Bula de Flebogamma - 5,0 G Solução Injetável Frasco-Ampola 100 Ml

1-PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO Flebogamma? 5% DIF é indicada em: Terapia de reposição em: Síndromes de imunodeficiência primária tais como: - agamaglobulinemias e hipogamaglobulinemias congênitas; - Imunodeficiência variável comum; - imunodeficiência combinada grave e - síndrome de Wiskott-Aldrich Mieloma ou leucemia linfocítica crônica com hipogamaglobulinemia secundária grave e infecções recorrentes Crianças com SIDA (AIDS) congênita e infecções recorrentes Imunomodulação Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), em crianças ou adultos com alto risco de hemorragia ou, antes de serem submetidos à cirurgia para correção da quantidade de plaquetas Síndrome de Guillain Barré Enfermidade de Kawasaki Transplante alogênico de medula óssea

A dose e o regime de dosificação dependem da indicação Em terapia de reposição a dosificação deve ser adaptada ao paciente dependendo de sua resposta farmacocinética e clínica A título informativo indica-se o seguinte regime de dosificação: Terapia de reposição em síndromes de imunodeficiência primária O regime de dosificação deve alcançar um nível de IgG pré-infusão (medido antes da seguinte infusão) de pelo menos 4-6 g/l Após o início da terapia, são necessários de 3 a 6 meses para se alcançar um equilíbrio A dose inicial recomendada é de 0,4 – 0,8 g/kg, seguida de pelo menos 0,2 g/kg a cada três semanas A dose requerida para conseguir um nível de pré-infusão de 6 g/l é da ordem de 0,2-0,8 g/kg/mês Uma vez alcançado um nível estável, o intervalo de administração varia entre 2 – 4 semanas Devem ser medidos os níveis de pré-infusão com a finalidade de ajustar a dose e intervalo da dosificação Terapia de reposição em mieloma ou leucemia linfocítica crônica com hipogamaglobulinemia secundária grave e infecções recorrentes: terapia de reposição em crianças com SIDA (AIDS) e infecções recorrentes A dose recomendada é de 0,2 – 0,4 g/kg cada três ou quatro semanas Púrpura trombocitopênica idiopática No tratamento de um episódio agudo, administrar 0,8-1 g/kg no primeiro dia, podendo se repetir ao final de três dias, ou 0,4 g/kg diários durante dois a cinco dias No caso de recaída o tratamento pode ser repetido Síndrome de Guillain Barré 0,4 g/kg/dia durante 3 a 7 dias A experiência em crianças é limitada IGIV3I-Grifols5%Brasil20150424 oficio FVBULA paciente Flebo 5% - BR_150515 doc Enfermidade de Kawasaki 1,6-2,0 g/kg em doses divididas entre 2 – 5 dias ou 2,0 g/kg em uma dose única Os pacientes devem receber tratamento concomitante com ácido acetilsalicílico Transplante alogênico de medula óssea O tratamento com imunoglobulina humana normal pode ser realizado como parte do regime prévio ao transplante ou depois do mesmo No tratamento de infecções e profilaxia da enfermidade do enxerto contra o hospedeiro, a posologia é individualizada A dose inicial normalmente é de 0,5 g/kg/semana, sendo iniciada sete dias antes do transplante até três meses após o mesmo No caso de falta persistente de produção de anticorpos, recomenda-se uma dose de 0,5 g/kg/mês até que o nível de anticorpos seja o normal A posologia recomendada está detalhada na tabela abaixo:

Indicação Dose Frequência Terapia de reposição em imunodeficiência primária Terapia de reposição em imunodeficiência secundária Crianças com SIDA - dose inicial: 0,4 – 0,8 g/kg - doses posteriores: 0,2 – 0,8 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg Cada 2 – 4 semanas para obter um nível de IgG pré-infusão de pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas para obter um nível de IgG pré-infusão de pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas Imunomodulação: Púrpura trombocitopênica idiopática Síndrome de Guillain Barré Enfermidade de Kawasaki 0,8 – 1 g/kg ou 0,4 g/kg/dia 0,4 g/kg/dia 1,6 – 2 g/kg ou 2 g/kg O primeiro dia, possibilidade de repetir ao final de 3 dias Durante 2 – 5 dias Durante 3 – 7 dias Em várias doses durante 2 – 5 dias com associação com ácido acetilsalicílico Em uma dose em associação com ácido acetilsalicílico Transplante alogênico de medula óssea: - tratamento de infecções e profilaxia da enfermidade do enxerto contra o hospedeiro - falta persistente de produção de anticorpos 0,5 g/kg 0,5 g/kg Cada semana a partir do sétimo dia anterior ao transplante até três meses depois do mesmo Cada mês até que o nível de anticorpos esteja normal Como Usar O produto deve ser levado à temperatura ambiente ou à temperatura corporal antes da administração Flebogamma? 5% DIF deve ser administrada por via intravenosa a uma velocidade de infusão de 0,01- 0,02 ml/kg/min durante os primeiros 30 minutos Se bem tolerada, a velocidade de administração pode ser aumentada gradualmente até no máximo 0,1 ml/kg/min Se aparecerem efeitos adversos, deve-se então interromper ou diminuir a velocidade de infusão, até que diminuam os sintomas IGIV3I-Grifols5%Brasil20150424 oficio FVBULA paciente Flebo 5% - BR_150515 doc Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico

1-PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO Flebogamma? 10% DIF é indicada em: Terapia de reposição em adultos, crianças e adolescentes (0-18 anos) em: - Síndromes da imunodeficiência primária com produção de anticorpos comprometida - Hipogamaglobulinemia e infecções bacterianas recorrentes em pacientes com leucemia linfocítica crônica, nos quais os antibióticos profiláticos têm falhado - Hipogamaglobulinemia e infecções bacterianas recorrentes em pacientes em fase de platô com mieloma múltiplo que não responderam a vacinação pneumocócica - Hipogamaglobulinemia em pacientes após transplante alogênico de células troncos hematopoiéticas (HSCT) Terapia de reposição em crianças e adolescentes (0-18 anos) com: - SIDA congênita com recorrentes infecções bacterianas Imunomodulação em adultos crianças e adolescentes (0-18 anos) em: - Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI), em pacientes com alto risco de sangramento ou antes de cirurgia para correção da contagem de plaquetas - Síndrome de Guillain Barré - Doença de Kawasaki

A dose e o regime de dosificação dependem da indicação Em terapia de reposição a dosificação deve ser adaptada ao paciente dependendo de sua resposta farmacocinética e clínica A título informativo indica-se o seguinte regime de dosificação A posologia recomendada está detalhada na tabela abaixo:

