Bula de Esomeprazol 40 Mg Com 28 - Ranbaxy Genérico

Para que serve

O Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) é indicado para o tratamento de doenças ácido-pépticas e alívio dos sintomas de azia, regurgitação ácida e dor epigástrica.

Doença do refluxo gastroesofágico (DRGE)

•  Tratamento da esofagite de refluxo erosiva;
•  Tratamento de manutenção para prevenir a recidiva de esofagite;
•  Tratamento dos sintomas da DRGE, tais como: pirose/azia (queimação retroesternal), regurgitação ácida e dor epigástrica.

Pacientes que precisam de tratamento contínuo com anti-inflamatórios não-esteroidais (AINE)

• Tratamento dos sintomas gastrointestinais altos associados ao tratamento com AINE;
•  Cicatrização de úlceras gástricas associadas ao tratamento com AINE, incluindo COX-2 seletivos;
•  Prevenção de úlceras gástricas e duodenais associadas ao tratamento com AINE, incluindo COX-2 seletivos, em pacientes de risco.

Tratamento da úlcera duodenal associada ao Helicobacter pylori.

Erradicação de Helicobacter pylori em associação com um tratamento antibacteriano adequado.

Condições patológicas hipersecretoras incluindo síndrome de Zollinger-Ellison e hipersecreção idiopática.

Manutenção da hemostasia e prevenção de ressangramento de úlceras gástrica e duodenal após tratamento com esomeprazol sódico.

Contraindicação

Hipersensibilidade conhecida ao esomeprazol, benzimidazóis substituídos ou a qualquer outro componente da formulação.

Como usar

Os comprimidos de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) devem ser administrados inteiros, por via oral, com líquido.

Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

Nos casos de pacientes com dificuldade para deglutir, o comprimido pode ser disperso em meio copo de água sem gás (não se deve usar outro líquido), mexendo até o comprimido se desintegrar. A dispersão deve ser ingerida ou administrada através de sonda naso-enteral (SNE) em até 30 minutos. Se persistirem microgrânulos aderidos à parede do copo, adicionar um pouco de água, mexer e ingerir, ou administrar por SNE o seu conteúdo.

Os microgrânulos não devem ser mastigados ou esmagados.

Posologia

Adultos

Crianças 12-18 anos

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose para os pacientes com insuficiência renal. Devido à experiência limitada em pacientes com insuficiência renal grave, esses pacientes devem ser tratados com precaução.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose para os pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada. Para os pacientes com insuficiência hepática grave, uma dose máxima diária de 20 mg de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) não deve ser excedida.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para idosos.

Precauções

Na presença de qualquer sintoma de alarme (ex.: perda de peso não intencional significativa, vômito recorrente, disfagia, hematêmese ou melena) e quando há suspeita ou presença de úlcera gástrica, a malignidade deve ser excluída, pois o tratamento com Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) pode aliviar os sintomas e retardar o diagnóstico.

Os pacientes sob tratamento prolongado (particularmente aqueles tratados por mais de um ano) devem ser mantidos sob supervisão médica constante.

Pacientes em tratamento de uso conforme a necessidade devem ser instruídos a contatar o seu médico caso os seus sintomas mudem de característica. Quando prescrever Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) para uso quando necessário, as implicações de interações com outros medicamentos, devido às oscilações nas concentrações plasmáticas de esomeprazol, devem ser consideradas.

Quando prescrever Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) para erradicação de Helicobacter pylori, devem ser consideradas as possíveis interações medicamentosas para todos os componentes da terapia tripla. A claritromicina é um potente inibidor do CYP3A4 e, portanto, as contraindicações e interações da claritromicina devem ser consideradas quando a terapia tripla é utilizada em pacientes tratados concomitantemente com outros fármacos metabolizados via CYP3A4, como a cisaprida.

Não é recomendada a administração concomitante de Esomeprazolcom fármacos como o atazanavir e o nelfinavir.

Resultados de estudos em indivíduos saudáveis mostraram uma interação farmacocinética /farmacodinâmica entre o clopidogrel (300 mg, dose de ataque/75 mg, dose de manutenção diária) e Esomeprazol(40 mg via oral, diariamente), resultando em diminuição da exposição ao metabólito ativo do clopidogrel em média de 40%, resultando em uma redução da inibição máxima (ADP induzida) de agregação de plaquetas, em média de 14%. Com base nesses dados, o uso concomitante de Esomeprazole clopidogrel deve ser evitado.

