ativa) foi associado a um aumento do risco de falência cardíaca comparado ao não uso de pramipexol (substância ativa). Uma relação causal entre pramipexol (substância ativa) e falência cardíaca ainda não foi demonstrada.

Atenção, esse produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa

Verifica-se no homem que o pramipexol (substância ativa) apresenta baixos índices de ligação a proteínas plasmáticas (<20%) e de biotransformação. Portanto, é improvável que ocorram interações com outros medicamentos que afetem a ligação com proteínas plasmáticas ou sejam eliminados por biotransformação.

Medicamentos que inibem a secreção ativa dos túbulos renais de drogas de pH básico (catiônicas), tais como cimetidina, ou drogas que sejam eliminadas por meio da secreção ativa dos túbulos renais podem interagir com dicloridrato de pramipexol (substância ativa), resultando na redução da depuração de um dos medicamentos ou de ambos. No caso de tratamento concomitante com essa classe de medicamentos (inclusive amantadina), deve-se ter cautela com os sinais de hiperestimulação dopaminérgica, tais como discinesia, agitação ou alucinações. Em tais casos, é necessária a redução da dose.

A selegilina e a levodopa não influenciam a farmacocinética do pramipexol. A extensão total da absorção ou eliminação da levodopa não é alterada pelo pramipexol. Ainda não se avaliou a interação com anticolinérgicos e amantadina. Como os anticolinérgicos são eliminados principalmente através do metabolismo hepático, as interações farmacocinéticas com pramipexol (substância ativa) são praticamente improváveis. É possível haver interação com amantadina por terem a mesma via de excreção renal.

Medicamentos antipsicóticos

A coadministração de medicamentos antipsicóticos com pramipexol (substância ativa) não é recomendada, uma vez que se pode esperar efeitos antagonistas de dopamina.

Durante o aumento da dose de dicloridrato de pramipexol (substância ativa) em pacientes com doença de Parkinson, recomenda-se diminuir a dose de levodopa e manter a dose de outros medicamentos antiparkinsonianos.

Devido aos possíveis efeitos aditivos, recomenda-se cautela quando os pacientes estiverem tomando, juntamente com o dicloridrato de pramipexol (substância ativa), qualquer outro medicamento sedativo ou álcool e medicamentos que aumentem os níveis plasmáticos de pramipexol (substância ativa) (por exemplo cimetidina). 

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Em 3 estudos duplos-cegos, randomizados, multicêntricos e controlados por placebo, na avaliação da eficácia e segurança do pramipexol (substância ativa) em comprimidos de liberação prolongada (ER) uma vez ao dia e de liberação imediata (IR) 3 vezes ao dia, em doses tituladas e depois em doses fixas, Shapira e cols1 concluíram que dos 507 pacientes elegíveis ao tratamento, a eficácia do comprimido de liberação prolongada foi comparável e descritivamente demonstrada já na semana 33 do estudo, em doses diárias equivalentes ao comprimido de liberação imediata, e em relação à segurança, a apresentou menores índices de efeitos colaterais (54,9%) comparado ao placebo (55,6%) e ao pramipexol de liberação imediata (64%)

Poewe e cols2 demonstraram também resultados semelhantes em termos de eficácia e segurança em relação a ambos os comprimidos de pramipexol (substância ativa) (IR e ER), com resultados discretamente inferiores ao placebo em relação à incidência de eventos adversos. A conclusão desses autores foi de não inferioridade em relação às apresentações, tanto em termos de eficácia quanto à tolerabilidade.

Dansirikul e cols3 analisaram o comportamento sob a ótica da farmacocinética entre os comprimidos ER e IR de pramipexol. Baseando-se em 699 pacientes, predominantemente caucasianos e em dois modelos compartimentais de absorção de pramipexol, concluíram após 2 anos e 9 meses de estudo que os parâmetros farmacocinéticos de pramipexol (substância ativa) de liberação imediata tomado 3 vezes ao dia é comparável ao de liberação prolongada em dose única diária, com melhor tolerabilidade e semelhante eficácia.

