Bula de Onglyza 5Mg Com 28 Comprimidos

Cada comprimido revestido de Onglyza 2,5 mg contém:

2,79 mg de cloridrato de saxagliptina (anidra) equivalente a 2,5 mg de saxagliptina.

Cada comprimido revestido de Onglyza 5 mg contém:

5,58 mg de cloridrato de saxagliptina (anidra) equivalente a 5 mg de saxagliptina.

Ingredientes inativos: Lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, polietilenoglicol, dióxido de titânio, talco e óxidos de ferro.

Se você acredita que ingeriu uma quantidade muito grande de Onglyza entre em contato com seu médico ou com o Centro de Toxicologia mais próximo.

Caso ocorra um evento de superdosagem, tratamento de suporte apropriado deve ser iniciado conforme o estado clínico do paciente. A saxagliptina e seu metabólito ativo são removidos através de hemodiálise (23% da dose após quatro horas).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Avaliação in vitro de interações medicamentosas

O metabolismo da saxagliptina é principalmente mediado pelo citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Em estudos in vitro, nem a saxagliptina nem seu metabólito ativo inibiram as isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4, nem induziram as enzimas CYP1A2, 2B6, 2C9, ou 3A4. Sendo assim, não se espera que a saxagliptina altere o clearance metabólico de fármacos coadministrados que sejam metabolizados por essas enzimas. A saxagliptina é substrato da glicoproteína-P (Pgp), mas não é um inibidor, nem um indutor significativo da glicoproteína-P (Pgp). A ligação de proteínas in vitro de saxagliptina e do seu metabolito principal no soro humano é inferior à níveis mensuráveis. Assim, a ligação às proteínas não teria uma influência significativa na farmacocinética da saxagliptina ou outras drogas.

Avaliação in vivo de interações medicamentosas

Tabela 11: Efeito de fármacos coadministrados sobre a exposição sistêmica da saxagliptina e seu metabólito ativo, 5-hidroxi saxagliptina.

* Única dose, a menos que indicado de outro modo.
^† AUC = AUC (INF) para fármacos administrados em única dose e AUC = AUC (TAU) para fármacos administrados em múltiplas doses.
^‡ Resultados excluem um sujeito.
^§ A atividade inibitória da DDP4 plasmática após um intervalo de dose de 24 horas, não foi afetada pela rifampicina.
ND = não determinado; AP = ação prolongada.

Tabela 12: Efeito da saxagliptina sobre a exposição sistêmica de fármacos coadministrados.

* Única dose, a menos que indicado de outro modo.
^† AUC = AUC (INF) para fármacos administrados em única dose e AUC = AUC (TAU) para fármacos administrados em múltiplas doses.
^‡ Resultados incluem todos os sujeitos.
ND = não determinado; AP = ação prolongada.

Inibidores potentes da CYP3A4/5

O cetoconazol aumentou significativamente a exposição de saxagliptina. Aumentos significativos nas concentrações plasmáticas de saxagliptina também ocorreram com outros potentes inibidores da CYP3A4/5 (por exemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). A dose de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) deve ser limitada a 2,5 mg, quando coadministrado com um potente inibidor da CYP3A4/5.

Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Resultados de eficácia

Melhora no controle da glicemia

Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) foi estudado como monoterapia e em combinação com metformina, glibenclamida e tiazolidinedionas (pioglitazona e rosiglitazona) e insulina.

Um total de 4148 pacientes com diabetes tipo 2 foi randomizado em seis estudos duplo-cegos conduzidos para avaliar a segurança e a eficácia glicêmica de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento). Um total de 3021 indivíduos desses estudos foi tratado com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento). Nestes estudos, a média de idade dos pacientes foi de 54 anos e, 71% dos pacientes eram brancos, 16% eram asiáticos, 4% eram negros e 9% eram de outros grupos raciais. Um adicional de 423 pacientes, incluindo 315 que receberam Saxagliptina (substância ativa deste medicamento), participou de um estudo placebo-controlado, variando a dose de 6 a 12 semanas de duração.