Indicação Dose Frequência Terapia de reposição em imunodeficiência primária Terapia de reposição em imunodeficiência secundária Crianças e adolescentes com SIDA Hipogamaglobulinemia (< 4 g/l) em pacientes após transplante alogênico de células troncos hematopoiéticas - dose inicial: 0,4 – 0,8 g/kg - doses posteriores: 0,2 – 0,8 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg Cada 2 – 4 semanas para obter um nível de IgG pré-infusão de pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas para obter um nível de IgG pré-infusão de pelo menos 4 – 6 g/l Cada 3 – 4 semanas Cada 3 – 4 semanas Imunomodulação: Púrpura trombocitopênica idiopática Síndrome de Guillain Barré Doença de Kawasaki 0,8 – 1 g/kg ou 0,4 g/kg/dia 0,4 g/kg/dia 1,6 – 2 g/kg ou 2 g/kg No primeiro dia, se possível repetir uma vez a cada 3 dias Durante 2 – 5 dias Durante 5 dias Em várias doses durante 2 – 5 dias com associação com ácido acetilsalicílico Em uma dose em associação com ácido acetilsalicílico População pediátrica Ver acima Ver acima População pediátrica Como a posologia para cada indicação é dada pelo peso corporal e ajustada à evolução clínica das condições acima mencionadas, a posologia em crianças não é considerada diferente da dos adultos IGIV3I-Grifols5%Brasil20150424 oficio FVBULA paciente Flebo 10% -BR_150515 doc Como Usar O produto deve ser levado à temperatura ambiente ou à temperatura corporal antes da administração Flebogamma? 10% DIF deve ser administrada por via intravenosa a uma velocidade de infusão de 0,01 ml/kg/min durante os primeiros 30 minutos Se tolerado, avance para 0,02 ml/kg/min para o segundo 30 minutos Novamente, se tolerado, avance de 0,04 ml/kg/min para o terceiro 30 minutos Se o paciente tolera bem a infusão, um aumento de 0,02 ml/kg/min pode ser feito em intervalos de 30 minutos até um máximo de 0,08 ml/kg/min Tem sido relatado que a frequência de reações adversas a IgIV aumenta com a velocidade de infusão As taxas de infusão durante a infusão inicial deve ser lenta

3-QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Intolerância às imunoglobulinas homólogas, especialmente nos casos de deficiência de IgA, quando o paciente possui anticorpos contra a IgA Resposta alérgica a algum dos componentes (ver caixa) Intolerância à frutose 4-O QUE DEVO SABER ANTES DE UTILIZAR ESTE MEDICAMENTO O produto deve ser levado à temperatura ambiente ou à temperatura corporal antes de sua administração Determinadas reações adversas graves podem estar relacionadas com a velocidade de administração A velocidade de administração recomendada, dada em “6 COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO ” deve ser respeitada cuidadosamente Os pacientes devem ser monitorados e vigiados cuidadosamente em relação a qualquer sintoma durante todo o período de administração

3-QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Hipersensibilidade para substância ativa ou para qualquer um dos excipientes (ver seção 4- “O QUE DEVO SABER ANTES DE UTILIZAR ESTE MEDICAMENTO ”) Hipersensibilidade à imunoglobulinas humanas, especialmente em casos muito raro de deficiência de IgA, quando o paciente tem anticorpos contra IgA Intolerância hereditária à frutose (ver seção 4- “O QUE DEVO SABER ANTES DE UTILIZAR ESTE MEDICAMENTO ”) 4-O QUE DEVO SABER ANTES DE UTILIZAR ESTE MEDICAMENTO Alguns efeitos secundários podem ocorrer mais frequentemente: • Em caso de alta taxa de infusão • Se você tem hipo ou agamaglobulinemia (uma condição que implica baixos níveis de imunoglobulina no sangue) com ou sem deficiência de IgA • Se você está usando Flebogamma? 10% DIF pela primeira vez, ou se tiver sido mudada para uma imunoglobulina humana normal (IgIV) alternativa do produto, ou se faz algum tempo desde sua última infusão (por exemplo, várias semanas) Você vai ser devidamente acompanhado até uma hora depois da infusão para detectar possíveis efeitos colaterais Reações alérgicas são raras Isso pode ocorrer principalmente se você tiver um número insuficiente de imunoglobulinas do tipo IgA em seu sangue ou seu tiver desenvolvido anticorpos contra a IgA Raramente, a imunoglobulina humana normal pode induzir uma queda na pressão arterial com reação alérgica, mesmo se você tivesse tolerado o tratamento prévio com imunoglobulina humana normal Pacientes com fatores de risco pré-existentes Por favor, informe seu médico se você tem alguma outra condição de risco e/ou doença, pois é necessária a precaução em pacientes com fatores de risco pré-existentes para possíveis eventos trombóticos Em particular, informe seu médico se você tem: • diabete • pressão arterial elevada • histórico de doença vascular ou trombose • excesso de peso • baixo volume de sangue • doenças que aumentam a viscosidade do sangue • idade avançada Pacientes com problemas renais Se você tiver um problema renal, seu médico deve considerar a possibilidade de interromper o tratamento, pois os casos de insuficiência renal aguda têm sido relatados em pacientes recebendo terapia de IgIV, geralmente em pacientes com fatores de risco Informe seu médico, mesmo se qualquer uma das circunstâncias mencionadas acima tenha acontecido com você no passado Alerta especial de segurança Quando se administram medicamentos derivados do sangue ou plasma humano, deve-se adotar um número de medidas para prevenir uma possível transmissão de infecções aos pacientes Estas medidas incluem uma seleção cuidadosa dos doadores de sangue e plasma para garantir a exclusão de doadores com risco de ter infecções, a análise de cada doação e de misturas do plasma para detectar possíveis vírus ou infecções Os fabricantes destes medicamentos incluem mais uma série de etapas de processamento do sangue ou plasma que podem inativar ou eliminar o vírus Apesar disso, quando se administram medicamentos derivados de sangue ou plasma humanos, a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos não pode ser excluída totalmente Isso também se refere a vírus e agentes infecciosos emergentes ou de natureza desconhecida IGIV3I-Grifols5%Brasil20150424 oficio FVBULA paciente Flebo 10% -BR_150515 doc As medidas adotadas são consideradas eficazes para os vírus encapsulados como o vírus da imunodeficiência humana (VIH), o vírus da hepatite B e o vírus da hepatite C, mas podem ter um valor limitado para vírus não encapsulados tais como o vírus da hepatite A e o parvovírus B19 As imunoglobulinas não têm sido associados com infecções por hepatite A ou o parvovírus B19, possivelmente porque os anticorpos contra estas infecções, que estão contidos no produto, são protetores