Alguns estudos observacionais publicados sugerem que a terapia com inibidores da bomba de protons (IBP), pode estar associada a um pequeno aumento do risco de fraturas relacionadas com a osteoporose. No entanto, em outros estudos observacionais semelhantes, nenhum aumento do risco foi evidenciado.

Em estudo clínicos controlados, randomizados, duplo-cego da AstraZeneca com Omeprazol e Esomeprazol (incluindo dois estudos abertos de longo prazo superiores a 12 anos) não houve indícios que os IBPs estejam associados com fraturas relacionadas à osteoporose.

Embora uma relação causal entre o Omeprazol/Esomeprazol e fraturas relacionadas à osteoporose não tenha sido estabelecida, aconselha-se que os pacientes de risco para o desenvolvimento de osteoporose ou fraturas relacionadas à osteoporose tenham um acompanhamento clínico adequado, de acordo com as diretrizes clínicas atuais para estas condições.

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem receber este medicamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não se espera que Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Gravidez e lactação

Categoria de risco para a gravidez: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dados clínicos limitados estão disponíveis em gestantes expostas ao esomeprazol. Estudos em animais com Esomeprazol não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos com relação ao desenvolvimento embrionário/fetal. Estudos em animais com a mistura racêmica não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos com relação à gravidez, parto ou desenvolvimento pós-natal.

Deve-se tomar cuidado na prescrição para mulheres grávidas.

Não se sabe se o Esomeprazolé excretado no leite humano. Não foram realizados estudos em lactantes. Portanto, Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) não deve ser usado durante a amamentação.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (28 mg/comprimido de 20 mg; e 30 mg/comprimido de 40 mg), portanto, deve ser usado com cautela e a critério médico em pacientes portadores de diabetes.

Reações Adversas

As seguintes reações adversas ao fármaco foram identificadas ou suspeitas no programa dos estudos clínicos para esomeprazol magnésico tri-hidratado e/ou no uso pós-comercialização. Nenhuma foi considerada dose-relacionada.

As seguintes definições de frequência são utilizadas:

• Comum (> 1/100);
• Incomum (> 1/1.000 e < 1/100); 
• Rara (> 1/10.000 e < 1.000);  
• Muito rara (< 1/10.000). 

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Distúrbios do sistema imune

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Distúrbios psiquiátricos

Distúrbios do sistema nervoso

Distúrbios visuais

Distúrbios do labirinto e audição

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Distúrbios gastrointestinais

Distúrbios hepatobiliares

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Distúrbios músculo-esqueléticos, do tecido conectivo e ossos

Distúrbios renais e urinários

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas

Distúrbios gerais e do local de aplicação

Interação Medicamentosa

Efeitos de Esomeprazol na farmacocinética de outros fármacos

Como ocorre com outros inibidores da bomba de prótons, a acidez intragástrica reduzida durante o tratamento com Esomeprazol pode elevar ou reduzir a absorção das substâncias quando esta é pH dependente. Assim como outros fármacos que reduzem a acidez intragástrica, a absorção de fármacos como cetoconazol, itraconazol e erlotinibe pode diminuir enquanto a absorção de fármacos como digoxina pode aumentar durante o tratamento com Esomeprazol O tratamento concomitante com Omeprazol (20 mg/dia) e digoxina em indivíduos sadios aumenta a biodisponibilidade de digoxina em 10% (em até 30% para cada 2 entre 10 indivíduos).

O Esomeprazol inibe sua principal enzima de metabolização, CYP2C19. A administração concomitante de 30 mg de Esomeprazol resultou em uma redução de 45% da depuração de diazepam, um substrato do CYP2C19. É improvável que essa interação tenha relevância clínica. A administração concomitante de 40 mg de Esomeprazol resultou em um aumento de 13% nos níveis plasmáticos de fenitoína em pacientes epiléticos; o ajuste de dose não foi necessário neste estudo.

A administração concomitante de 40 mg de Esomeprazol a pacientes tratados com varfarina mostrou que, apesar de uma discreta elevação na concentração plasmática do isômero menos potente da varfarina, o isômero R, os tempos de coagulação estavam dentro da faixa aceitável. Contudo, no uso pós-comercialização têm sido relatados casos clinicamente significativos de elevação do INR durante o tratamento concomitante com a varfarina. É recomendado monitoramento cuidadoso quando o tratamento com a varfarina ou outros derivados cumarínicos é iniciado ou finalizado.