Nestes seis estudos duplo-cegos, Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) foi avaliado em doses de 2,5 mg e 5 mg uma vez ao dia. Em três desses estudos também foi avaliada a dose única de 10 mg ao dia. A dose diária de 10 mg de saxagliptina não forneceu maior eficácia do que a dose diária de 5 mg. O tratamento com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) produziu em todas as doses melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na hemoglobina A1c (A1C), na glicemia de jejum (GJ), e na glicemia pós-prandial (GPP), GPP de 2 horas do teste de tolerância glicêmica oral (TTGO), comparado ao grupo controle. Redução em A1c foi observada através dos subgrupos que incluíram o gênero, a idade, a raça e o índice de massa corporal (IMC) basal.

Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) não foi associado a grandes alterações no peso ou índice de lipídeos no plasma no jejum quando comparado ao placebo.

Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) foi avaliado em quatro estudos adicionais em pacientes com diabetes tipo 2: um estudo ativocontrolado comparando terapia combinada com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) versus glipizida em 858 pacientes inadequadamente controlados com metformina isolada, um estudo placebo-controlado com insulina em 455 pacientes inadequadamente controlados com insulina isolada ou com insulina em combinação com metformina, um estudo controlado comparando Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) a placebo em 257 pacientes inadequadamente controlados com metformina mais uma sulfonilureia e um estudo placebo-controlado em 170 pacientes com controle glicêmico inadequado e insuficiência renal leve, moderada ou doença renal em estágio terminal (ESRD, sigla em inglês).

Melhora no controle da glicemia - Monoterapia

Um total de 766 pacientes com diabetes tipo 2, virgens de tratamento e inadequadamente controlados com dieta e exercícios (A1c ?7% a ?10%) participou de dois estudos duplo-cegos, controlados com placebo de 24 semanas de duração para avaliar a eficácia e a segurança da monoterapia com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento).

No primeiro estudo, depois de um estudo único-cego de 2 semanas, de dieta, exercício e um período inicial com placebo, os 401 pacientes foram randomizados para os grupos de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg ou placebo. Os pacientes que não conseguiram cumprir metas glicêmicas específicas durante o estudo foram tratados com a terapia de resgate com metformina, adicionada ao grupo placebo ou ao grupo Saxagliptina (substância ativa deste medicamento). A eficácia foi avaliada na última medição antes da terapia de resgate para os pacientes que precisaram desta. A titulação de dose de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) não foi permitida neste estudo.

O tratamento com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg e 5 mg por dia, proporcionou melhora significativa na A1c, GJ, e GPP em comparação com o placebo (Tabela 1). A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento por falta de controle glicêmico ou que receberam terapia de resgate para obter a glicemia pré-especificada foi 16% no grupo Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg, 20% no grupo Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg e 26% no grupo placebo.

Tabela 1: Parâmetros glicêmicos na 24ª semana, em um estudo controlado com placebo de monoterapia de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em pacientes com diabetes tipo 2*.

* População com intenção de tratar usando última observação no estudo ou última observação antes do tratamento de resgate com a metformina.
^† Média dos mínimos quadrados do valor basal ajustado.
^‡ p <0,0001 comparado ao placebo.
^§ p =0,05 comparado ao placebo.

A significância não foi testada para GPP de 2 horas para a dose de 2,5 mg de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento).

Um segundo estudo de 24 semanas de monoterapia foi realizado para avaliar uma escala de regimes posológicos de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento). Os pacientes virgens de tratamento com diabetes inadequadamente controlada (? 7% ?10% de A1c) submeteram-se a um estudo único-cego de 2 semanas, de dieta e exercícios em um período inicial com placebo. Um total de 365 pacientes foram randomizados para receber as dosagens de 2,5 mg todas as manhãs, 5 mg todas as manhãs, 2,5 mg todas as manhãs com possibilidade de titulação de dose para 5 mg todas as manhãs, 5 mg todas as noites ou placebo. Pacientes que não obtiveram a glicemia desejada foram tratados com terapia de resgate com metformina adicionados ao placebo ou Saxagliptina (substância ativa deste medicamento), o número de pacientes randomizados por grupo de tratamento variou de 71 a 74.

O tratamento com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg a cada manhã ou 5 mg a cada noite forneceu melhora significativa em A1c em relação ao placebo (redução média placebo-corrigida de - 0,4% e -0,3%, respectivamente). O tratamento com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg a cada manhã também forneceu melhora significativa em A1c comparado ao placebo (redução média placebo-corrigida de - 0,4%).