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO

7 – O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Consulte imediatamente seu médico ou farmacêutico e siga suas instruções 8-QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR Podem ocasionalmente ocorrer reações adversas tais como calafrios, dor de cabeça, febre, vômitos, reações alérgicas, náuseas, artralgia, pressão sanguínea baixa e leve dor nas costas Com pouca frequência a imunoglobulina humana normal pode causar uma repentina queda da pressão sanguínea e, em casos isolados, choque anafilático, inclusive quando os pacientes não apresentaram hipersensibilidade em anteriores administrações Com a imunoglobulina humana normal foram observados casos de meningite asséptica reversível, casos isolados de hemólise/anemia hemolítica reversível e casos raros de reações cutâneas transitórias Foi observado um incremento nos níveis de creatinina sérica e/ou insuficiência renal aguda Muito raramente: reações tromboembíticas tais como infarto de miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar e trombose venosa profunda Foram realizados dois ensaios clínicos multicêntricos, o primeiro em crianças e adultos com imunodeficiência primária e o segundo em pacientes com púrpura imunotrombocitopênica crônica em fase aguda No primeiro ensaio foram incluídos quarenta e seis pacientes, 41 dos quais completaram o ensaio Estes pacientes foram monitorados durante um ano de tratamento com doses de 300-600 mg/kg cada 3-4 semanas Um total de 20 pacientes foram incluídos no segundo ensaio Estes pacientes receberam uma dose total de 400 mg/kg peso corporal durante 5 dias consecutivos e foram monitorados durante três meses Portanto, um total de 66 pacientes foram expostos à Flebogamma® 5% DIF e receberam 806 infusões Os dados procedentes de ambos os ensaios indicam uma boa tolerância ao medicamento já que a incidência de reações adversas foi baixa e a maioria delas apresentaram uma intensidade leve ou moderada Das 806 infusões administradas aos pacientes incluídos em ambos os ensaios, 10,8% (limite superior do IC unilateral a 95% = 12,9%) foram associadas a uma reação adversa suspeita de estar relacionada com o medicamento Não ocorreu nenhuma morte, somente 6 pacientes abandonaram os ensaios, porém nenhum

7 – O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Consulte imediatamente seu médico ou farmacêutico e siga suas instruções Você não deve administrar uma dose dupla para compensar a dose que se esqueceu 8-QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR Como todos os medicamentos, Flebogamma? 10% DIF pode causar efeitos secundários, ainda que nem todas as pessoas os sofram Em casos raros e isolados, os seguintes efeitos secundários foram relatados com preparações de imunoglobulina Informe o seu médico se alguns dos seguintes efeitos secundários ocorrerem durante ou após a infusão: • Uma queda repentina na pressão sangüínea e, em casos isolados, choque anafilático, mesmo se você não demonstrar hipersensibilidade à administração anterior • Casos de meningite temporária (meningite asséptica reversível) • Casos de redução temporária do número de células vermelhas no sangue (anemia hemolítica reversível/hemólise) • Casos de transtornos de reações cutâneas • Aumento do nível de creatinina sérica e/ou insuficiência renal aguda • Reações tromboembólicas tais como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar, trombose venosa profunda Três estudos clínicos com Flebogamma? 10% DIF foram realizados Nestes estudos, diferentes efeitos secundários foram observados Estes efeitos secundários e a frequência são detalhadas a seguir utilizando a seguinte convenção: - Muito frequentes (afetam mais de 1 utilizador em 10) - Frequentes (afeta 1 a 10 utilizadores em 100) - Pouco frequentes (afeta 1 a 10 utilizadores em 1 000) - Raras (afeta 1 a 10 utilizadores em 10 000) - Muito raras (afetam menos de 1 utilizador em 10 000) - Não é conhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Muito frequentes: • dor de cabeça IGIV3I-Grifols5%Brasil20150424 oficio FVBULA paciente Flebo 10% -BR_150515 doc Frequentes: • taquicardia (aceleração da atividade cardíaca) • hipotensão (pressão baixa) • náuseas • dor nas costas • mialgia (dor muscular) • dor • febre (aumento da temperatura corporal) • rigores (sensação tremendo de frio) Pouco frequentes: • influenza (gripe) • infecção urinária • glóbulos vermelhos e glóbulos brancos diminuídos • anorexia (falta de apetite) • tonturas (enjôo) • síndrome radicular (dor nas costas ou pescoço e outros sintomas, tais como dormência, formigamento e fraqueza nos braços ou pernas) • síncope vasovagal (perda temporária de consciência) • tremor / calafrios • conjuntivite (inflamação da conjuntiva dos olhos) • maculopatia (doença da mácula, na retina dos olhos) • fotofobia (sensibilidade excessiva à luz) • dor de ouvido • vertigem • pressão sanguínea aumentada ou diminuída • rubor (vermelhidão) • hematoma • trombose • gotejamento pós-nasal (muco excessivo) • dor sinusal • chiado • dor abdominal (incluindo distensão abdominal e dor abdominal superior) • diarréia • flatulência • vômitos • acne • equimose (hematoma na pele de grandes dimensões) • eritema (vermelhidão da pele) • prurido (comichão) • exantema (erupção da pele) • artralgia (dor nas articulações) • espasmos musculares ou tensão muscular • dor de garganta • dor nas extremidades • desconforto no peito / dor no peito • sensação de frio • reação relacionada à infusão e a reação no local da infusão (incluindo eritema perfusão local e dor no local da infusão) • fadiga • sentimento nervoso (nervosismo) • gripe como doença • mal-estar • edema periférico • diminuição da hemoglobina • aumento da frequência cardíaca Se algum dos efeitos secundários se agravarem ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados acima, informe o seu médico ou farmacêutico IGIV3I-Grifols5%Brasil20150424 oficio FVBULA paciente Flebo 10% -BR_150515 doc A maioria dos relatos de reações adversas recebidos pelo fabricante desde que o produto foi autorizado para ambas concentrações foram desconforto no peito / dor no peito, rubor / vermelhidão, pressão sanguínea aumentada ou diminuída, mal-estar, dispnéia ou dificuldade respiratória, náuseas, vômitos, febre / aumento da temperatura corporal, dor nas costas, dor de cabeça e rigores / sensação tremendo de frio Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC) através do 0800 709 2444 Flebogamma® 10% DIF destina-se a administração intravenosa No caso de aparecerem reações alérgicas, a infusão deverá ser imediatamente interrompida 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ A superdosagem pode provocar sobrecarga de fluidos e hiperviscosidade, particularmente em pacientes de risco, incluindo idosos ou pacientes com insuficiência renal População Pediátrica Informações sobre overdose em crianças não foi estabelecida com Flebogamma® 10% DIF No entanto, como na população adulta, overdose pode levar à sobrecarga de fluido e hiperviscosidade como acontece com qualquer outra imunoglobulina intravenosa Flebogamma® 10% DIF é de uso restrito a hospitais

Determinadas reações adversas graves podem estar relacionadas à velocidade de infusão. É essencial que a velocidade de infusão recomendada no item Posologia seja seguida. Os pacientes devem ser monitorados de perto e cuidadosamente observados quanto a qualquer sintoma durante o período de infusão e após.