Doença de Parkinson

Lilienthal e cols4 constataram que a eficácia de pramipexol (substância ativa) manteve-se por todo o período de duração dos estudos clínicos controlados, que foi de aproximadamente 6 meses. Em estudos abertos, em andamento, iniciados há mais de 3 anos, não se verificaram sinais de diminuição da eficácia.

A eficácia e a tolerabilidade da troca noturna do comprimido de liberação imediata para o comprimido de liberação prolongada na mesma dose diária foram avaliadas em um estudo clínico duplo-cego por Debove-Debieuvre e cols5 em pacientes com doença de Parkinson precoce.

A eficácia foi mantida em 87 dos 103 pacientes que fizeram a troca de terapia. Desses 87 pacientes, 82,8% não tiveram a dose alterada, 13,8% tiveram aumento da dose e 3,4% tiveram a dose diminuída. A alteração da linha de base foi considerada não clinicamente relevante para metade dos 16 pacientes que não cumpriram com os critérios de manutenção da eficácia na pontuação UPDRS partes II + III. Um paciente que realizou a troca apresentou reação adversa, levando à descontinuação da terapia.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Este medicamento contém pramipexol, um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade aos receptores da subfamília D2 da dopamina, tem afinidade preferencial pelos receptores D3 e apresenta atividade intrínseca completa.

Este medicamento alivia as disfunções motoras do parkinsoniano por meio de estimulação dos receptores de dopamina no corpo estriado. Estudos em animais demonstraram que o pramipexol (substância ativa) inibe a síntese, a liberação e o turnover da dopamina. O pramipexolv protege os neurônios dopaminérgicos da degeneração devida à isquemia ou à neurotoxicidade induzida por metanfetamina.

Estudos in vitro demonstraram que o pramipexol (substância ativa) protege os neurônios da neurotoxicidade da levodopa.

Observou-se diminuição dose-dependente da concentração sérica de prolactina em humanos. Em um estudo clínico com controles (voluntários sadios) onde a titulação da dose foi feita em tempo menor do que o preconizado normalmente, se empregando comprimidos de liberação prolongada de dicloridrato de pramipexol (substância ativa) (a cada 3 dias) até 4,5 mg/dia, observou-se aumentos na pressão arterial e frequência cardíaca. Esse efeito, contudo, não foi observado em estudos com pacientes.

Farmacocinética

O pramipexol (substância ativa) é absorvido rápida e completamente após administração oral. A biodisponibilidade absoluta do pramipexol (substância ativa) é superior a 90% e a concentração plasmática máxima ocorre em cerca de 6 horas. Geralmente, os alimentos não afetam a biodisponibilidade do pramipexol (substância ativa). Um ligeiro aumento de cerca de 20% no pico de concentração e um atraso de cerca de 2 horas no tempo para atingir um pico de concentração após a refeição alta gordura, não são consideradas clinicamente relevantes.

O pramipexol (substância ativa) apresenta cinética linear e variação relativamente pequena entre os níveis plasmáticos individuais, independentemente da forma farmacêutica. Em humanos, o pramipexol (substância ativa) apresenta baixo índice de ligação às proteínas plasmáticas (<20%) e grande volume de distribuição (400 L). Observaram-se altas concentrações em tecido cerebral de ratos (aproximadamente 8 vezes a concentração plasmática).

No homem, o pramipexol (substância ativa) é pouco metabolizado. A excreção renal do pramipexol (substância ativa) não metabolizado é a principal via de eliminação (cerca de 80% da dose). Aproximadamente 90% da dose marcada com 14C é excretada através dos rins, enquanto menos de 2% são eliminados nas fezes.

A depuração total do pramipexol (substância ativa) é de aproximadamente 500 mL/min e a depuração renal é de aproximadamente 400 mL/min. A meia vida de eliminação (t1/2) varia de 8 horas nos jovens a 12 horas nos idosos.