Melhora no controle da glicemia - terapia combinada

Extensão do estudo controlado de longo prazo

Os pacientes que completaram o período inicial de 52 semanas do estudo foram elegíveis para entrar em uma extensão do estudo controlado de longo prazo de 52 semanas. Os pacientes mantiveram a mesma dose de 5 mg de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) ou de glipizida na extensão de longo prazo. Na semana 104 alterações nos valores de A1c em relação ao valor basal foram de -0,4% para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg (N = 184) adicionada à metformina e -0,3% para a glipizida (N = 160) adicionada à metformina.

O tratamento com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg mais metformina resultou em uma menor proporção de pacientes com eventos hipoglicêmicos, 3,5% (24 eventos em 15 pacientes) versus 38,4% (896 eventos em 165 pacientes) para o tratamento com glipizida mais metformina. O tratamento com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg mais metformina resultou em uma redução no peso corpóreo médio em comparação com os valores basais (-1,5 kg), enquanto que o tratamento com glipizida mais metformina resultou em um aumento no peso corpóreo médio em comparação com os valores basais (+ 1,3 kg) na semana 104. O perfil de segurança global de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg versus glipizida no período de tratamento a longo prazo foi consistente com o anteriormente observado no período de tratamento inicial de 52 semanas.

Extensão do estudo controlado de longo prazo

Os pacientes que completaram todas as visitas durante o período do estudo inicial de 24 semanas foram elegíveis para entrar em uma extensão de estudo controlado de longo prazo. Os pacientes que receberam Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) no período inicial de 24 semanas de estudo mantiveram a mesma dose de na extensão de longo prazo, mas os pacientes que completaram o período de estudo de 24 semanas com uma dose de insulina estável tiveram seu tratamento alterado para um regime de dose de insulina flexível para o período extensão. Todas as análises de eficácia foram baseadas em dados independentemente da dose de insulina. O tratamento com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg em adição à insulina com ou sem metformina foi associado com uma redução maior na A1c do que o placebo em adição à insulina com ou sem metformina, e o efeito em relação ao placebo foi sustentado até a semana 52. A alteração de A1c para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 5 mg mais insulina (N = 244) em comparação com placebo mais insulina (N = 124) foi de -0,4% na semana 52.

Insuficiência Renal

Um total de 170 pacientes participou de um estudo de 12 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo conduzido para avaliar a eficácia e segurança de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg uma vez ao dia em comparação com placebo em pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal moderada (n=90) ou grave (n=41), ou doença renal em estágio terminal (n=39). Neste estudo, 98% dos pacientes estavam em uso de medicamentos antidiabéticos de fundo (75% faziam uso de insulina e 31% faziam uso de medicamentos antidiabéticos orais, a maioria sulfonilureias).

Após 12 semanas de tratamento, Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg melhorou significativamente a A1c comparado ao placebo (Tabela 9). No subgrupo de pacientes com doença renal em estágio terminal (ESRD), Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e placebo resultaram em reduções comparáveis em A1c dos valores basais na semana 12. Este resultado é inconclusivo, pois o estudo não foi devidamente desenhado para demonstrar a eficácia em subgrupos específicos de insuficiência renal.

Após 12 semanas de tratamento, a alteração média na glicose plasmática de jejum (GJ) foi de -12 mg/dL com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) 2,5 mg e -13 mg/dL com placebo. Comparado com placebo, a alteração média na GJ com Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) foi de -12 mg/dL no subgrupo de pacientes com insuficiência renal moderada, -4 mg/dL no subgrupo de pacientes com insuficiência renal grave, e +44 mg/dL no subgrupo de pacientes com doença renal em estágio terminal. Estes resultados são inconclusivos, pois o estudo não foi adequadamente desenhado para demonstrar a eficácia dentro de subgrupos específicos de insuficiência renal.

Tabela 9: A1c na 12ª semana em um estudo placebo-controlado de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) em pacientes com insuficiência renal*.

* Intenção de tratamento da população usando a última observação do estudo.
^† Média dos mínimos quadrados ajustada para o valor basal.
^‡ Valor de p < 0.01 comparado com placebo.