Determinadas reações adversas podem ocorrer com maior frequência:

• No caso de altas velocidades de infusão;
• Em pacientes com hipogamaglobulinemia ou agamaglobulinemia, apresentando ou não deficiência de IgA;
• Em pacientes tratados com imunoglobulina humana pela primeira vez ou, em casos raros, quando o produto contendo imunoglobulina humana é substituído ou quando houve um longo intervalo desde a infusão anterior.

Complicações potenciais podem ser frequentemente evitadas caso sejam tomadas precauções para garantir que os pacientes:

• Não sejam hipersensíveis à imunoglobulina humana, injetando o produto lentamente no início (0,3 mL/kg de peso corpóreo (PC)/h);
• Sejam cuidadosamente monitorados quanto a quaisquer sintomas ao longo do período de infusão. Principalmente os pacientes que estejam sendo tratados com imunoglobulina humana pela primeira vez, trocando de um produto de imunoglobulina alternativo, ou quando houve um longo intervalo desde a infusão anterior, devem ser monitorados durante a primeira infusão e pela primeira hora depois dela, com o intuito de detectar sinais de eventos adversos potenciais.

Todos os outros pacientes devem ser observados por pelo menos 20 minutos depois da administração.

No caso de reações adversas, a velocidade de administração deve ser reduzida ou a infusão deve ser interrompida. O tratamento necessário depende da natureza e da gravidade da reação adversa.

No caso de choque, o tratamento médico padrão para choque deve ser implementado.

Doses mais elevadas podem ser associadas com o aumento das taxas de efeitos adversos. Portanto, a menor dose eficaz deve ser buscada para cada paciente e cuidadosa rotina de monitorização deve ser estabelecida.

Em todos os pacientes, o tratamento com imunoglobulina humana intravenosa (IgIV) requer hidratação adequada antes do início da infusão.

Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade verdadeiras são raras. Elas podem ocorrer em pacientes com anticorpos anti-IgA.

A imunoglobulina humana não é recomendada para pacientes nos quais a deficiência seletiva de IgA é a única anomalia relevante.

Em raras ocasiões, a imunoglobulina humana pode causar uma queda na pressão arterial com uma reação anafilactóide, mesmo em pacientes que haviam tolerado o tratamento anterior com
imunoglobulina humana.

Anemia hemolítica

Produtos contendo imunoglobulina intravenosa podem conter anticorpos contra grupos sanguíneos, que podem atuar como hemolisinas e induzir opsonização in vivo de hemácias com imunoglobulina, causando uma reação de antiglobulina direta positiva (teste de Coomb) e, raramente, a hemólise.

Anemia hemolítica pode se desenvolver após a terapia com imunoglobulina intravenosa devido à maior sequestro de hemácias. Ocorreram casos isolados de disfunção/falência renal ou coagulação intravascular disseminada relacionados à hemólise, eventualmente resultando em óbito.

Os seguintes fatores de risco estão associados com o desenvolvimento de hemólise: altas doses, administradas em doses únicas ou divididas durante vários dias; grupos sanguíneos A, B e AB (grupos sanguíneos diferentes de O) e estado inflamatório subjacente. É recomendada uma maior vigilância dos pacientes com grupos sanguíneos A, B e AB (grupos sanguíneos diferentes de O) os quais recebem altas doses para indicações não relacionadas à imunodeficiência primária. A hemólise foi raramente relatada em pacientes sob uma terapia de reposição para imunodeficiência primária.

Pacientes usando imunoglobulina intravenosa devem ser monitorados para sinais e sintomas clínicos de hemólise. Se sinais e/ou sintomas de hemólise aparecerem durante ou após uma infusão com imunoglobulina intravenosa, a interrupção do tratamento com imunoglobulina intravenosa deve ser considerada.Síndrome da meningite asséptica (SMA).

A síndrome da meningite asséptica tem sido relatada em associação ao tratamento com imunoglobulina intravenosa. A descontinuação do tratamento resultou em remissão da SMA em alguns dias sem sequelas. A síndrome geralmente inicia-se entre algumas horas a 2 dias após o tratamento com imunoglobulina intravenosa. Estudos do fluido cerebroespinal são frequentemente positivos para pleocitose por até milhares de células por milímetro cúbico, predominantemente da série granulocítica e níveis elevados de proteínas chegando a centenas de mg/dL.

A SMA pode ocorrer mais frequentemente em associação com altas doses de IgIV (2g/kg).

Tromboembolismo

Existe evidência clínica de uma associação entre a administração de imunoglobulina intravenosa e eventos tromboembólicos como o infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (inclusive derrame), embolia pulmonar e trombose venosa profunda, especialmente em pacientes sob risco, que apresentem comorbidades tromboembólicas. Assume-se que esses eventos estão relacionados com um aumento relativo da viscosidade do sangue através do alto influxo de imunoglobulina.

Deve-se exercitar um cuidado especial com relação à prescrição e à infusão de imunoglobulina intravenosa em pacientes obesos e em pacientes com fatores de risco pré-existentes para eventos tromboembólicos (como idade avançada, hipertensão, diabetes mellitus, histórico de doença vascular ou episódios trombóticos, pacientes com trombofilia adquirida ou hereditária, pacientes imobilizados por um longo período, pacientes com hipovolemia grave e pacientes com doenças que aumentem a viscosidade do sangue).

Em pacientes sob risco de reações tromboembólicas, produtos de imunoglobulina intravenosa devem ser administrados à menor taxa de infusão permitida.

Insuficiência renal aguda

Casos de insuficiência renal aguda foram relatados em pacientes que receberam terapia com imunoglobulina intravenosa. Na maioria dos casos foram identificados fatores de risco tais como
insuficiência renal pré-existente, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, medicação nefrotóxica concomitante ou idade acima de 65 anos.

No caso de insuficiência renal, a descontinuação do produto de imunoglobulina intravenosa deve ser considerada.

