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• Reação muito comum (> 1/10);
• Reação comum (> 1/100 e ? 1/10);
• Reação incomum (> 1/1.000 e ? 1/100);
• Reação rara (> 1/10.000 e ? 1.000);
• Reação muito rara (? 1/10.000).

Reações adversas atribuídas ao metronidazol:

Distúrbios gastrintestinais:

Dor epigástrica, náusea, vômito, diarreia, mucosite oral, alterações no paladar incluindo gosto metálico, anorexia casos reversíveis de pancreatite, descoloração da língua/língua peluda (devido ao crescimento de fungos, por exemplo).

Distúrbios no sistema imunológico:

Angioedema, choque anafilático, foram relatados raros casos de dermatite alérgica de contato devido à nistatina.

Distúrbios no sistema nervoso:

Neuropatia sensorial periférica, cefaleia, convulsões, vertigem, relatos de encefalopatia (por exemplo, confusão) e síndrome cerebelar subaguda (por exemplo, ataxia, disartria, alteração da marcha, nistagmo e tremor), que podem ser resolvidos com a descontinuação do medicamento, meningite asséptica.

Distúrbios psiquiátricos:

Alterações psicóticas incluindo confusão e alucinações, humor depressivo.

Distúrbios visuais:

Alterações visuais transitórias como diplopia e miopia, visão borrada, diminuição da acuidade visual, alteração da visualização de cores, neuropatia óptica/neurite.

Distúrbios do ouvido e labirinto:

Deficiência auditiva / perda da audição (incluindo neurossensorial), tinido.

Distúrbios no sangue e sistema linfático:

Foram relatados casos de agranulocitose, neutropenia e trombocitopenia.

Distúrbios hepatobiliares:

Foram relatados casos de aumento das enzimas hepáticas (AST, ALT, fosfatase alcalina), hepatite colestática ou mista e lesão hepatocelular, algumas vezes com icterícia. Foram relatados casos de falência hepática necessitando de transplante hepático em pacientes tratados com metronidazol em associação com outras drogas antibióticas.

Distúrbios na pele e tecido subcutâneo:

Rash, prurido, rubor, urticária, erupções pustulosas, erupção fixa medicamentosa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

Distúrbios gerais:

Febre.

Reações adversas atribuídas à nistatina:

Distúrbios no sistema imunológico:

Foram relatados raros casos de dermatite alérgica de contato devido à nistatina.

Reações dermatológicas:

Foram relatados vários tipos de erupções cutâneas; pode ocorrer ocasionalmente irritação cutânea de grau moderado a severo após a administração tópica de nistatina; foi relatado caso de Síndrome de Stevens-Johnson após o uso de nistatina pomada.

Sistema geniturinário:

Foram relatados raros casos de vaginites como irritação e dor na área vulvovaginal após o uso intravaginal.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 

Interação Medicamentosa

Dissulfiram:

Foram relatadas reações psicóticas em pacientes utilizando concomitantemente metronidazol e dissulfiram.

Terapia com anticoagulante oral (tipo varfarina):

Potencialização do efeito anticoagulante e aumento do risco hemorrágico, causado pela diminuição do catabolismo hepático. Em caso de administração concomitante, deve-se monitorar o tempo de protrombina com maior frequência e realizar ajuste posológico da terapia anticoagulante durante o tratamento com metronidazol.

Lítio:

Os níveis plasmáticos de lítio podem ser aumentados pelo metronidazol. Deve-se, portanto, monitorar as concentrações plasmáticas de lítio, creatinina e eletrólitos em pacientes recebendo tratamento com lítio, enquanto durar o tratamento com metronidazol.

Ciclosporina:

Risco de aumento dos níveis plasmáticos de ciclosporina. Os níveis plasmáticos de ciclosporina e creatinina devem ser rigorosamente monitorizados quando a administração concomitante é necessária.

Fenitoína ou fenobarbital:

Aumento da eliminação de metronidazol, resultando em níveis plasmáticos reduzidos.