Extensão de estudo de longo prazo controlado

Os pacientes que completaram o período inicial de 12 semanas do estudo foram elegíveis a participar de uma extensão de longo prazo do estudo controlado, por 40 semanas. Pacientes que receberam saxagliptina no período inicial de 12 semanas de estudo mantiveram a mesma dose de saxagliptina na extensão de longo prazo. A maioria dos indivíduos (76%) em ambos os grupos de tratamento recebendo insulina ou outros medicamentos anti-hiperglicêmicos não teve nenhuma mudança na dose ou no tipo de medicação durante o período de tratamento de 52 semanas. Para os indivíduos que tiveram uma mudança significativa no tipo e dose de insulina (mais de ± 20%) ou antidiabéticos de uso oral, os dados de eficácia foram posteriormente excluídos da análise.

O tratamento com saxagliptina 2,5 mg proporcionou uma melhora sustentada em A1c versus placebo (redução média do valor basal na 52ª semana, de -1,4% para o grupo de saxagliptina e -0,5% para o grupo do placebo).

O perfil de segurança da saxagliptina no período de tratamento a longo prazo foi consistente com o previamente observado na experiência clínica e o observado no período de tratamento de curta duração (12 semanas) deste estudo.

Segurança cardiovascular

No estudo para avaliação da saxagliptina em desfechos vasculares registrados em pacientes com diabetes mellitus-trombólise no infarto do miocárdio (SAVOR), o efeito de Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) (saxagliptina) na ocorrência de eventos de doença cardiovascular (DCV) grave foi avaliado em 16492 pacientes adultos com diabetes tipo 2 que tinham DCV estabelecida ou múltiplos fatores de risco para doença vascular, incluindo pacientes com insuficiência renal moderada ou grave. Os pacientes com > 40 anos de idade, diagnosticados com diabetes tipo 2, com A1c > 6,5% e ainda com DCV estabelecida ou múltiplos fatores de risco cardiovasculares foram selecionados.

Os pacientes foram randomizados para placebo (n=8212) ou saxagliptina (5mg ou 2,5mg para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave) uma vez ao dia (n=8280). A randomização para o grupo saxagliptina e placebo foi estratificada por risco CV com 3533 pacientes (21,4%) com fatores de risco CV somente e 12959 pacientes (78,6%) com DCV estabelecida e por insuficiência renal, incluindo 13.916 indivíduos (84,4%) com função renal normal ou insuficiência renal leve, 2240 indivíduos (13,6%) com insuficiência renal moderada e 336 indivíduos (2,0%) com insuficiência renal grave. Os pacientes com DCV estabelecida foram definidos pelo histórico de doença cardíaca isquêmica, doença vascular periférica ou acidente vascular cerebral isquêmico. Os pacientes com fatores de risco CV somente tinham a idade como fator de risco CV (homens ? 55 anos e mulheres ? 60 anos) adicionado de pelo menos um dos fatores de risco adicional, dislipidemia, hipertensão ou tabagismo.

As características demográficas e basais dos indivíduos foram balanceadas entre os grupos saxagliptina e placebo. A população do estudo era 67% masculina e 33% feminina com idade média randomizada de 65 anos de idade. De 16492 pacientes randomizados, 8561 (52%) tinham 65 anos de idade ou mais e 2330 (14%) tinham 75 anos de idade ou mais.

Todos os indivíduos do estudo tinham DM2 em média por 12 anos (mediana = 10,3) e o nível médio da A1c de 8,0 % (mediana = 7,6%). Do total, 25% dos indivíduos tinham níveis basais de A1c < 7%. Os indivíduos foram acompanhados por um período médio de 2 anos (mediana = 2,0).

O uso concomitante de medicação foi similar para os dois grupos de tratamento. Em geral, o uso de medicamentos para diabetes foi consistente com a prática de tratamento local e o programa clínico da saxagliptina (metformina 69%, insulina 41%, sulfonilureia 40% e TZDs 6%). O uso de medicamentos para DCV também foi consistente com a prática de tratamento local (inibidor ECA ou BRAs 79%, estatinas 78%, ácido acetilsalicílico 75%, betabloqueador 62% e medicamentos antiplaquetários excluindo ácido acetilsalicílico 24%).

Aproximadamente 6% dos indivíduos foram tratados somente com dieta e exercício como tratamento basal. A administração de medicação concomitante foi gerenciada ao longo do estudo pelas diretrizes de controle glicêmico alvo e redução do risco cardiovascular para minimizar as diferenças entre os dois grupos de tratamento, particularmente para o controle da glicemia.