Embora estes relatos de disfunção renal e de insuficiência renal aguda tenham sido associados ao uso de muitos produtos de imunoglobulina intravenosa licenciados, contendo vários excipientes como sacarose, glicose e maltose, aqueles contendo sacarose como estabilizante contribuíram com uma parcela desproporcionalmente alta do número total de casos. Portanto, para pacientes sob risco, deve ser considerado o uso de produtos de imunoglobulina intravenosa sem sacarose. Imunoglobulina Humana (substância ativa) não contém sacarose, maltose ou glicose.

Em pacientes sob risco de insuficiência renal aguda, produtos de Ig intravenosa devem ser administrados na menor velocidade de infusão e dose permitidas.

Lesão pulmonar aguda associada à transfusão

Edema pulmonar não cardiogênico pode ocorrer raramente após o tratamento com imunoglobulina intravenosa, incluindo a Imunoglobulina Humana (substância ativa).

A lesão pulmonar aguda associada à transfusão-TRALI (do inglês, transfusion-related acute lung injury) - é caracterizada por stress respiratório severo, edema pulmonar, hipoxemia, função ventricular esquerda normal e febre. Os sintomas surgem tipicamente dentro de 1 a 6 horas após o tratamento.

É necessário monitorar os pacientes para reações adversas pulmonares. A TRALI pode ser controlada utilizando oxigênio com suporte ventilatório adequado.

Agentes transmissíveis

A Imunoglobulina Humana (substância ativa) é produzida a partir de plasma humano. Medidas padrão para a prevenção de infecções resultantes do uso de medicamentos fabricados a partir do sangue ou do plasma humanos incluem a seleção de doadores, teste de doações individuais e pools de plasma quanto aos marcadores específicos de infecção e a introdução de etapas de fabricação eficazes para a inativação/eliminação de vírus. No entanto, quando produtos preparados a partir do sangue ou plasma humanos são administrados, a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos não pode ser completamente excluída. Isso também se aplica aos vírus desconhecidos ou emergentes e a outros patógenos.

As medidas implementadas são consideradas eficazes contra vírus envelopados tais como os da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV) e contra vírus não envelopados tais como o vírus da hepatite A (HAV) e o parvovírus B19.

A experiência clínica não mostra transmissão de hepatite A ou de infecções pelo parvovírus B19 por imunoglobulinas. Além do mais, presume-se que o teor de anticorpos tenha uma contribuição importante para a segurança viral.

Recomenda-se que, toda vez que Imunoglobulina Humana (substância ativa) for administrado, o nome e o número do lote do produto sejam documentados para que seja possível relacionar o paciente ao lote do produto.

População Pediátrica

Embora os dados disponíveis sejam limitados, espera-se que as mesmas precauções e fatores de risco se apliquem à população pediátrica.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A habilidade de dirigir veículos e operar máquinas pode ser reduzida em decorrência de algumas reações adversas associadas à Imunoglobulina Humana (substância ativa). Pacientes que apresentarem reações adversas durante o tratamento devem aguardar a melhora dos sintomas antes de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e amamentação

Categoria C de risco na gravidez: Dados clínicos controlados sobre o uso do produto em mulheres grávidas ou que estejam amamentando não estão disponíveis. Deve-se ter cautela com relação à administração durante a gravidez e a amamentação. Dados atestam que a imunoglobulina intravenosa podem cruzar a barreira placentária, especialmente durante o terceiro trimestre.

No entanto, a experiência clínica extensiva das imunoglobulinas indica que efeitos prejudiciais sobre o curso da gravidez, feto ou criança recém-nascida são improváveis.

Estudos experimentais do excipiente prolina realizados em animais não descobriram toxicidade direta ou indireta que afetasse a gravidez, o desenvolvimento embrionário ou fetal.

As imunoglobulinas são excretadas no leite e podem contribuir para proteger o neonato de patógenos que utilizem a mucosa como porta de entrada.

Categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Fertilidade

A experiência clínica com imunoglobulinas sugere que não são esperados efeitos nocivos à fertilidade.

Uso em idosos

Deve-se ter cuidado ao administrar Imunoglobulina Humana (substância ativa) a pacientes acima de 65 anos e que são considerados sob risco aumentado de desenvolver insuficiência renal aguda e eventos trombóticos. Não exceda as doses recomendadas, e administre Imunoglobulina Humana (substância ativa) na menor taxa de infusão permitida, indicada no item Posologia.

Incompatibilidades

Esse medicamento não deve ser misturado com outros produtos medicinais nem soro fisiológico. No entanto, é possível fazer a diluição do produto com solução de glicose 5%.

Determinadas reações adversas podem ocorrer de forma mais frequente: - no caso de uma elevada velocidade de infusão, - em pacientes com hipo ou agamaglobulinemia com ou sem déficit de IgA, - em pacientes que estejam recebendo a imunoglobulina humana normal pela primeira vez, ou em casos pouco frequentes, ao trocar de marca comercial ou após um longo intervalo de tempo desde a administração anterior As reações de hipersensibilidade são pouco frequentes, e podem ocorrer em certos casos de deficiência de IgA com anticorpos anti-IgA De forma pouco frequente, inclusive em pacientes que toleraram tratamentos anteriores com imunoglobulina humana normal, esta pode induzir uma queda da pressão sanguínea com uma reação anafilática Normalmente, as complicações potenciais podem ser evitadas, se assegurando de que: - os pacientes não são sensíveis à imunoglobulina humana normal, injetando primeiro o medicamento lentamente a uma velocidade inicial de 0,01-0,02 ml/kg/min - os pacientes são monitorados cuidadosamente para qualquer sintoma durante todo o período de infusão Em particular, os pacientes tratados pela primeira vez com imunoglobulina humana normal, pacientes que tenham utilizado um medicamento alternativo à IgIV ou quando tenha transcorrido um grande intervalo de tempo desde a administração anterior, devem ser monitorados durante a primeira infusão e durante a primeira hora depois da primeira infusão, a fim de detectar