Resultados de estudos em indivíduos saudáveis mostraram uma interação farmacocinética /farmacodinâmica entre o clopidogrel (300 mg, dose de ataque/75 mg, dose de manutenção diária) e Esomeprazol (40 mg via oral, diariamente), resultando em diminuição da exposição ao metabólito ativo do clopidogrel em média de 40%, e resultando em uma redução da inibição máxima (ADP induzida) de agregação de plaquetas em média de 14%.

No entanto, é incerta a importância da extensão clínica desta interação. Um estudo prospectivo, randomizado (mas incompleto), em mais de 3760 pacientes, comparando placebo com Omeprazol 20 mg em pacientes tratados com clopidogrel e AAS e outros não-randomizados, análises post-hoc de dados de grandes estudos randomizados e prospectivos, de resultados clínicos (em mais de 47000 pacientes) não apresentaram qualquer evidência de um risco aumentado para o resultado cardiovascular adverso quando clopidogrel e IBP, incluindo Esomeprazol, foram administrados concomitantemente.

Os resultados de uma série de estudos observacionais são inconsistentes em relação ao aumento do risco ou nenhum risco aumentado de eventos cardiovasculares tromboembólicos quando o clopidogrel é administrado em conjunto com um inibidor de bomba de próton (IBP).

Quando Clopidogrel foi administrado em conjunto a uma combinação de dose fixa de Esomeprazol 20 mg) + AAS (81mg) comparado ao clopidogrel isolado em um estudo em voluntários saudáveis, houve uma diminuição da exposição de quase 40% do metabólito ativo de clopidogrel. No entanto, os níveis máximos de inibição (ADP induzida) de agregação plaquetária nesses indivíduos eram os mesmos, tanto no grupo de clopidogrel, como naquele de clopidogrel + combinação (Esomeprazol + AAS), provavelmente devido à administração concomitante de doses baixas de AAS.

O Esomeprazol e o Omeprazol atuam como inibidores da CYP 2C19. O Omeprazol, administrado em doses de 40 mg em indivíduos sadios em um estudo cruzado, aumentou C_max e AUC de cilostazol em 18% e 26% respectivamente, e de um de seus metabólitos ativos em 29% e 69% respectivamente.

Em indivíduos sadios, a administração concomitante de 40 mg de Esomeprazol resultou em um aumento de 32% na AUC e um prolongamento de 31% da meia-vida de eliminação (t1?2), mas nenhuma elevação significativa nos níveis do pico plasmático de cisaprida. O discreto prolongamento do intervalo QTc observado após a administração isolada de cisaprida não se intensificou quando a cisaprida foi administrada em associação com Esomeprazol.

A administração concomitante de Esomeprazol tem sido relacionada ao aumento do nível sérico de tacrolimo.

Quando administrado junto com inibidores da bomba de prótons, houve relatos de aumento nos níveis de metotrexato em alguns pacientes. Em caso de administração de altas doses de metotrexato, a suspensão temporária de Esomeprazol deve ser considerada.

Foi relatada a interação de Omeprazol com alguns fármacos antirretrovirais. A importância clínica e os mecanismos responsáveis por essas interações relatadas não são conhecidos. O aumento do pH gástrico durante o tratamento com Omeprazol pode alterar a absorção do fármaco antirretroviral. Outros possíveis mecanismos de interação são via CYP2C19. Para alguns fármacos antirretrovirais, como atazanavir e nelfinavir, níveis séricos reduzidos foram relatados quando administrados juntamente com Omeprazol e, portanto, a administração concomitante não é recomendada.

Para outros fármacos antirretrovirais, como o saquinavir, níveis séricos elevados foram relatados. Existem também alguns fármacos antirretrovirais para os quais níveis séricos inalterados foram relatados quando administrados com Omeprazol. Devido aos efeitos farmacodinâmicos similares e às propriedades farmacocinéticas de Omeprazol e Esomeprazol, não é recomendada administração concomitante com Esomeprazol e fármacos antirretrovirais, como atazanavir e nelfinavir.

Foi demonstrado que Esomeprazol não apresenta efeitos clinicamente relevantes na farmacocinética de amoxicilina ou quinidina.

Estudos que avaliaram a administração concomitante de Esomeprazol e naproxeno (AINE não-seletivo) ou rofecoxibe (AINE COX-2 seletivo) não identificaram interação clinicamente relevante.

Efeitos de outros fármacos na farmacocinética de Esomeprazol

O Esomeprazol é metabolizado pela CYP2C19 e CYP3A4. A administração concomitante de Esomeprazol e um inibidor CYP3A4, claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), resultou em uma duplicação da exposição (AUC) ao Esomeprazol A administração concomitante do Esomeprazol e um inibidor combinado da CYP2C19 e CYP3A4, como o voriconazol, pode resultar em mais do que uma duplicação da exposição ao Esomeprazol Entretanto, o ajuste da dose de Esomeprazol magnésico tri-hidratado (substância ativa) não é necessário em qualquer uma destas situações.