O desfecho primário de segurança e eficácia foi um desfecho composto, consistindo do tempo para primeira ocorrência de qualquer um dos eventos adversos CV graves (MACE, sigla em inglês): morte CV, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular isquêmico cerebral não fatal.

O objetivo primário de segurança do estudo foi estabelecer que o limite superior do IC bi-caudal de 95% para a razão do risco estimado, comparando a incidência do desfecho composto por morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral isquêmico não fatal, observado no grupo saxagliptina daquele observado no grupo placebo foi < 1,3.

O objetivo primário de eficácia foi determinar, como avaliação de superioridade, se o tratamento com a saxagliptina comparado ao placebo, quando adicionado à terapia basal atual, resultou em redução significativa no desfecho de eficácia primário MACE.

O primeiro desfecho secundário de eficácia foi um desfecho composto que consistia do tempo para primeira ocorrência de MACE adicionado de hospitalização por insuficiência cardíaca, angina pectoris instável ou revascularização coronária (MACE adicional), O próximo desfecho secundário de eficácia foi determinar se o tratamento com saxagliptina comparado ao placebo, quando adicionado à terapia basal, em indivíduos com DM2 deveria resultar em redução da mortalidade por todas as causas.

A segurança cardiovascular da saxagliptina foi avaliada no estudo SAVOR, o qual estabeleceu que a saxagliptina não aumenta o risco cardiovascular (morte CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral isquêmico não fatal) em pacientes com DM2 comparada ao placebo quando adicionados à terapia basal atual (HR 1.00; 95% IC: 0,89, 1,12; P<0.001 para não inferioridade).

O desfecho de eficácia primário não demonstrou diferença estatisticamente significativa em eventos adversos coronários graves para a saxagliptina comparada ao placebo, quando adicionado à terapia basal atual em pacientes com DM2.

Tabela 10: Desfecho primário e secundário de eficácia por grupo de tratamento no estudo SAVOR *

* Intenção de tratamento da população.
^† Taxa de risco relativo ajustada para categoria de função renal basal e categoria de risco DCV basal.
^‡ Valor de P <0,001 para não inferioridade (baseado em Taxa de risco relativo <1,3) comparado ao placebo.
^§ Valor de P = 0,99 para superioridade (baseado em Taxa de risco relativo <1,0) comparado ao placebo.
^¶ Significância não testada.

Figura 2: Percentual cumulativo de tempo para o primeiro evento cardiovascular para o desfecho primário composto*

* População avaliada por intenção de tratar.

Os eventos acumulados de forma consistente ao longo do tempo e a taxa de eventos para Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) e placebo não tiveram divergência significativa ao longo do tempo.

Um componente do desfecho secundário de eficácia composto, hospitalização por insuficiência cardíaca, ocorreu numa taxa maior no grupo saxagliptina (3,5%), comparado ao grupo placebo (2,8%) com significância estatística nominal (ex.: sem ajuste para teste de múltiplos desfechos) favorecendo placebo [HR = 1.27; (95% de IC 1.07, 1.51); P = 0.007]. Os fatores clinicamente relevantes preditivos de risco relativo aumentado no tratamento com a saxagliptina não puderam ser definitivamente identificados. Os indivíduos com alto risco de hospitalização por insuficiência cardíaca, independente do tratamento designado, puderam ser identificados pelos fatores de risco conhecidos para insuficiência cardíaca como histórico de insuficiência cardíaca ou comprometimento da função renal basal. Entretanto, os indivíduos tratados com saxagliptina com histórico de insuficiência cardíaca ou função renal basal comprometida não tiveram risco relativo aumentado comparado ao placebo para os desfechos de eficácia compostos primários e secundários ou todas as causas de mortalidade.

Não foi observado aumento no risco para o desfecho primário de eficácia entre saxagliptina e placebo em nenhum dos subgrupos: DCV, fatores de risco múltiplos para DCV, insuficiência renal leve, moderada ou grave, idade, gênero, raça, região, duração da diabetes tipo 2, histórico de insuficiência cardíaca, A1c basal, razão albumina/creatinina, medicação antidiabética basal ou uso de estatina, ácido acetilsalicílico, inibidores ECA, BRAs, beta-bloqueadores ou medicamentos antiplaquetários.