reações adversas potenciais Deve-se observar todos os pacientes pelo menos durante 20 minutos depois da administração Existem evidências clínicas que associam a administração de IgIV e a aparição de ocorrências tromboembolíticas como o infarto de miocárdio, acidente vascular cerebral, embolismo pulmonar e trombose venosa profunda que podem estar relacionados com o incremento relativo da viscosidade sanguínea pelo alto fluxo da imunoglobulina em pacientes de risco Deve-se ter precaução quando for prescrita e administrada uma IgIV em pacientes obesos e em pacientes com fatores de risco já existentes de ocorrências trombóticas (como idade avançada, hipertensão, diabetes mellitus e com história de enfermidade vascular ou episódios trombóticos, pacientes com trombofilia congênita ou adquirida, pacientes com períodos prolongados de imobilização, pacientes com hipovolemia grave e pacientes com enfermidades que incrementem a viscosidade do sangue) Foram notificados casos de insuficiência renal aguda em pacientes que receberam terapia com IgIV Na maioria dos casos, foram identificados os fatores de risco, tais como insuficiência renal prévia, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, terapia concomitante com fármacos nefrotóxicos ou idade superior a 65 anos No caso de insuficiência renal, deve-se considerar a suspensão do tratamento Enquanto que nos casos de disfunção renal e de insuficiência renal aguda que foram associadas ao uso de algumas IgIV comercializadas, observou-se a existência de um acúmulo de casos naquelas que contêm sacarose como estabilizante Em pacientes de risco deve-se avaliar a administração de IgIV que não contenham sacarose IGIV3I-Grifols5%Brasil20150424 oficio FVBULA paciente Flebo 5% - BR_150515 doc Nos pacientes com risco de insuficiência renal grave ou reações adversas tromboembolíticas, os produtos com IgIV devem ser administrados à velocidade de infusão mínima e à dose adequada Em todos os pacientes, a administração de IgIV requer: - uma hidratação adequada antes de começar a infusão de IgIV - monitorar o gasto urinário - monitorar os níveis de creatinina sérica - evitar o uso concomitante de diuréticos de alça Caso ocorram reações adversas, será reduzida a velocidade de administração ou será suspensa a administração O tratamento adequado depende da natureza e gravidade da reação adversa Em caso de choque, deve-se aplicar o tratamento médico padrão As medidas padrões para prevenir infecções resultantes do uso de medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos incluem a seleção dos doadores, a realização de provas de detecção para as doações individuais e os bancos de plasma para marcadores específicos de infecção, e a inclusão de etapas de fabricação eficazes para a inativação ou eliminação de vírus Apesar destas medidas, caso sejam administrados medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humanos, não se pode excluir totalmente a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos Isto é aplicável também aos vírus desconhecidos ou emergentes e a outros patógenos As medidas adotadas são consideradas eficazes para os vírus encapsulados como o VIH, VHB e VHC, e para os vírus não encapsulados da hepatite A e o parvovírus B19 Existe experiência clínica que assegura a ausência de transmissões de hepatite A ou do parvovírus B19 com imunoglobulinas e também se assume que o conteúdo de anticorpos contribui de forma considerável à segurança viral Cada vez que se administra Flebogamma® 5% DIF a um paciente, recomenda-se indicar o nome e o número do lote do medicamento para manter um vínculo entre o paciente e o lote do medicamento Precauções especiais a respeito dos excipientes: Este medicamento contém 50 mg de sorbitol por ml como excipiente Aqueles pacientes que padecem de problemas hereditários pouco comuns de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento Devido a esta intolerância à frutose, deve-se extremar a precaução em bebês e em crianças pequenas, uma vez que esta intolerância pode não ter sido diagnosticada ainda, podendo ser fatal Não é de se esperar interferências na determinação dos níveis de glicose no sangue

deles devido a reações adversas potenciais

Quatro pacientes apresentaram 8 reações adversas graves que foram consideradas como não relacionados com o medicamento em estudo

As reações adversas notificadas com maior frequência em ambos os ensaios e relacionadas potencialmente com o fármaco foram febre e dor de cabeça As reações adversas notificadas nos dois ensaios de pelo menos 5% dos pacientes encontram-se resumidas e categorizadas na seguinte tabela de acordo com o sistema de classificação de órgãos segundo a MedDRA: A frequência foi determinada utilizando os seguintes critérios: - muito frequêntes: >1/10 - frequêntes: >1/100, <1/10 - pouco frequentes: >1/1 000, <1/100 - raras: >1/10 000, <1/1 000 - muito raras: <1/10 000, frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) As reações adversas se apresentam em ordem decrescente de gravidade dentro de cada frequência IGIV3I-Grifols5%Brasil20150424 oficio FVBULA paciente Flebo 5% - BR_150515 doc Sistema de classificação de órgãos Termo preferido pela MeDRA Avaliação da frequêcia das

reações adversas Investigações complementares Teste de Coombs positivo, diminuição da pressão sistólica do sangue, aumento da pressão sistólica do sangue, aumento da temperatura corporal Pouco frequentes Dor de cabeça Frequênte Transtornos do sistema nervoso Enjôo Pouco frequente Transtornos respiratórios, toráxicos e mediastínicos Bronquite, tosse, dificuldade respiratória Pouco frequentes Transtornos gastrointestinais Diarréia, náuseas, vômitos, dor abdominal, dor abdominal superior Pouco frequentes Transtornos da pele e do tecido subcutâneo Urticária, erupção com prurido, dermatite de contato Pouco frequentes Transtornos musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor nas costas, artralgia, mialgia, câimbras musculares Pouco frequentes Transtornos vasculares Hipotensão, hipertensão, hipertensão diastólica, flutuações na pressão sanguínea Pouco frequentes Febre, reação no ponto de perfusão Frequêntes Transtornos gerais e alterações no local da administração Rigidez, astenia, dor, inflamação no ponto de infusão, edema no ponto de infusão, dor no ponto de infusão, prurido no ponto de infusão, inchaço no ponto de infusão, migração do enxerto Pouco frequentes A maioria dos relatos de reações adversas recebidos pelo fabricante desde que o produto foi autorizado para ambas concentrações foram desconforto no peito / dor no peito, rubor / vermelhidão, pressão sanguínea aumentada ou diminuída, mal-estar, dispnéia ou dificuldade respiratória, náuseas, vômitos, febre / aumento da temperatura corporal, dor nas costas, dor de cabeça e rigores / sensação tremendo de frio Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC) através do 0800 709 2444 Flebogamma® 5% DIF destina-se a administração intravenosa No caso de aparecerem reações alérgicas, a infusão deverá ser imediatamente interrompida 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ Não se conhecem suas conseqüências, visto que não foram descritos casos de superdosagem Flebogamma® 5% DIF é de uso restrito a hospitais

Se não houver reações adversas, a taxa de infusão para infusão subsequente pode ser aumentada lentamente até a taxa máxima Para pacientes com reações adversas, é aconselhável reduzir a taxa de infusão em perfusões subsequentes e limitar a taxa máxima de 0,04 ml/kg/min ou administrar IgIV na concentração de 5% (ver seção 4- “O QUE DEVO SABER ANTES DE UTILIZAR ESTE MEDICAMENTO ”) Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico

COMPOSIÇÃO: 0,5 g 2,5 g 5 g 10 g 20 g -Princípio Ativo: Imunoglobulina humana normal 0,5 g 2,5 g 5 g 10 g 20 g -Excipientes: D-Sorbitol Água para injeção q s p 10 ml 50 ml 100 ml 200 ml 400 ml USO INTRAVENOSO USO PEDIÁTRICO E ADULTO Solução injetável