Fármacos conhecidos por induzirem a CYP2C19 ou a CYP3A4, ou ambos (tais como rifampicina e erva de São João [Hypericum perforatum]) podem levar à redução dos níveis séricos de Esomeprazol devido ao aumento do metabolismo de Esomeprazol

Interação Alimentícia

Não há relatos até o momento. 

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Efeito na secreção ácida gástrica

Após a dose oral com 20 mg e 40 mg de Esomeprazol, o início do efeito ocorre em uma hora. Após a administração repetida de 20 mg de Esomeprazol, uma vez ao dia, por cinco dias, o pico médio de produção de ácido após a estimulação de pentagastrina é reduzido em 90%, quando medido 6-7 horas após a dosagem no quinto dia.

Após 5 dias da dose oral com 20 mg e 40 mg de Esomeprazol, o pH intragástrico maior que 4 foi mantido por um período médio de 13 e 17 horas, respectivamente, em um período de 24 horas, em pacientes com DRGE sintomáticos. As proporções de pacientes que mantiveram um pH intragástrico maior que 4 por pelo menos 8, 12 e 16 horas, respectivamente, para 20 mg de Esomeprazol foram 76%, 54% e 24%. As proporções correspondentes para 40 mg de Esomeprazol foram 97%, 92% e 56%.

Usando a AUC (área sob a curva) como um parâmetro substituto para a concentração plasmática, foi mostrada uma relação entre a inibição da secreção ácida e a exposição.

Efeitos terapêuticos da inibição ácida

Cicatrização da esofagite de refluxo com 40 mg de Esomeprazol ocorre em aproximadamente 78% dos pacientes após 4 semanas, e em 93% após 8 semanas.

O tratamento de uma semana com 20 mg de Esomeprazol duas vezes ao dia e antibióticos adequados, resultam em erradicação bem sucedida do Helicobacter pylori em aproximadamente 90% dos pacientes.

Após o tratamento de erradicação por uma semana, não há necessidade da monoterapia subsequente com fármacos antissecretores para a cicatrização efetiva de úlcera e para o desaparecimento dos sintomas de úlceras duodenais não complicadas.

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, 764 pacientes receberam 80 mg por infusão intravenosa contínua em bolus de Nexium iv por 71,5 horas, seguido por tratamento contínuo com Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) 40 mg, por via oral, por 27 dias. Aos 7 e 30 dias pós-tratamento, a ocorrência de ressangramento foi de 7,2% no grupo tratamento vs 12,9% no grupo placebo e 7,7% vs 13,6 %, respectivamente.

Outros efeitos relacionados com a inibição ácida

Durante o tratamento com substâncias antissecretoras, a gastrina sérica aumenta em resposta à diminuição da secreção ácida. Também aumenta a cromogranina A (CgA) devido à diminuição da acidez gástrica. O nível aumentado de CgA pode interferir nas investigações de tumores neuroendócrinos. Relatos na literatura indicam que o tratamento com inibidor de bomba de próton deve ser interrompido de 5 a 14 dias antes das medidas de CgA. As medidas devem ser repetidas se os níveis não forem normalizados neste período.

Um número aumentado de células enterocromafins, possivelmente relacionado com o aumento dos níveis séricos de gastrina, foi observado em crianças e adultosdurante tratamento a longo prazo com Esomeprazol. Os achados não são considerados de relevância clínica.

Foi relatado que durante o tratamento prolongado com drogas antissecretoras cistos glandulares gástricos ocorreram em uma frequência relativamente elevada. Essas alterações são uma consequência fisiológica da inibição pronunciada da secreção ácida, são benignas e parecem ser reversíveis.

Com a acidez gástrica reduzida, qualquer que seja a maneira de ocorrência, incluindo inibidores da bomba de prótons, há aumento da contagem gástrica de bactérias normalmente presentes no trato gastrointestinal. Tratamento com inibidores da bomba de prótons pode levar a um leve aumento do risco de infecções gastrointestinais, como Salmonella e Campylobacter. Em pacientes hospitalizados, possivelmente o mesmo também ocorra em relação ao Clostridium difficile.