Apesar do gerenciamento ativo de terapias antidiabéticas concomitantes em ambos os braços do estudo, níveis médios de A1c foram mais baixos no grupo saxagliptina comparado ao grupo placebo no ano 1 (7.6% versus 7.9%, diferença de -0.35% [95% de IC: -0.38, -0.31]) e no ano 2 (7.6% versus 7.9%, diferença de -0.30% [95% de IC: -0.34, -0.26]). A proporção de indivíduos com A1c<7% no grupo saxagliptina comparado ao placebo foi de 38% versus 27% no ano 1 e 38% versus 29 % no ano 2.

A saxagliptina resultou em menor necessidade de inicio novos tratamentos ou aumento da terapia antidiabética oral atual ou insulina quando comparada ao placebo. A melhora na A1c e a proporção de indivíduos que alcançaram a A1c alvo entre os indivíduos tratados com saxagliptina foi observada, apesar da baixa taxa de ajuste para aumento da medicação ou inicio de novo medicamento antidiabéticos ou insulina quando comparada ao placebo.

Características farmacológicas

Saxagliptina (substância ativa deste medicamento) é um inibidor ativo por via oral da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4). A saxagliptina monoidratada é descrita quimicamente como: (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3- hidroxitriciclo [3.3.1.13,7] dec-1-il) acetil1]-2-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carbonitrila monohidratada ou (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-1-adamantan-1-il)acetil]-2-azabiciclo [3.1.0] hexano-3- carbonitrila hidratada. A fórmula empírica é C18H25N3O2•H2O e o peso molecular é 333,43. A fórmula estrutural é:

A saxagliptina monoidratada é um pó cristalino branco a amarelo claro ou marrom claro, não higroscópico. É pouco solúvel em água à temperatura de 24^oC ± 3^oC, altamente solúvel em acetato de etila e solúvel em metanol, etanol, álcool isopropílico, acetonitrila, acetona e polietilenoglicol 400 (PEG 400).

Mecanismo de ação

Em resposta a uma refeição, maior concentraçãodos hormônios incretinícos como os peptídeos-1 semelhantes ao glucagon (GLP-1) e os polipeptídeos insulinotrópicos dependentes de glicose (GIP) são liberados pelo intestino na corrente sanguínea. Esses hormônios causam a liberação de insulina das células pancreáticas beta de modo glicose-dependente, mas são inativados pelas enzimas DPP-4 dentro de minutos. Além disso, o GLP-1 também diminui a secreção de glucagon pelas células pancreáticas alfa reduzindo a produção hepática de glicose. Em pacientes com diabetes tipo 2, as concentrações de GLP-1 são reduzidas, mas a resposta da insulina ao GLP-1 é preservada. A saxagliptina é um inibidor competitivo da DPP-4 que diminui a inativação dos hormônios incretinícos, aumentando a concentração destes na circulação sanguínea e reduzindo a concentração de glicose em jejum e pós-prandial de modo glicose-dependente em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Propriedades Farmacodinâmicas

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito ativo, 5-hidroxi-saxagliptina, foram similares em indivíduos saudáveis e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Os valores de concentração plasmática máxima (C_máx) e área sob a curva (AUC) da saxagliptina e de seu metabolito ativo aumentaram proporcionalmente no intervalo de dose de 2,5 mg a 400 mg. Após uma dose oral única de 5 mg de saxagliptina em indivíduos saudáveis, os valores de ASC plasmático médio para a saxagliptina e o seu metabólito ativo foram 78 ng·h/mL e 214 ng·h/mL, respectivamente. Os valores plasmáticos correspondentes de C_máx foram 24 ng/mL e 47 ng/mL, respectivamente. A variação média (CV%) para a AUC e C_máx para ambos, saxagliptina e seu metabólito ativo, foi inferior a 25%. Nenhum acúmulo apreciável foi observado da saxagliptina e de seu metabólito ativo com repetidas doses únicas diárias em qualquer nível de dose. Nenhuma dependência de dose e de tempo foi observada no clearance da saxagliptina e de seu metabólito ativo durante 14 dias, administrando doses diárias de saxagliptina que variaram entre 2,5 mg e 400 mg.

Populações especiais

Cuidados de Armazenamento