COMPOSIÇÃO: 5 g 10 g 20 g -Princípio Ativo: Imunoglobulina humana normal 5 g 10 g 20 g -Excipientes: D-Sorbitol Água para injeção q s p 50 ml 100 ml 200 ml USO INTRAVENOSO USO PEDIÁTRICO E ADULTO Solução injetável

Vacinas com vírus vivo atenuado

Depois do tratamento com imunoglobulinas, a eficácia de vacinas de vírus vivos atenuados, como as vacinas contra o sarampo, caxumba, rubéola e a catapora, pode diminuir por um período de pelo menos 6 semanas até 3 meses. Um intervalo de 3 meses deve ser respeitado entre a administração desse produto e a vacinação com vacinas vivas atenuadas. No caso de vacinações contra o sarampo, a diminuição da eficácia pode persistir por até um ano. Os pacientes que receberam a vacina contra o sarampo devem, portanto, ter o seu status de anticorpos monitorado.

Influência sobre os testes diagnósticos

Depois da infusão de imunoglobulinas, o aumento transitório de diversos anticorpos transmitidos passivamente para o sangue do paciente pode causar resultados falso-positivos em testes sorológicos.

A transmissão passiva de anticorpos para antígenos eritrocitários, por exemplo, A, B e D, pode causar resultados incorretos em alguns testes sorológicos para isoanticorpos eritrocitários (por exemplo, o teste de Coombs), determinações da contagem de reticulócitos e o teste de haptoglobina.

População Pediátrica

Embora os dados disponíveis sejam limitados, espera-se que as mesmas interações possam ocorrer para a população pediátrica.

Resultados de eficácia e segurança

Estudos Pré-clínicos

A segurança de Imunoglobulina Humana (substância ativa) foi investigada em diversos estudos pré-clínicos. Uma ênfase particular foi colocada na investigação do excipiente prolina. A prolina é um aminoácido fisiológico, não-essencial. Estudos realizados em ratos tratados com doses diárias de prolina de 1450 mg/kg de peso corpóreo, não apresentaram qualquer evidência de teratogenicidade ou de embriotoxicidade. Estudos de genotoxicidade da prolina não mostraram qualquer descoberta patológica.

Estudos publicados sobre a hiperprolinemia mostraram que o uso a longo prazo de altas doses diárias apresenta efeito no desenvolvimento cerebral em ratos muito jovens. No entanto, em estudos nos quais a dosagem foi planejada para refletir o uso clínico de Imunoglobulina Humana (substância ativa) não foram observados efeitos no desenvolvimento do cérebro do feto. Estudos de segurança-farmacológica adicionais de prolina em ratos adultos e jovens não descobriram evidência de distúrbios de comportamento.

As imunoglobulinas são componentes naturais do corpo humano. Dados de testes realizados com animais, de toxicidade aguda e crônica e de toxicidade embriofetal das imunoglobulinas são inconclusivos por conta das interações entre as imunoglobulinas de espécies heterogêneas e a indução de anticorpos para proteínas heterólogas. Em estudos de tolerabilidade local realizados em coelhos, nos quais Imunoglobulina Humana (substância ativa) foi administrado por via intravenosa, paravenosa, intra-arterial e subcutânea, o produto foi bem tolerado.

Estudos Clínicos

A segurança e a eficácia de Imunoglobulina Humana (substância ativa) foram investigadas em cinco estudos prospectivos, abertos, de braço único, multicêntricos, realizados na Europa (estudos PTI e PDIC) e na Europa e nos EUA (estudo IDP). Dados de segurança e eficácia adicionais foram coletados em um estudo de extensão prospectivo, aberto, de braço único, multicêntrico, realizado nos EUA (extensão do estudo IDP).

No estudo principal, oitenta pacientes entre 3 e 69 anos de idade com doença da imunodeficiência primária (IDP) receberam uma infusão de Imunoglobulina Humana (substância ativa) a uma dose mediana de 200 - 888 mg/kg de peso corpóreo, a cada 3 a 4 semanas por no máximo 1 ano. Com esse tratamento, foram alcançadas as concentrações mínimas constantes de IgG durante todo o período de tratamento, com concentrações médias de 8,84 g/L a 10,27 g/L. A incidência de infecções bacterianas agudas graves foi de 0,08 por paciente por ano (o limite superior de confiança de 97,5% foi de 0,182).

No estudo de extensão ao estudo IDP, como no estudo principal, as doses de Imunoglobulina Humana (substância ativa) foram administradas em 55 pacientes (dos quais 45 haviam participado do estudo principal e 10 eram pacientes novos). Os resultados do estudo principal foram confirmados pelo estudo de extensão para a média das concentrações mínimas de IgG (9,31g/L a 11,15g/L) e para a taxa de infecções bacterianas agudas (0,018/paciente/ano, o intervalo superior de confiança de 97,5% foi de 0,098).

Cinquenta e sete pacientes com idades entre 15 e 69 anos com púrpura trombocitopênica imune (PTI) crônica participaram do segundo estudo. No início, a contagem de plaquetas foi de 20 x 109/L. Depois da administração de Imunoglobulina Humana (substância ativa) a uma dose de 1g/kg de peso corpóreo, em dois dias consecutivos, a contagem de plaquetas subiu para pelo menos 50 x 109/L dentro de 7 dias da primeira infusão em 80,7 % dos pacientes. Em 43% dos pacientes, esse aumento ocorreu depois de apenas um dia, antes da segunda infusão. O tempo médio até que essa contagem de plaquetas fosse alcançada foi de 2,5 dias. Em pacientes que responderam ao tratamento, a contagem de plaquetas permaneceu ? 50 x 109/L por um período médio de 15,4 dias.

Em um estudo multicêntrico aberto denominado PRIMA (Privigen impact on mobility and autonomy study), os pacientes com PDIC (com ou sem pré-tratamento de Imunoglobulina intravenosa) foram tratados com uma dose inicial de 2 g/kg de peso corporal dada durante 2-5 dias seguido por 6 doses de manutenção de 1 g/kg de peso corporal dada durante 1-2 dias a cada 3 semanas. Os pacientes tratados previamente tiveram a utilização de imunoglobulina intravenosas antes do início do tratamento com Imunoglobulina Humana (substância ativa) até que a deterioração dos sintomas clínicos foi confirmada com base na tabela INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment). Na escala INCAT ajustado para 10 pontos observou-se uma melhoria pelo menos 1-ponto de linha de base para semana de tratamento 25 em 17 / 28 pacientes (60,7%, intervalo de confiança de 95% 42.41, 76.4). Nove pacientes responderam já depois de receber a dose de indução inicial para o tratamento e 16 pacientes na semana 10.