Fluoruracila:

Diminuição do clearance do 5-fluorouracil, resultando em aumento da toxicidade do mesmo.

Bussulfano:

Os níveis plasmáticos de bussulfano podem ser aumentados pelo metronidazol, o que pode levar a uma severa toxicidade do bussulfano.

Interação Alimentícia

Álcool:

Bebidas alcoólicas e medicamentos contendo álcool não devem ser ingeridos durante o tratamento com metronidazol e no mínimo 1 dia após o mesmo, devido à possibilidade de reação do tipo dissulfiram (efeito antabuse), com aparecimento de rubor, vômito e taquicardia.

Ação da Substância

Resultados da eficácia

A eficácia do metronidazol mais nistatina pode ser confirmada no estudo de Topete et al. que em seu estudo longitudinal prospectivo duplo cego envolvendo 70 pacientes portadoras de candidíase vaginal, após tratamento de 7 dias, 100% se apresentaram curadas, posteriormente, ao final do estudo.

Somera et al. publicaram um estudo multicêntrico confirmando a eficácia de metronidazol e nistatina no tratamento da tricomoníase e candidíase vaginal, onde 1498 pacientes foram envolvidas com um índice de cura de 96,5%.

Lapointe publicou um estudo envolvendo também 20 pacientes portadoras de tricomoníase e candidíase vaginal, que foram tratadas com metronidazol mais nistatina por 10 dias consecutivos.

Pulkkinen et al. publicou estudo randomizado em 2 grupos, envolvendo 66 mulheres, pacientes estas portadoras de tricomoníase e candidíase vaginal entre outras patologias, sendo que o grupo tratado com metronidazol mais nistatina apresentou índice de cura de 97%.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas:

Metronidazol:

O metronidazol é um anti-infeccioso de uso local do grupo dos nitro-5-imidazóis. O espectro antimicrobiano do metronidazol é o seguinte:

• Espécies habitualmente sensíveis (MIC ? 4µg/mL) (mais do que 90% das cepas da espécie são sensíveis): Peptostreptococcus, Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sp, Bacteroides sp, Bacteroides fragilis, Prevotella, Fusobacterium, Veillonella.
• Espécies com sensibilidade variável: a porcentagem de resistência adquirida é variável. A sensibilidade é imprevisível na ausência de antibiograma: Bifidobacterium, Eubacterium.
• Espécies habitualmente resistentes (pelo menos 50% das cepas da espécie são resistentes): Propionibacterium, Actinomyces, Mobiluncus.

Atividade antiparasitária:

Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis. 

Nistatina:

A nistatina é um antibiótico antifungíco polieno que interfere na permeabilidade da membrana celular de fungos sensíveis, ligando-se a esteróis específicos, ergosterol principalmente, que são encontrados somente nas membranas plasmáticas de fungos. Esta ligação causa a formação de poros ou canais na membrana que permitem o extravasamento de substâncias vitais à célula. A principal ação de nistatina é contra Candida spp.

Propriedades farmacocinéticas:

A absorção máxima ocorre entre 8 e 12 horas.

Metronidazol: 

Após administração por via vaginal, a passagem sistêmica é pequena. A meia-vida plasmática é de 8 a 10 horas e a ligação às proteínas plasmáticas é baixa, inferior a 20%. A distribuição é rápida e importante nos pulmões, rins, fígado, bile, líquor, pele, saliva e secreção vaginal.

O metronidazol atravessa a barreira placentária e é excretado através do leite materno. Seu metabolismo é principalmente hepático: são formados dois metabólitos óxidos ativos não conjugados (atividade de 5 a 30%).

A excreção é principalmente urinária: o metronidazol e seus metabólitos óxidos, excretados através da urina, representam aproximadamente 35 a 65% da dose absorvida.

Nistatina:

A nistatina não é absorvida através da pele ou membranas mucosas quando utilizada topicamente.