Estudos clínicos comparativos

Em cinco estudos cruzados, o perfil do pH intragástrico em 24 horas foi avaliado em 24 pacientes com DRGE sintomáticos após administração de Esomeprazol 40 mg oral, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg e rabeprazol 20 mg uma vez ao dia. No quinto dia, o pH intragástrico foi mantido acima de 4,0 por uma média de 15,3 horas com Esomeprazol, 13,3 horas com rabeprazol, 12,9 horas com omeprazol, 12,7 horas com lansoprazol e 11,2 horas com pantoprazol (p ? 0,001 para as diferenças entre Esomeprazol e todos os outros comparados). O Esomeprazol também levou a um aumento significativo na porcentagem de pacientes com pH intragástrico maior que 4,0 por mais de 12 horas comparativamente aos outros inibidores da bomba de prótons (p < 0,05) (Miner P Jr. et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2616-20).

Características farmacológicas

Cada comprimido de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) contém Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) distribuído, juntamente aos excipientes, em aproximadamente 1.000 microgrânulos gastro-resistentes. Os comprimidos se dispersam no estômago, mas o revestimento gastro-resistente dos microgrânulos garante que Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) esteja protegido até alcançar o intestino delgado, onde é absorvido.

Propriedades Farmacodinâmicas

O Esomeprazol é o isômero S do omeprazol e reduz a secreção ácida gástrica através de um mecanismo de ação específico e direcionado. É um inibidor específico da bomba de prótons na célula parietal. O isômero S e o isômero R de omeprazol possuem atividades farmacodinâmicas semelhantes.

Propriedades Farmacocinéticas

Populações especiais de pacientes

Aproximadamente 3% da população não têm a enzima CYP2C19 funcional e são chamados de metabolizadores fracos. Nesses indivíduos, o metabolismo de Esomeprazol é provavelmente catalisado principalmente pelo CYP3A4. Após administração repetida de uma vez ao dia de 40 mg de Esomeprazol, a média da AUC foi aproximadamente 100% mais elevada nos metabolizadores fracos do que nos indivíduos que têm enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores extensivos). A média do pico das concentrações plasmáticas (C_max) apresentou um aumento de cerca de 60%.

Estas descobertas não têm implicações na posologia de Esomeprazol.

O metabolismo de Esomeprazol não é significativamente alterado em idosos (71-80 anos de idade).

Após a administração de uma dose única de 40 mg de Esomeprazol, a média da AUC, é aproximadamente 30% maior em mulheres do que em homens. Não é observada diferença entre os sexos masculino e feminino após administração única diária repetida. Estas descobertas não têm implicações na posologia de Esomeprazol.

O metabolismo de Esomeprazol em pacientes com insuficiência hepática de leve à moderada pode ser prejudicado. A taxa metabólica é reduzida nos pacientes com insuficiência hepática grave resultando em uma duplicação da AUC do Esomeprazol. Portanto, não se deve exceder um máximo de 20 mg em pacientes com insuficiência hepática grave. O Esomeprazol ou seus metabólitos principais não mostram qualquer tendência de acúmulo com a dosagem de uma vez ao dia.

Não foram realizados estudos em pacientes com função renal reduzida. Considerando que o rim é responsável pela excreção dos metabólitos de Esomeprazol, mas não pela eliminação do composto inalterado, não é esperado que o metabolismo de Esomeprazol seja alterado em pacientes com função renal deficiente.

Após administração de doses repetidas de 20 mg e 40 mg de Esomeprazol, a exposição total (AUC) e o tempo para alcançar a concentração plasmática máxima do fármaco (t_max), em pacientes de 12 a 18 anos, foi similar à de adultos para ambas as doses de Esomeprazol.

Dados de segurança pré-clínica

Os estudos pré-clínicos não revelaram risco particular para os humanos com base nos estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade para reprodução. Os estudos de carcinogenicidade em ratos com a mistura racêmica apresentaram hiperplasia de células enterocromafins gástricas e carcinoides. Esses efeitos gástricos em ratos são o resultado da hipergastrinemia pronunciada e constante, secundária à produção reduzida do ácido gástrico, e são observados após o tratamento prolongado em ratos com inibidores da bomba de prótons.

Não houve toxicidade e/ou outros efeitos inesperados após o tratamento com Esomeprazol em ratos ou cães, desde o período neonatal, durante a amamentação e após o desmame, em comparação com aqueles previamente observados em animais adultos. Tampouco houve qualquer ocorrência indicando que os animais em idade neonatal/juvenil são mais suscetíveis a alterações proliferativas na mucosa gástrica após o tratamento com Esomeprazol. Portanto, não houve indícios nesses estudos de toxicidade juvenil que indiquem qualquer risco específico na população pediátrica.