Características farmacológicas

Imunoglobulina Humana (substância ativa) contém Imunoglobulina Humana (substância ativa) para administração intravenosa.

Propriedades Farmacodinâmicas

O processo de fabricação de Imunoglobulina Humana (substância ativa) inclui as seguintes etapas: precipitação da fração de IgG do plasma em etanol, seguida de fracionamento em ácido octanóico e incubação em pH 4.

Os processos seguintes de purificação compreendem filtração, cromatografia e uma etapa de filtração que pode remover partículas de até 20 nanômetros.

Imunoglobulina Humana (substância ativa) contém principalmente imunoglobulina G (IgG) com um amplo espectro de anticorpos funcionalmente intactos contra agentes infecciosos. Tanto a função Fc como a Fab das moléculas de IgG são preservadas. A capacidade das partes Fab de ligar antígenos foi demonstrada por métodos bioquímicos e biológicos. A função Fc foi testada com ativação do complemento e com a ativação do leucócito mediado pelo receptor de Fc. A inibição da ativação do complemento induzida pelo complexo imune (“scavenging”, uma função anti-inflamatória das imunoglobulinas intravenosas) é preservada na Imunoglobulina Humana (substância ativa).

Imunoglobulina Humana (substância ativa) não causa ativação não-específica do sistema do complemento ou da pré-calicreína.

Imunoglobulina Humana (substância ativa) contém todos os anticorpos da imunoglobulina G presentes na média da população. É fabricado a partir do plasma de pelo menos 1000 doadores. A distribuição da subclasse de IgG corresponde aproximadamente àquela do plasma humano natural. Doses adequadas de Imunoglobulina Humana (substância ativa) podem restaurar os níveis baixos de IgG ao normal.

O mecanismo de ação nas indicações, exceto na terapia de reposição, ainda não foi totalmente elucidado, mas inclui efeitos imunomoduladores.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração intravenosa, toda a Imunoglobulina Humana (substância ativa) normal está imediatamente e completamente biodisponível na corrente sanguínea do paciente. Esta é distribuída de forma relativamente rápida entre o plasma e o líquido extravascular. O equilíbrio entre os compartimentos intravascular e extravascular é alcançado depois de aproximadamente 3 a 5 dias.

Os parâmetros farmacocinéticos de Imunoglobulina Humana (substância ativa) foram determinados no estudo clínico realizado em pacientes com doença da imunodeficiência primária. Vinte e cinco pacientes (entre 13 e 69 anos de idade) em um estudo principal e 13 pacientes (entre 9 e 59 anos de idade) na extensão deste estudo participaram da investigação farmacocinética (ver a tabela abaixo).

A meia-vida em pacientes com doença da imunodeficiência primária no estudo principal foi de 36,6 dias, e de 31,1 dias no estudo de extensão. Essa meia-vida pode variar de paciente para paciente.

Parâmetros farmacocinéticos de Imunoglobulina Humana (substância ativa) em pacientes com doença da imunodeficiência primária:

A IgG e os complexos de IgG são quebrados nas células do sistema reticuloendotelial.

5 – ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO A validade do produto é indicada na etiqueta Este produto é válido por um período de até 2 (dois) anos após sua data de fabricação desde que conservado adequadamente como descrito na embalagem Não utilizar após a data de validade impressa na embalagem e na etiqueta Conservar entre 2 °C e 8 °C, sob refrigeração Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com prazo de validade vencido Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original Este medicamento apresenta-se na forma de solução clara ou levemente opalescente, incolor ou levemente amarelada Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance e da visão das crianças 6

5 – ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO A validade do produto é indicada na etiqueta Este produto é válido por um período de até 2 (dois) anos após sua data de fabricação desde que conservado adequadamente como descrito na embalagem Não utilizar após a data de validade impressa na embalagem e na etiqueta Conservar entre 2 °C e 8 °C, sob refrigeração Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem Não use medicamento com prazo de validade vencido Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original IGIV3I-Grifols5%Brasil20150424 oficio FVBULA paciente Flebo 10% -BR_150515 doc A solução deve ser transparente ou ligeiramente opalescente Não devem ser utilizadas as soluções que estejam turvas ou apresentem sedimentos Antes de usar, observe o aspecto do medicamento Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance e da visão das crianças 6

DIZERES LEGAIS Flebogamma® 5% DIF Registro MS: 1 3641 0002 009-8 – 0,5 g Registro MS: 1 3641 0002 010-1 – 2,5 g Registro MS: 1 3641 0002 011-1 – 5 g IGIV3I-Grifols5%Brasil20150424 oficio FVBULA paciente Flebo 5% - BR_150515 doc Registro MS: 1 3641 0002 012-8 – 10 g Registro MS: 1 3641 0002 013-6 – 20 g Responsável técnico: Luiz C de Almeida - CRF/PR: 012968 Fabricado por: Importado e Distribuído por: Instituto Grifols, S A Grifols Brasil, Ltda Can Guasc, 2 - Parets del Vallès Rua Umuarama, 263 - Vila Perneta 08150 Barcelona - ESPANHA 83325-000 - Pinhais - PR Cond Portal da Serra CGC: 02513899/0001-71 SAC: 0800 709 2444 Uso restrito a hospitais Venda sob prescrição médica Esta bula foi aprovada pela ANVISA em IGIV3I-Grifols5%Brasil20150424 oficio FVBULA paciente Flebo 10% -BR_150515 doc BULA PARA O PACIENTE Flebogamma? 10% DIF, 5 – 10 – 20 g IMUNOGLOBULINA HUMANA NORMAL (IgIV)

DIZERES LEGAIS Flebogamma® 10% DIF Registro MS: 1 3641 0002 006-3 – 5 g Registro MS: 1 3641 0002 007-1 – 10 g Registro MS: 1 3641 0002 008-1 – 20 g Responsável técnico: Luiz C de Almeida - CRF/PR: 012968 Fabricado por: Importado e Distribuído por: Instituto Grifols, S A Grifols Brasil, Ltda Can Guasc, 2 - Parets del Vallès Rua Umuarama, 263 - Vila Perneta 08150 Barcelona - ESPANHA 83325-000 - Pinhais - PR Cond Portal da Serra CGC: 02513899/0001-71 SAC: 0800 709 2444 Uso restrito a hospitais Venda sob prescrição médica Esta bula foi aprovada pela ANVISA em Anexo B Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° do expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de Bula Versões (VP/VPS)